TRATAMIENTO BASADO EN LAFISIOPATOLOGÍA DEL ASMAMAS ALLÁ DE LA G.I.N.A.

Dr. Carlo Marcelo Vercosa VelásquezEspecialista en Medicina Interna y NeumologíaDocente de Fisiopatología. Medicina. U.M.S.A.Mayo del 2010

STEVE JOBS NO OS DEJEIS ATRAPAR POR EL DOGMA

QUE ES VIVIR SEGÚN EL RESULTADO DELPENSAMIENTO DE OTROS

Definición de asma

“Síndrome caracterizado por la inflamacióncrónica de la vía aérea (bronquios) en la quedesempeñan un papel destacado algunas células ymediadores (linfocitos Th2, eosinófilos,mastocitos). Este proceso se asocia a unahiperrespuesta de los bronquios que produceepisodios de sibilancias (pitos), disnea (fatiga oahogos) , opresión torácica y tos, particularmentepor la noche o de madrugada. Estos episodios seasocian generalmente con un mayor o menorgrado de obstrucción al flujo aéreo a menudoreversible de forma espontanea o contratamiento“.

Clave de Defincion

Reconoce que es un Síndrome. Con tres características fundamentales:1. Respuesta alérgica y/o inmunológica.2. Hiperreactividad Bronquial.3. Obstrucción variable y reversible del flujo

bronquial.

Clasificación G.I.N.A.CARACTERISTICA ASMA

CONTROLADOPARCIALMENTECONTROLADO

ASMA NOCONTROLADO

SINTOMASDIARIOS

No o <2 ensemana

>2 veces en lasemana

3 o mascaracterísticas

LIMITACION DEACTIVIDAD

NO SI Parcialmentecontrolado

SINTOMASNOCTURNOS(DESPERTAR)

NO SI En cualquiersemana

NECESIDAD DETRATAMIENTODE RESCATE

No o <2 ensemana

> 2 veces en lasemana

ExacerbaciónInternación porcrisis asmática

FUNCIONPULMONAR(FEV1 O PEF)

NORMAL >80% del predichoo del mejorpaciente conocido

Escalonamiento tratamiento

Paso 1 Paso 2Seleccione uno

Paso 3Seleccione uno

Paso 4Seleccione unoo mas

Paso 5Agregue esto

Beta 2 agonistaacción cortaPRN

Corticoideinhalatorio (CI)Dosis bajas

CI + B2 agonistaAcciónprolongada

CI dosis altas+B2 agonistaacción prolong

CorticoidesOralesBajas dosis

Corticoideinhalatorio (CI)Dosis bajas

Antileucotrieno Dosis medias CI Antileucotrieno+teofilinaLiber. sostenida

TratamientoAnti IgE

Dosis bajas CI +antileucotrieno

Dosis bajas CI +teofilinaliber.sostenida

EXACERBACIONESPARAMETRO LEVE MODERADO SEVERO P.C.R

.INMINENTE

DIFICULTADRESPIRATORIA

CAMINANDO HABLANDOCOMIENDO

EN REPOSO EN REPOSO

HABLA ORACIONES FRASES PALABRAS CONFUSO

FRECUENCIARESPIRATORIA

> 24’ > 24’ > 30’ RESPIRACIONPARADOJICA

USOMUSCULATURAACCESORIA

NO LEVE IMPORTANTE DISBALANCETORACO-ABDOMINAL

SIBILANTES MODERADOS DISEMINADOS TONO GRAVE AUSENTES

FRECUENCIACARDIACA

< 100’ 100-120’ > 120’ BRADICARDIA

PEF POST B.D. > 80% 61-80% <60% < 60%

PO2 mmHg.PCO2 mmHg.

NormalNormal

60< 45

50-6045-54

< 50≥ 55

Concepto SÍNDROME

Síntomas y signos comunes a un grupo deenfermedades , pero no específicos de ningunade ellas. Grupo de enfermedades con signos y síntomas

similares pero rutas fisiopatológicasdiferenciales o disímiles. ¿El ASMA o “Los asmas” ????? Diccionario Médico de Oxford 2009.

Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, et al. Can guideline-definedasthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma Controlstudy. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:836-844

¿Son las normas y guías La camade Procustes de la Medicina??

Curva de distribución normal o Gauss

Teorema de Paretto y Asma

Pearsons Padre de La Estadística

Las Estadísticas predicencomportamientos grupales yjamás comportamientosindividuales. Es un errorcreer que un individuo secomportara siempre como lamayoría del grupo al quepertenece.

Polimorfismo asmático

La fisiopatología del asma se extiende desdeel asma con base subyacente infecciosa(sinusitis y síndrome sinobronquial y asmacon sobreinfección por aspergilliusfumigatus) hasta el asma tipo vasculíticorefractario a corticoides o dependiente deellos con anticuerpos ANCA p positivos(Limítrofe con el Síndrome de Churg Strauss).

Breciani M, Paradis L, Des Roches A, et al. Rhinosinusitis in severe asthma. JAllergy Clin Immunol 2001; 107: 73–80.

Chiara Baldini, Rosaria Talarico, Alessandra Della Rossa, Stefano Bombardieri. (2010)Clinical Manifestations and Treatment of Churg-Strauss Syndrome. Rheumatic DiseaseClinics of North America 36:3, 527-543

Polimorfismo en el Asma

The Asthma Epidemic.Waltraud Eder, M.D., Markus J. Ege, M.D., M.P.H., andErika von Mutius, M.D.N Engl J Med 2006; 355:2226-2235 November 23, 2011

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Conclusiones de EstosEstudios 1 de cada 3 pacientes con asma moderado no

obtienen control pese al uso combiando deglucocorticoides inhlatarios y LABAs(fluticazona y salmetrol) 40% de pacientes con Asma severo no

adquieren control de su Asma pese a terapiaescalonada e incluso la adición deOmalizumab

Fenotipo de Asma desencadenadopor Causa Infecciosa Pacientes ATOPICOS Antecedente de eczema o de dermatitis

herpetiforme en la infancia Pacientes adultos que padecen de Psoriasis Pacientes con historia de rinitis alérgica y

conjuntivitis alérgica desde la infancia (ARIA)The mechanisms, diagnosis, and management of severeasthma in adults. Stephen T Holgate, Ricardo Polosa. Themechanisms, diagnosis, and management of severe asthma inadults. Lancet 2006; 368: 780–93

Dermatitis Atópica o Eczema

Fenotipo de Asma desencadenadopor Causa Infecciosa Pacientes que padecen sinusitis aguda

iterativa o sinusitis crónica de causainfecciosa Rinorrea posterior o Síndrome catarrral

descendente. Mayor predisposición a infección por S aureus

y Aspergilius fumigatus.

Weidinger S, O'Sullivan M, Illig T, et al. Filaggrin mutations, atopiceczema, hay fever, and asthma in children. J Allergy Clin Immunol2008;121(5):1203.e1-1209.e1.

Sinusitis y asma

Asma, Sinusitis aguda maxilary absceso sinusal

Déficit proteína FilaggrinProteína barrera epitelial cutánea y respiratoria

Filaggrin Mutations Associated with Skin and Allergic DiseasesAlan D. Irvine, M.D., W.H. Irwin McLean, Ph.D., D.Sc., and Donald Y.M. Leung, M.D., Ph.D. N Engl J Med2011; 365:1315-1327October 6, 2011

Efectos de la Filagrina

Mantiene la integridad de uniones celulares eevita ingreso de alergenos y sensibilizaciónde células dentríticas. Disminuye el PH y evita activación de la

bradiquinina y liberación de histamina-IL13 Mantiene la hidratación del epitelio

(disminución xerosis y moco discrínico) Evita la adherencia microbiana sobre todo

por Staphylococcus aureus y por hongos.

¿Que produce S aureus? Media producción de IgE bacteriotóxica que

sensibiliza a células detríticas para mayorproducción de IgE. Incrementa síntesis de IL31 que vira la

inmunidad de predominio TH1 a TH2. Incremento de isoforma Beta del receptor

corticoideo: RESISTENCIA A CORTICOIDES Déficit filagrina colonización por S aureus:

Pacientes con historia de sinusitis y/ urticaria,dermatitis atópìca yo psoriasis .

Staphylococcus aureus y asma

Resumen Fisiopatologia

DEFICIT DEFILAGRINA

Colonizaciónpor

S. aureus

ActivaciónLinfocitos TH2Estimulación

síntesis deIL-4 y IL-5

Estimulaciónde síntesisde IgE por

plasmocitos

Fijación deIgE a

membranamastocitos

Liberación deHistamina y

Leucotrienos

Edema nasal ybronquial

broncoespasmo ybroncocostriccion

Congestiónnasal y

sibilancias

Tratamiento Drenaje quirúrgico de quistes de retención y

abscesos sinusales. Tratamiento con macrólidos no solo por

efecto antibiótico sino antiinflamatorio Considerar sobreinfección frecuente por S.

aureus y Aspergillus fumigatus. Activación mastocitaria: Uso combinado de

antihistamínicos y antileucotrienos Casos severos: Anti IL-9 (Mogamulizumab) MEDI-528, an anti-IL-9 humanized antibody for the treatment of asthma. Antoniu SA. Curr Opin

Mol Ther. 2010 Apr;12(2):233-9.

Asma secundario a Desregulación autonómicaSimpática y Parasimpática

Silent Acid Reflux and Asthma Control. Koichiro Asano, M.D., and Hidekazu Suzuki, M.D.,Ph.D. N Engl J Med 2009; 360:1551-1553 April 9, 2009

Asma por Desregulación autonómicaSimpática y Parasimpática

Asma relacionado con reflujo gastroesofágico Asma relacionado con eventos emocionales Asma por exposición al frio (sin crioaglutinas) Asma relacionado con el ejercicio Obesidad y asma Asma con Respuesta paradojica Beta 2 agonistas

Asma en fumadores Tiotropium Bromide Step-Up Therapy for Adults with Uncontrolled Asthma. Stephen P. Peters, M.D., Ph.D.,

Susan J. Kunselman, M.A., Nikolina Icitovic et all. N Engl J Med 2010; 363:1715-1726. October 28, 2010

Relationship Between Gastro-Oesophageal Reflux and Airway Diseases: The Airway Reflux Paradigm.Adalberto Pacheco-Galván, Simon P. Hart, Alyn H. Morice. (2011) .Archivos de Bronconeumología ;47:4, 195-203

ESPIROMETRIA COMO PREDICTORTERAPEUTICO

ESPIROMETRIA COMO PREDICTORTERAPEUTICO DISMINUCION VEMs: Compromiso grandes

bronquios: Troncales y segmentarios: B2agonistas acción rápida y prolongada (Formoterol)más corticoide inhalatorio Standard DISMINUCION FLUJO PICOO PEF: Compromiso

bronquios mediano calibre subsegmentarios:Anticolinérgicos (Tiatropio) DISMINUCIÓN FEM O VEF 25-75%: Compromiso

bronquiolos: Corticoides inhalatorios dosisdoble (Fluticazona o Budesonide)

Aumento de ActividadColinérgica

Disminución SensibilidadReceptores B2adrenérgicos

Tabaquismo

ReflujoGastroesofágico

Ansiedad Stress

Cesación Tabáquica

Tratamiento antireflujoBloqueantes bomba

protones, gastroquinéticos

Cirugía esofágica

Profilaxis VACUNAS

Tratamiento

Antagonistascolinérgicos

LABAs

Acetilcisteina

Inflamación

Crisis y Estatusasmático

Adherenciabacteriana y viral

incrementada

Infeccionessinobronquiales

Broncoespasmo ybroncocostriccionconpredominio nocturno

Formación democo discrínico

Síndrome de SAMTER O ASAtriada

Paciente masculino de 18 añosque presento Estatus asmáticoluego de la administración dediclofenaco I.M.

Fue tratado exitosamente pornuestro grupo hospitalario conMetilprednisona E.V.,Montelukast y Sulfato deMagnesio.

En la foto (rinoscopiaendoscópica) se evidenciapresencia de importante póliponasal (que resulto ser de tiponeutrofílico en la biopsia)

ASMA y LEUCOTRIENOS

Asma y Leucotrienos

Síndrome ASA o de Sandler. Asma exacervada o detonada por AINES Rinitis crónica perenne y asma. Poliposis nasal neutrofílica y asma. Asma y consumo de cigarrillos. Asma mediado por inducción de leptina y

leucotrienos (Obesidad)

ASMA Y ANTI-LEUCOTRIENOS Previenen la reacción lenta anafiláctica mediada

por LTC4 D4 E4 y quimiotaxis neutrofílica porLTB4, aumentan migración eosinófilica. De elección Zileuton Pacientes con alto riesgo cardiovascular Pacientes con Rinitis y sinusitis alérgica crónica

(50% de asmáticos) Contraindicados ante sospecha de Síndrome

de Churg Strauss o asma hipereosinofilico.

Evidencias Antileucotrienos1. Kim SH, Ye YM, Hur GY, et al. CysLTR1 promoter polymorphism and

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Evidencias Antileucotrienos yVasculitis de Churg Straus Wechsler ME, Finn D, Gunawardena D, et al. Churg-

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Asma Eosinófilico

Asma Eosinófilico

Asma que se agrava de forma severa conretiro de corticoides orales o disminución decorticoides inhalatorios. Sus formas mas severas corresponden a la

vasculitis Síndrome de Churg Strauss. Progresan a lo largo del tiempo desde cuadro

eosinoficos que requieren dosis cada vez masaltas de CI y no mejoran con LABAs hastavasculitis que requieren corticoterapia oral eincluso inmunosupresores.

Asma Eosinófilico Pacientes con Poliposis múltiple

eosinófilica Pacientes con “pansinusitis”. Pacientes con eosinofilia ≥ 5% Pacientes con eosinofilos ≥ 10% en biopsia

bronquial o BAL ≥ 10% WBC o ≥ 30% BAL o biopsia

sospechar fuertemente SINDROME DECHURG STRAUSS (50% P ANCA positivo)

Efectos de la Interleucina 5 Incrementa el tiempo de sobrevida de los

eosinófilos tisulares. (inmortalización) Junto al (GM-CSF) y la IL-3 promueve la

diferenciación de eosinófilos a partir de lacélula madre hematopoyética

Incrementa la síntesis de Moléculas RANTES oeotaxina por el endotelio favoreciendo lamaduración y migración del eosinófilo hacia elintersticio y la infiltración del epitelio bronquial:

REMODELACION BRONQUIAL

Efectos de la Interleucina 5 Incrementa la liberación o descarga de

gránulos de proteínas preformadas por eleosinófilo como la Proteína Básica Mayor(MBP), neurotoxina derivada del eosinófilo(EDN), proteína cationica eosinofílica (ECP) yperoxidasa eosinofílica (POE).

Producen aumento de la permeabilidad vascular, edemabronquial, disminución del diámetro transversal de la víaaérea , espasmo e hipereactividad bronquial

Inician una crisis asmática o agravando una previamenteestablecida.

Efectos de la Interleucina 5 La infiltración masiva de eosinófilos a nivel

bronquial o pulmonar se ha relacionado conestatus asmático, asma fatal y casi-fatal. Incremento de la Isoforma Beta del

receptor corticoideo : desequilibrio con sufracción alfa Disminución de fijación ysensibilidad CORTICOIDEA Resistencia a la acción de corticoides.

(corticodependencia o corticoresistencia). Michael E. Wechsler, M.D., M.Sc. Combating the Eosinophil with Anti–

Interleukin-5 Therapy. N Engl J Med 2008; 358:1293-1294.

Eosinofilos IL5 y Mepolizumab

TRATAMIENTO ASMA EOSINOFILICO Inicial dosis media de corticoides inhalatorios NO antileucotrienos Fase media corticoides orales dosis bajas Fase avanzada o Churg Strauss: Metilprednisona y ciclofosfamida, luego Deflazacort o prednisona más micofenolato

mofetilo Mepolizumab (AC monoclonal anti- IL5) Rothenberg ME, Klion AD, Roufosse FE, et al. Treatment of patients with the

hypereosinophilic syndrome with mepolizumab. N Engl J Med 2008;358:1215-1228.

Asma con Fenotipo de Predominiode Linfocitos TH2 sobre TH1

Inmunidad adquirida

Linfocitos TH2 y activación Linfocitos B

Asma ligado a activaciónlinfocitos B e IgE

Predecible respuesta deficiente a B2 agonistas. Antagonismo indirecto efecto IL-13: LABAs Debe utilizarse precozmente Corticoidezs

inhalatorios: Evitar progresión y crisis fatales de asmaDegradación en baja receptores B adrenergicos:

Niveles elevados IgE basales >100 UI/l Niveles elevados de periostin y FeNOS >30 ppb De elección Omalizumab Anti Ig E (o,o16 mg/ Kg x

UI de IgE) y Lebrikizumab 250 mg/SC (anti IL-13)

Lebrikizumab anti IL-13

Linfocitos B, Ig E y Asma

Evidencia Asma mediado porTH2 e IgE Lebrikizumab Treatment in Adults with Asthma.Jonathan Corren,

M.D., Robert F. Lemanske, Jr., M.D., Nicola A. Hanania, M.D., PhillipE. Korenblat, M.D., Merdad V. Parsey, M.D., Ph.D. N Engl J Med 2011;365:1088-1098 September 22, 2011

Omalizumab for Asthma. Robert C. Strunk, M.D., and Gordon R.Bloomberg, M.D. N Engl J Med 2006; 354:2689-269 5June 22, 2006

Michael Wegmann. (2009) Th2 cells as targets for therapeuticintervention in allergic bronchial asthma. Expert Review of MolecularDiagnostics 9:1, 85-100

TETRACICLINAS Rauno Joks, Helen G. Durkin. (2011) Non-antibiotic

properties of tetracyclines as anti-allergy and asthmadrugs. Pharmacological Research 64:6, 602-609

Asma Neutrofílico

Asma ligado a TH1 y neutrófilos

Asma severo casi o fatal con infiltración PMN Corticodependientes y corticoresistentes No responden a Omalizumab Requieren modulación con Metotrexato o

Ciclofosfamida . Adyuvante Metilprednisona Liberación de TNF α. Respuesta Etanercept Asma limítrofe con Enfermedad de Wegener.

(c ANCA positivo) Evidence of a Role of Tumor Necrosis Factor α in Refractory Asthma.Mike A. Berry,

M.R.C.P., Beverley Hargadon, R.G.N., Maria Shelley

Personalizartratamiento del Asma

Asthma Phenotypes and Interleukin-13Moving Closer to Personalized MedicineMonica Kraft, M.D.N Engl J Med 2011;365:1141-1144September 22, 2011

13 de agosto de 1819 Paris

Las enfermedades son construccionesmentales que como ocurre con el telescopioque permite ver las estrellas nos permitenefectuar el diagnóstico de un paciente, sinembargo si el instrumento no tiene suficientepoder o tiene deformado su lente nos haráver cosas que no existen y no nos permitiráver las que realmente existen NO EXISTEN ENFERMEDADES EXISTEN

ENFERMOS.

RENE LAËNNEC PADRE DE LANEUMOLOGIA