FISIOPATOLOGÍA DE LADIABETES MELLITUS TIPO 1

D. MauricioServei d’Endocrinologia i Nutrició

Hospital Universitari Arnau de VilanovaUniversitat de Lleida

Etiopatogeniade la diabetes mellitus tipo 1

Diabetes tipo 1 y tipo 2

• Enfermedades complejas: etiología multifactorial

• Base genética de tipo poligénico

• Importante papel de los factores ambientales

• Complicaciones crónicas

Clasificación diagnóstica

Diabetes mellitus tipo 1• Autoinmune• Idiopática

LOSS OF FIRST PHASE LOSS OF FIRST PHASE INSULIN RESPONSEINSULIN RESPONSE

TIMETIME

Stages in Development of Type 1 DiabetesStages in Development of Type 1 DiabetesB

ETA

CEL

L M

ASS

BET

A C

ELL

MA

SS

DIABETES

“PRE”-DIABETES

GENETIC PREDISPOSITION

INSULITISBETA CELL INJURY

NEWLY DIAGNOSED DIABETES

MULTIPLE ANTIBODY POSITIVEMULTIPLE ANTIBODY POSITIVE

GENETICALLY AT RISK

J. Skyler

Factores genéticos Factores ambientales

Sistema

Inmunitario

Célula beta

DM1: una enfermedad autoinmune• Se produce una destrucción selectiva de célula beta

mediada por células T• El mecanismo de destrucción no se conoce de manera

precisa• En la etiología subyace una interacción compleja

entre factores genéticos y ambientales, siendo la patogenia de naturaleza autoinmune

Enfermedad autoinmune• Infiltración por células mononucleares• Autorreactividad humoral y celular:

autoanticuerpos y células T autorreactivas• Posibilidad de transferencia por efectores

inmunes• Posibilidad de inmunoterapia• Asociación HLA• Asociación a otras enfermedades autoinmunes

Fenómenos inmunológicos

• A nivel de órgano diana:datos histológicos

• A nivel periférico:marcadores inmunológicos

Histología del órgano diana

Hallazgos: páncreas humano• Heterogeneidad de hallazgos• Infiltrado celular: linfocitos CD8 y CD4, y

macrófagos• Célula beta: hiperexpresión MHC clase I• Moléculas de adhesión: ICAM-1• Citoquinas: IL-6, IFN alfa y beta, IL-1beta y

TNF alfa• Expresión Fas y ligando Fas

Modelos patogénicos

Mø / EC

••

•

••

••

•• •

••

•

••

•

•

•• •• •

•

•

••

•••

•

• ••

O

2-

NO

Co-stim.signals

IL-1TNF!

IFN " Th1

+

NO

..

O -2

2-

ONO

Environment

T- and B-Lymph.clonalexpansion

Th/c

FasFas L IFN "

Prot.changes

Modelo de Copenhagen

Fenómenos inmunológicos

••• A nivel de órgano diana:A nivel de órgano diana:A nivel de órgano diana:datos histológicosdatos histológicosdatos histológicos

• A nivel periférico:marcadores inmunológicos

Antígenos

• ICA (GM2-1)

• GAD 65 y 67

• IA2 / ICA512

• HSP 65 y 62

• Sulfátidos

• Imogen 38

• GLUT-2

• Insulina

• Carboxipeptidasa H

• ICA69

• Periferina

• BSA

• P69

• ZnT8

Autoinmunidad anti-islote = uno o más anticuerpos persistentes en el tiempo

ICA

? GAA(GAD65)

IA-2 (ICA512BDC)

Insulin autoantibodies

mIAA

Anticuerpos al diagnóstico

• ICA• Anti-GAD• Anti-IA2• Anti-insulina

50 - 95 %> 90 %40 - 70 %30 - 90 %

Autoinmunidad celular

• Célula beta• GAD 65 y 67• ICA 69• ABBOS• Glucagón

• Insulina• HSP 65• ICA 512• p69

Susceptibilidad genética

Inherited Susceptibility LociLOCUS CHROMOSOME CANDIDATE GENES or MICROSATELLITESIDDM1 6p21 HLA-DQ\DRIDDM2 11p15 INS VNTRIDDM3 15q26 D15s107IDDM4 11q13 MDU1, ZFM1, RT6, FADD/MORT1, LRP5IDDM5 6q24-27 ESR, MnSODIDDM6 18q12-q21 D18s487, D18s64, JK (Kidd locus)IDDM7 2q31 D2s152, IL-1, NEUROD, GALNT3IDDM8 6q25-27 D6s264, D6s446, D6s281IDDM9 3q21-25 D3s1303IDDM10 10p11-q11 D10s193, D10s208, D10s588IDDM11 14q24.3-q31 D14s67IDDM12 2q33 CTLA-4, CD28IDDM13 2q34 D2s137, D2s164, IGFBP2, IGFBP5IDDM14 ? NCBI # 3413IDDM15 6q21 D6s283, D6s434, D6s1580IDDM16 ? NCBI # 3415IDDM17 10q25 D10s1750-D10s1773OTHERS

Genes conocidos

• HLA (IDDM1) (45%)

• Insulina (IDDM2) (10%)

• Otros genes (CTLA-4, citocinas…)

Haplotipos HLA comunes

• Alto riesgoDR3: DQB1*0201, DQA1*0501, DRB1*0301 DR4: DQA1*0301, DQB1*0302, DRB1*0401

• ProtectoresDR2: DQB1*0602, DQA1*0102,, DRB1*1501

DQB1DQA1

DRB1DRA6p

BDC

Factores ambientales

Posibles factores implicados

• Infecciones víricas (enterovirus, rubeola, CMV, etc)

• Factores dietéticos– Proteínas leche vaca– Grasas– Nitritos– Deficiencia vitamina D– Otros: café, deficiencia zinc, gluten ...

Posibles factores implicados

• Toxinas: compuestos N-nitroso, aloxano, STZ

• Crecimiento

• Factores psicosociales

• Geográficos: latitud, temperatura

• Factores de riesgo ante y perinatales

Diferencias geográficas

Heterogeneidad fenotípicade la

diabetes autoinmune

Latent autoimmune diabetes in adults(LADA)

LADA: principales características• Prevalencia 5 - 20% en DM2• Edad > 30 años• Inicio clínico como DM2 (menor peso y C-

péptido)• Progresión a insulinopenia• Autoanticuerpos: ICA y GAD • Otras asociaciones autoinmunes

LADA: definición

• Inicio en edad adulta (> 30 yr)• Presencia anticuerpos anti-islote circulantes, lo

que distingue LADA de la diabetes tipo 2• Independencia de la insulina al diagnóstico (>

6m), que distingue la diabetes tipo LADA de la forma clásica de DM1 en el adulto

IDS/ Action LADA

Action LADASíndrome metabólico

Diabetes Care 2008; 32:160-4.

Action LADASíndrome metabólico

Diabetes Care 2008; 32:160-4.

Action LADA:datos en población española

• Criterios amplios de inclusión: todos los pacientes con edad 30 - 70 años, con una duración de la enfermedad < 5 años

• Prevalencia global: 14.8%– Población de atención primaria: 7.2%– Población hospitalaria: 24.5%

LADA:implicaciones clínicas y en investigación

• Conocimiento sobre la historia natural y los mecanismos patogénicos: estudios de immunidad, metabólicos y genéticos

• Utilidad clínica de la determinación de anticuerpos anti-GAD: clasificación ?

• Implicaciones terapéuticas• Potencial prevención: inmunoterapia ?

Tiempo (años)

Inicio clínico

Función celular beta normal

Heterogeneidad de la diabetes autoinmune en humanos

T1DM in children

T1DMin adults

LADA

T2DM

Insulin therapy

Immediate

immediate

variable

infrequent

Immunity

Strong+++

++

+

weak

BMI

low

normal

normal

High

Age

child

adolescent

adult

adult

Genes

HLA++

HLA +

HLA

?

Leslie et al

www.sediabetes.org