Fisiopatologia Diabetes
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La DM2 es una enfermedad de presentación muy diversa, con alteracion genéticas que definen la edad de su aparición clínica y la importancia relativ sus alteraciones en relación con factores ambientales (alimentación y obesidad Los casos de DM2 con alteración monogénica son raros y se presentan desde el nacimiento !asta la adolescencia" en ellos el factor obesidad es secundario # formas del adulto la influencia del medio ambiente cobra muc!a mayor importancia $ La !istoria natural de la DM2 del adulto se caracteri%a por ser poligénica, co progresiva disminución de la secreción de la insulina asociada a la alteración paulatina del control de la glicemia" la alteración de la enfermedad es gradua $ &atogenia de la Diabetes Mellitus tipo 2 #n una versión actuali%ada de la patogenia de la DM2 De 'ron%o !a identificado !asta oc!o mecanismos a los que denomina el octeto del mal ag ero* 2 +odos ellos condicionan !iperglicemia $ Disminución del efecto de incretinas 2 -ncremento de la lipolisis . -ncremento en la reabsorción tubular de glucosa en el ri/ón 0 Disminución de la captación de glucosa por el musculo 1 Disfunción en los neurotransmisores cerebrales -ncremento de la gluconeogénesis por el !ígado 3 -ncremento en la secreción de glucagon por las células alfa del p4ncreas 5 Disminución paulatina en la secreción de insulina por el p4ncreas 6dem4s se !a demostrado que en la presentación de la DM+2 !ay 2 fa involucrados a) una disfunción de las células beta con falta de respuesta secretoria al est de la glucosa sanguínea, y b) una resistencia periférica a los efectos biológi la insulina, tanto por disminución del n7mero de los receptores insulínicos de membrana celular, como de los receptores postmembrana, todo lo cual conduce a una e8cesiva producción de glucosa por el !ígado y dificultades en la captació ésta por el m7sculo y por los adipocitos #n otras palabras la resistencia ins puede ocurrir a cualquier nivel de la acción biológica de la insulina, desde s inicial a los receptores de la superficie celular, !asta su participación en l de fosforilación de la glucosa 9e !a constatado también el aumento secreción de glucagón . 6lgunos autores plantean que el defecto primario radica en la célula beta deterioro en la secreción de insulina &or otra parte se !a identificado la ca primaria con la insulino:resistencia como demostración se esgrime el !ec!o de que la obesidad produce insulino:resistencia y que la disminución del corporal reduce marcadamente la posibilidad de desarrollar una diabetes mellit 0, 1,
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Fisiopatologia Diabetes
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La DM2 es una enfermedad de presentacin muy diversa, con alteraciones genticas que definen la edad de su aparicin clnica y la importancia relativa de sus alteraciones en relacin con factores ambientales (alimentacin y obesidad). Los casos de DM2 con alteracin monognica son raros y se presentan desde el nacimiento hasta la adolescencia; en ellos el factor obesidad es secundario. En las formas del adulto la influencia del medio ambiente cobra mucha mayor importancia.1
La historia natural de la DM2 del adulto se caracteriza por ser polignica, con una progresiva disminucin de la secrecin de la insulina asociada a la alteracin paulatina del control de la glicemia; la alteracin de la enfermedad es gradual. 1
Patogenia de la Diabetes Mellitus tipo 2
En una versin actualizada de la patogenia de la DM2 De Fronzo ha identificado hasta ocho mecanismos a los que denomina el octeto del mal agero2. Todos ellos condicionan hiperglicemia:1. Disminucin del efecto de incretinas.2. Incremento de la lipolisis.3. Incremento en la reabsorcin tubular de glucosa en el rin.4. Disminucin de la captacin de glucosa por el musculo.5. Disfuncin en los neurotransmisores cerebrales.6. Incremento de la gluconeognesis por el hgado.7. Incremento en la secrecin de glucagon por las clulas alfa del pncreas.8. Disminucin paulatina en la secrecin de insulina por el pncreas
Adems se ha demostrado que en la presentacin de la DMT2 hay 2 factores involucrados:a) una disfuncin de las clulas beta con falta de respuesta secretoria al estmulo de la glucosa sangunea, y b) una resistencia perifrica a los efectos biolgicos de la insulina, tanto por disminucin del nmero de los receptores insulnicos de la membrana celular, como de los receptores postmembrana, todo lo cual conduce a una excesiva produccin de glucosa por el hgado y dificultades en la captacin de sta por el msculo y por los adipocitos. En otras palabras la resistencia insulnica puede ocurrir a cualquier nivel de la accin biolgica de la insulina, desde su unin inicial a los receptores de la superficie celular, hasta su participacin en la cascada de fosforilacin de la glucosa. Se ha constatado tambin el aumento en la secrecin de glucagn 3.
Algunos autores plantean que el defecto primario radica en la clula beta, con deterioro en la secrecin de insulina. Por otra parte se ha identificado la causa primaria con la insulino-resistencia como demostracin se esgrime el hecho de que la obesidad produce insulino-resistencia y que la disminucin del peso corporal reduce marcadamente la posibilidad de desarrollar una diabetes mellitus.4, 5,6
Se ha comprobado que la insulino-resistencia no se correlaciona solamente con la obesidad tal como clsicamente la entendemos, ya que es suficiente el aumento del tejido adiposo intraabdominal para que se condicione esta resistencia perifrica a la accin de la insulina. 6, 7
La resistencia a la insulina generalmente comienza antes que la diabetes tipo 2 sea diagnosticada. 8
Un mecanismo importante para la resistencia a la insulina, es el fenmeno de disfuncin mitocondrial; el exceso de cidos grasos en la circulacin, asociado a la reduccin en el nmero de mitocondrias, produce un incremento en el nivel de cidos grasos intracelulares y tambin del diacilglicerol. Estas molculas activan la protena kinasa C (PKC) que a su vez activa la cascada de la serina kinasa, llevando al incremento en la fosforilacion de los residuos de serina en el IRS1. EL incremento en la fosforilacion de serina del receptor IRS impide la fosforilacion de residuos de tirosina en IRS1; lo cual a su vez inhibe la actividad de la fosfoinositol kinasa, determinando en ltima instancia la supresin del transporte de glucosa inducida por insulina. 9
La inflamacin del tejido adiposo es un paso importante en el desarrollo de resistencia a la insulina adems de favorecer el desarrollo de la arterioesclerosis por la dislipidemia y la acumulacin lpidos en los macrfagos los que se convierten en las clulas espumosas en la pared del sistema vascular.
Las vas inflamatorias pueden ser iniciadas por mediadores extracelulares como son las citoquinas y lpidos, o por mecanismos intracelulares tales como elstress del retculo endoplasmtico o el exceso de produccin de especies reactivas de oxgeno en las mitocondrias.
La informacin de los mediadores sealados convergen en rutas pro inflamatorias que incluyen a las kinasas JNK (Jun N terminal Kinasa) e IKK (I kappa B Kinasa). Estas rutas llevan a la produccin de otros mediadores inflamatorios a travs de los reguladores de transcripcin as como la inhibicin directa de las vas de accin de la insulina. 10
Por otro lado en la diabetes tipo 2 hay un incremento en la gluconeognesis heptica acoplado a la disminucin de la sntesis de glucgeno y tambin al incremento de la glucogenolisis. Estos fenmenos se deben tanto a la reduccin de la actividad insulinica como al incremento relativo en la concentracin de glucagon plasmtico.11
1. Vaxillaire M, Froguel P. Monogenic Diabetes in the young, pharmacogenetics and relevance to multifactorial forms of Type 2 Diabetes. Endocr Rev2008; 29(3):2542642. DeFronzo R. Banting Memorial Lecture. San Francisco: American Diabetes Association 68th Scientific3. Olefsky JM, Nolan JJ. Insulin resistence and non-insulin-dependent diabetes mellitus: cellular and molecular mechanism. Am J Clin Nutr 1995;61:980-84 Sessions; 20084. Rull J. SAM, Diabetes. Libro 1, Evaluacin del Paciente con Diabetes. Clasificacin y Diagnstico de la Diabetes. Editores Inter Sistema, Mxico 2000, pp 9-30.5. Tong P. Cell membrane dynamics and insulin resistance in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet 1995;345:357-8.6. Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JC, et al.: Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N. Engl. J. Med. 2001; 344 (18): 1343 -1352.7. 22. Banerji MA, Chaiken RL, Gordon D. Does intra-abdominal adipose tissue in black men determine wheter NIDDM in insulin-resistant or insulin-sensitive? Diabetes 1995; 44:141-46.8. Todo sobre la resistencia a la insulina-2005 by the American Diabetes Association, Inc. 07/059. Bradford BL, Shulman GI. Mitochondrial Dysfunction and Type 2 Diabetes. Science 2005; 307 (5708): 384 38710. Wellen KE, Hotamisligil GS. Inflammation, stress, and diabetes. J. Clin Invest 2005; 115:11111119.11. Butler pc, Rizza RA. Contribution to postprandial hyperglycemia and effect on initial splanchnic glucose clearance of hepatic glucose cycling in glucoseintolerant or NIDDM patients. Diabetes 1991; 40(1): 73 81.
