Fisiopatología de la disfunción diastólicae · 2019-02-06 · Insuficiencia Cardiaca Crónica....

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Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna. CAPÍTULO 9 226 Fisiopatología de la disfunción diastólicae El corazón se comporta como un oscilador mecánico accionado por músculos (1) : el ventrículo izquierdo (VI) es un grupo muscular único que envuelve en forma de banda a una cavidad de forma de bol, que al contraerse previa elevación de presión intraventricular hasta superar la intraaórtica (apertura de ls sigmoidea aórtica) - provoca la eyección de sangre hacia el circuito mayor. Esa contracción ha producido compresión y acumulación de energía de resortes o fuelles elásticos de los mismos miocitos (titina), y también de los existentes en la matriz extracelular (Mec) y en el pericardio: La subsecuente expansión de esos resortes provoca el retorno de las paredes ventriculares a la posición existente antes de la sístole, generando succión de la sangre contenida en la aurícula (gradiente de presión negativo aurícula/ventrículo), que penetra en el ventrículo al abrirse la válvula mitral (1-4) . Así comienza la diástole cuyo comportamiento fisiológico normal requiere la intervención de diversos mecanismos (5-7) , aparte del de la succión: 1) Declinación del estado activo, luego de la sístole; 2) Liberación en la primera parte de la diástole de la energía potencial almacenada durante sístole (a consecuencia de compresión o estiramiento de tejido conectivo y muscular); 3) Cambios rápidos de presión en aurícula y ventrículo; 4) Flujo transmitral; 5) Interacción ventricular; 6) Efectos pericárdicos; 7) sístole auricular. Los parámetros de medición directa que se toman en cuenta para estudiar la función diastólica (FD) son: 1) La relajación ventricular (RV); 2) La distensibilidad ventricular (DV) efectiva (6) y 3) la Presión de Fin de Diástole (PFD). La ecocardiografía es fundamental para el estudio de estos procesos fisiológicos. . Alteraciones de la Relajación Ventricular La RV es el proceso durante el cual el miocardio después de la contracción retorna a su tensión y longitud inicial. En forma simplista puede decirse que es la tasa y duración de la disminución de la presión ventricular izquierda (PVI) después de la contracción sistólica. Para Brutsaert (8) en el corazón normal la RV comienza cuando se ha completado el 82,5% de la fase isométrica sistólica, momento de iniciación del desacoplamiento de los puentes cruzados de actina-miosina, y se prolonga hasta el final del llenado ventricular (LLv) precoz o rápido, dependiendo de la adecuada coordinación secuencial, homogeneidad y velocidad del proceso, así como del número de puentes cruzados usados en la sístole precedente, y fundamentalmente de la adecuada remoción del Ca 2+ intracelular, Los miocitos presentan un tono vinculado a su longitud celular en reposo, el que aumenta cuando se inhibe la interacción actina/miosina (9) . Existe un componente activo de rigidez dependiente del Ca 2+ , así como un componente pasivo relacionado con las propiedades del citoesqueleto. En la exposición siguiente se usará distensibilidadcomo sinónimo de compliance, vocablo del idioma inglés que no tiene traducción literal. Los cambios en la DV diastólica se vinculan con la distensibilidad de cámara y la rigidez de pared: la primera depende de la relación entre el volumen alcanzado con la presión generada (D=V/P) y la segunda es la recíproca de la relación mencionada y constituye la elastancia o rigidez de la pared ventricular (=ΔP/ΔV), Fig,9-I. El estímulo adrenérgico llega al receptor, cambia la conformación de Proteína G,se activa adenilciclasa, que causa transformación del ATP/ADP para activar AMPc, y este a la Proteín Kinasa A, que fosforila a los canales L de Ca 2+ , a los canales Ryanodínicos (RyR2), a la troponina y al fosfolamban. El Ca 2+ libera al mismo ión del Retículo sarcoplámico (CICR: Calcium induced calcium release). La troponina y el Ca 2+ provocan la unión de actina con miosina. Comienza la sístole. En diástole el Ca 2+ es retirado por la SERCA2a, una vez liberada dela inactivación por la fosfolambana.

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Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna. CAPÍTULO 9

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Fisiopatología de la disfunción diastólicae

El corazón se comporta como un oscilador mecánico accionado por músculos(1): el ventrículo izquierdo (VI) es un grupo muscular único que envuelve en forma de banda a una cavidad de forma de bol, que al contraerse – previa elevación de presión intraventricular hasta superar la intraaórtica (apertura de ls sigmoidea aórtica) - provoca la eyección de sangre hacia el circuito mayor. Esa contracción ha producido compresión y acumulación de energía de resortes o fuelles elásticos de los mismos miocitos (titina), y también de los existentes en la matriz extracelular (Mec) y en el pericardio: La subsecuente expansión de esos resortes provoca el retorno de las paredes ventriculares a la posición existente antes de la sístole, generando succión de la sangre contenida en la aurícula (gradiente de presión negativo aurícula/ventrículo), que penetra en el ventrículo al abrirse la válvula mitral(1-4). Así comienza la diástole cuyo comportamiento fisiológico normal requiere la intervención de diversos mecanismos(5-7), aparte del de la succión: 1) Declinación del estado activo, luego de la sístole; 2) Liberación en la primera parte de la diástole de la energía potencial almacenada durante sístole (a consecuencia de compresión o estiramiento de tejido conectivo y muscular); 3) Cambios rápidos de presión en aurícula y ventrículo; 4) Flujo transmitral; 5) Interacción ventricular; 6) Efectos pericárdicos; 7) sístole auricular. Los parámetros de medición directa que se toman en cuenta para estudiar la función diastólica (FD) son: 1) La relajación ventricular (RV); 2) La distensibilidad ventricular (DV) efectiva(6) y 3) la Presión de Fin de Diástole (PFD). La ecocardiografía es fundamental para el estudio de estos procesos fisiológicos. .

Alteraciones de la Relajación Ventricular La RV es el proceso durante el cual el miocardio después de la contracción retorna a su tensión y longitud inicial. En forma simplista puede decirse que es la tasa y duración de la disminución de la presión ventricular izquierda (PVI) después de la contracción sistólica. Para Brutsaert(8) en el corazón

normal la RV comienza cuando se ha completado el 82,5% de la fase isométrica sistólica, momento de iniciación del desacoplamiento de los puentes cruzados de actina-miosina, y se prolonga hasta el final del llenado ventricular (LLv) precoz o rápido, dependiendo de la adecuada coordinación secuencial, homogeneidad y velocidad del proceso, así como del número de puentes cruzados usados en la sístole precedente, y fundamentalmente de la adecuada remoción del Ca2+ intracelular, Los miocitos presentan un tono vinculado a su longitud celular en reposo, el que aumenta cuando se inhibe la interacción actina/miosina(9). Existe un componente activo de rigidez dependiente del Ca2+, así como un componente pasivo relacionado con las propiedades del citoesqueleto. En la exposición siguiente se usará “distensibilidad” como sinónimo de compliance, vocablo del idioma inglés que no tiene traducción literal. Los cambios en la DV

diastólica se vinculan con la distensibilidad de cámara y la rigidez de pared: la primera depende de

la relación entre el volumen alcanzado con la presión generada (D=V/P) y la segunda es la recíproca de la relación mencionada y constituye la elastancia o rigidez de la pared ventricular

(=ΔP/ΔV),

Fig,9-I. El estímulo adrenérgico llega al receptor, cambia la conformación

de Proteína G,se activa adenilciclasa, que causa transformación del

ATP/ADP para activar AMPc, y este a la Proteín Kinasa A, que fosforila a

los canales L de Ca2+, a los canales Ryanodínicos (RyR2), a la troponina y al

fosfolamban. El Ca2+ libera al mismo ión del Retículo sarcoplámico (CICR:

Calcium induced calcium release). La troponina y el Ca2+ provocan la

unión de actina con miosina. Comienza la sístole. En diástole el Ca2+ es

retirado por la SERCA2a, una vez liberada dela inactivación por la

fosfolambana.

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Papel del calcio : entrada y salida de la célula miocárdica

El Ca2+, presente en el espacio extracelular, penetra en el miocito cardiaco a través de los canales L ubicados en los túbulos T del sarcolema celular, en forma de chispazos (“sparks”) y activa la liberación del mismo ión contenido en el Retículo Sarcoplásmico (ver Cap.8 de este libro) a través de ls canales Ryanodínicos (RyR); por lo cual aumenta su concentración citoplasmática, y produce por ello activación de la troponina, la cual a su vez activa el desplazamiento de la tropomiosina del surco ubicado en la actina, y deja así libres a los puntos de anclaje de las cabezas de miosina en la actina, con lo cual comienza la contracción muscular cardiaca, o sea la sístole; finalizada la contracción es retirado el Ca2+ del citosol para que se inicie la diástole La tensión miocárdica activa está regulada por la cuantía de la remoción del Ca2+ del citosol, en la cual intervienen la captación del catión por la bomba de Ca2+ del Retículo Sarcoplásmico (SERCA2a) y el retiro del Ca2+ del citosol por medio del intercambiador Na+/Ca2+ (NCX). Hay además bombas de Ca2+ en el sarcolema y en las mitocondrias. La NCX interactúa con la bomba Na+-K+-ATPasa (NKA), con la cual forma el complejo NCX/NKA. El aumento del contenido de Ca2+ en el miocito, o el retardo de la extracción del mismo en la diástole, o el aumento de la sensibilidad al Ca2+ de la miofibrilla, son causa de disfunción diastólica (DD)(10-12). El mantenimiento de la capacidad de remoción del Ca2+ por el sistema NCX/NKA se correlaciona con la adecuada participación del Na+. Un aumento de la llamada “corriente lenta” de Na+ inactivadora - por un mecanismo dependiente de la calcio-calmodulín Kinasa (CaMKII) - altera la función diastólica (mientras que su inhibición con ranolazina la mejora). Estas y otras acciones indican que la diástole no es una fase meramente pasiva del ciclo cardiaco. Estas “pérdidas” o “filtraciones” de los RyR también se presentan en caso de estimulación

excesiva -adrenérgica producida por sobreactividad de la PKA (Protein Kinase A), y de la CaMKII , y por aumento del metabolismo celular y del consumo de O2 mitocondrial, que redundan en mayor producción de ROS (Reactive Oxygen Species)(13-16),que son productores de estrés oxidativo y nitrosativo que ocasionan efectos perjudiciales, y además son partícipes primarios en la etiología de la disfunción endotelial (DE), con el efecto de disminución de la producción de óxido nítrico (nitric oxide = NO). En el anciano con ICFEP los elevados niveles de

ROS y de peróxido de hidrógeno (H2O2) activan al TGF-, inductor de la transformación de fibroblastos en miofibroblastos, y consiguiente producción de fibrosis. También interviene en la rigidez el aumento de la sensibilidad del miofilamento al Ca2+.(11,12). Además entran en juego las propiedades viscoelásticas miocárdicas(6); a ese respecto se ha supuesto que estas subyacen como causa del ascenso de presión cuando las tasas de LLv son más rápidas, y que se deben a una mayor densidad microtubular o a la interacción titina-actina; sin embargo se estima que es poco probable que las mismas reflejen actividad de la RV. Los cambios en las propiedades materiales del miocardio inducidas por la sobrecarga de presión son causadas, en parte, por cambios en las propiedades constitutivas intrínsecas de los miocitos, consistentes en aumento de la viscosidad miocárdica y de la rigidez elástica miocárdica pasiva(17,18). En la sobrecarga

de presión hay un entramado microtubular excesivo que provoca aumento de la viscosidad miocárdica. También intervienen en el aumento de la viscosidad cambios de proteínas citoesqueléticas Papel de la titina y de las proteínas contráctiles y sarcoméricas . Hay además una fundamental intervención de las proteínas sarcoméricas, en especial de la titina (2,19,20). La titina es un proteína

La eventual aparición de filtraciones

diastólicas de Ca2+ (calcium leak)

desde el RS hacia el citosol, por fallas

de los RyR genera “ondas de Ca2+”

que causan despolarizaciones tardías,

a su vez productoras de arritmias y de

alteración de la función.cardiaca(13,14).

Cualquier proceso que interfiera con el

desacoplamiento de los puentes

cruzados o con la remoción del Ca2+ del

citosol puede retardar la RV(11). También

se retarda la RV cuando se cambia la

interacción del Ca2+ con la

troponina/tropomiosina/actina, o se

modifican las proteínas contráctiles.

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citoesquelética de gran tamaño presente en el sarcómero que se extiende desde las líneas Z hasta su centro (banda M), y contribuye importantemente a la rigidez del miocardio en reposo, por medio de su región elástica tipo resorte o muelle ubicada en la banda I del sarcómero. La fosforilación de la titina - por las proteín-kinasas A, C-a y G (PKA, PKC-a y PKG) - disminuye su rigidez, aumenta la DV y ayuda al LLv durante la estimulación simpática(21). La titina contiene puntos o sitios “calientes” que participan en el señalamiento celular, y median respuestas proliferativas generadoras de hipertrofias específicas, cuando el corazón está sometido a estreses mecánicos. En el corazón humano hay dos isoformas de titina, N2BA y N2B, con predominio de la N2B en corazones rígidos. En biopsias endomiocárdicas de pacientes con disfunción diastólica (DD) se ha observado aumento de la expresión de la isoforma N2B de titina. Esta proteína interviene en la determinación de la rigidez muscular pasiva, pero también en el metabolismo proteico, ubicación de enzimas y posicionamiento de sistemas de membrana de los túbulos T. En una revisión sobre la estructura sarcomérica, Palmer(17) señala que el filamento grueso del sarcómero que ocupa la línea M está formado por miosina, titina y proteína-C ligante de miosina. La rigidez o elastancia se define por la relación

ε=ΔP/ΔV; donde es elastancia, variación, P presión

y V volumen. La elastancia no dependiente de los puentes cruzados, está determinada por la titina, mientras que la dependiente está influenciada mayormente por las porciones distensibles de la molécula de miosina, que no están incorporadas en el esqueleto del filamento grueso - o sea la cabeza y las regiones del cuello de la miosina de cadena pesada - incluyendo a las miosinas de cadena liviana esencial y regulatoria. El puente de actina/miosina se forma luego de la hidrólisis del ATP por la miosina y tiene la capacidad de trasladar la energía química del ATP a la energía mecánica del acortamiento del sarcómero.

Papel de la fibrosis La RV depende de la eventual presencia de hipertrofia miocítica, o de fibrosis miocárdica. Por ejemplo, como ha comunicado Hisashi(22), cuando se realiza constricción aórtica por arriba de las arterias renales - en ratas tipos Wistar (hipertensas renovasculares) y del tipo Dahl sensibles a la sal - se observa que la RV es más dependiente de la fibrosis miocárdica que del engrosamiento de la pared ventricular o de la hipertrofia miocítica; en esos casos hay aumento del colágeno intersticial, (en especial del tipo fibrilar [tipos I y III] en el miocardio). La acumulación de colágeno fibrilar aumenta la viscoelasticidad y la rigidez pasiva del miocardio hipertrofiado. En numerosos estudios se ha demostrado la existencia de una correlación entre fibrosis miocárdica y DD, aunque en algunos casos la interacción no ha sido tan evidente (hay aspectos que en el momento actual son materia de controversias). La RV puede vincularse además a otros factores más allá de la intervención de proteínas estructurales - con propiedades biológicas y físicas especiales - tales como la titina(20) y el colágeno, más el debido y ordenado desacoplamiento de los puentes cruzados. Ha sido dicho en párrafos anteriores que la cuantía de Ca2+ intracelular y su ciclo de entrada y salida, asi como la sensibilidad al ión de los miofilamentos, son importantes determinantes del grado de DV y RV(11). La fibrosis es un proceso eje en la fisiopatología de la disminución de la DV y por ende de la DD. Es sabido que en la edad avanzada y en la HTA existe fibrosis que genera disminución de la DV y aumento de la rigidez miocárdica. Una causa importante es el engrosamiento del tejido colágeno de la matriz extracelular (Mec), al que se une a un mayor entrecruzamiento de sus fibras. Los fibroblastos son productores de colágeno, fibronectina y laminina, y pueden convertirse en miofibroblastos. Probablemente la fibrosis comienza por la acumulación de macrófagos en el espacio perivascular adyacente a las arterias, cuyo endotelio expresa a las moléculas de adhesión ICAM-1 (Intercellular adhesion molecule) y MCP-1 (Monocyte Chemoattractan Protein); responsables del incremento de producción de TGF-β (Transforming Growth Factor β), asociado a fuerte inducción del aumento de

Las dos isoformas de miosina más

prevalentes en el miocardio

humano son la V-1 y la V-3,

constituidas por miosina-α de

cadena pesada y miosina-β de

cadena pesada, respectivamente;

en la IC la primera es reemplazada

por la segunda para preservar la

producción de fuerza (conservando

la utilización de ATP) aunque en

detrimento de las velocidades de

acortamiento y de relajación

dependiente del miofilamento.

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los colágenos tipo I y III . Estas son evidencias de la intervención de un proceso inflamatorio. El

bloqueo del TGF- (con un anticuerpo) atenúa la DD en un modelo experimental de HV por

sobrecarga de presión(23,24). La angiotensina II incrementa la producción de TGF-, y los inhibidores

de la ECA mejoran la HC y disminuyen los niveles .del TGF-(24). Las alteraciones de la distribución del colágeno, así como el disbalance entre los colágenos tipo I y III, afectan la cuantía de rigidez miocárdica y las propiedades diastólicas. Fig.1 Loffredo(24) - en una excelente revisión sobre cambios moleculares del miocardio añoso, en el caso de IC con Fey preservada - señala que la matriz extracelular (Mec) tiene funciones de señalamiento celular, además de las conocidas estructurales. Los fibroblastos son productores primarios de los componentes de la Mec, incluyendo colágeno, fibronectina y laminina, y tienen la propiedad de transformarse en miofibroblastos, al incorporar actina en su citosol; además regulan la producción de métalo-proteinasas (MMPs) y de sus inhbidores (TIMPs). Lps miofibroblastos son

estimuladores de producción de TGF-. El envejecimiento puede producir un cambio en el balance entre MMPs y TIMPs, y el predominio de las primeras provocará aumento de la Mec; con excesos de colágeno y subsecuente fibrosis intersticial – contribuyente primario de la mayor rigidez miocárdica - indicando participación de tanto del sector miocítico como del no miocítico en la hipertrofia. Hipertrofia ventricular, papel de las cargas

Se observan alteraciones de la RV en la HVI, como se demuestra en el estudio MESA (Multi-

Ethnic Study of Atherosclerosis) realizado empleando Resonancia Magnética Nuclear con “tagging” (marcadores)(25). En ese estudio (de 4.281 pacientes 235 fueron estudiados con RMN) se excluyeron aquellos que presentaron cualquier tipo de enfermedad cardiaca. Solamente el 13,9% de los adultos asintomáticos con HVI presentaron disfunción sistólica (DS) global: la FD regional se encontró claramente reducida en el 30% de los participantes con HVI. En sólo 4 participantes se encontró disminución de la función sistólica (FS) regional, concomitante con disminución de la FD regional, y así se corroboró que la DD regional es un mecanismo aparte de IC en

pacientes con HVI.

Figura 9-II. Distintos contribuyentes a la presencia de rigidez

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La RV es un proceso activo que consume energía; influyen sobre ella factores tales como cargas internas (fibras cardíacas), cargas externas (estrés de pared, impedancia aórtica), y la inactivación de la contracción miocárdica, cuando se produce el desacoplamiento de los puentes de actina y miosina (generalmente con cierto grado de desuniformidad), y sobre la cual actúan procesos metabólicos, nerviosos y humorales(27). Como lo señala Brutsaert, las cargas influyen sobre la RV(8), aunque la precarga tendría poca influencia negativa(15). El aumento de la poscarga, cuando es leve, es compensado por el ventrículo, pero cuando es importante se induce un marcado retardo de la RV(27): producen efecto mayor las cargas ejercidas tardíamente en la sístole(27-29). Cuando la función cardiaca se ve afectada por aumento (aún leve) de poscarga, se enlentece marcadamente la caída de presión del ventrículo izquierdo (VI).

Kawaguchi(30) ha demostrado que existe retardo de la RV en la hipertensión arterial (HTA) inducida por hand-grip, mientras que Paulus(31), por lo contrario, ha observado.que cuando se reduce

la poscarga en pacientes con estenosis aórtica, se enlentece el descenso de la PVI, y lo pone como ejemplo de la complejidad de esas reacciones que muestran efectos opuestos. Es probable que la fosforilación de la Troponina I por la PKA intervenga en la interacción poscarga-relajación. Pero, como lo señala Kass(15), no se sabe si la RV contribuye importantemente a las presiones diastólicas de llenado. El descenso de presión puede ser influenciado por las superposiciones del LLv con la distensión muscular y la fuerza aplicadas en el momento de llenado (presión en el momento de la apertura de la válvula mitral).

Distensibilidad ventricular (DV) vs. Rigidez ventricular (RV)i

Presión de fin de diástole (PFD) Las técnicas invasivas pueden evaluar tres aspectos de la PFD(7): 1) El descenso de la presión en la cámara ventricular durante la RV, evaluada por medio de micromanometría intracavitaria; 2) La determinación de la PFD, que es la existente en el VI un instante antes del inicio de la contracción, y 3) La DV, cuya medición se deriva del análisis de las relaciones simultáneas entre la PVI y el volumen de VI medidos durante el período de LLv. Distensibilidad de cámara no es una denominación correcta dado que la relación ΔV/ΔP no es constante para un corazón dado, sino que es una función del volumen de la cavidad; como lo pone de manifiesto la no linealidad de la curva de presión/volumen.

Fases de la diástole Se consideran clásicamente cuatro fases en la diástole, propuestas por Wiggers : 1) Fase de relajación isovolumétrica (RIV); 2) Fase de LLv rápido; 3) Fase de LLv lento o diastasis y 4) Fase de LLv tardío o contracción auricular. Continuaremos con esa clasificación, a fines descriptivos, aunque recordando la concepción de Brutsaert(8), ya analizada. 1) Relajación isovolumétrica (RIV)

Una vez finalizada la sístole el

ventrículo retorna elásticamente a su

dimensión mayor (de equilibrio) al

descomprimirse los resortes (titina,

colágeno, pericardio) empleando la

energía acumulada en ellos, creando

succión de la sangre de la aurícula

por el ventrículo (el VI se comporta

como “bomba volumétrica)(1).

Las propiedades y condiciones de

carga que ocasionan las variaciones

de presión ventricular son: 1) La

cuantía y extensión de la RV,

propiedad activa; 2) La DV, propiedad

pasiva; 3) Las propiedades activas y

pasivas de la aurícula izquierda; y 4) El

tamaño y forma de la válvula mitral(26).

Las fases isovolumétrica y de LLv

rápido se relacionan con la relajación,

mientras que la “diástole propiamente

dicha”, se vincula con la DV(8).

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La RIV comienza con el cierre de la válvula aórtica y dura hasta la apertura de la válvula mitral. Durante esa fase desciende la presión ventricular izquierda (PVI) sin que se observen cambios en el volumen. Se la evalúa por la determinación de la dP/dt negativa, y de la constante de Tiempo de Caída de Presión (Tau), obtenida por medio del eco-Doppler, aparte de la medición de la duración de la fase. Los eventos que se presentan durante la RIV son de gran importancia para determinar la FD(10,27,28,32-38). Debe aceptarse la dependencia de carga de la RIV asumiendo que la caída de la PVI es

exponencial desde el momento de su valor pico (dP/dt) hasta la apertura de la mitral, implicando que la caída de presión es proporcional a la presión instantánea. La recíproca de la constante de proporcionalidad de esa relación es llamada Tau. Tau aumenta en los ancianos y se acorta en la taquicardia inducida por marcapasos; cae durante el ejercicio en normales (su valor normal es <40 mseg), y está frecuentemente prolongada en la enfermedad coronaria (EC), en la miocardiopatía hipertrófica, o en la HVI severa secundaria. En un

músculo aislado la tasa de Tau refleja la terminación del estado activo y la tasa de captación del Ca2+

por el RS. La tasa pico de caída de presión (dP/dt negativo) está largamente determinada por la presión arterial (PA) sistólica pico, pero su utilidad para el diagnóstico de DD se limita por ser influenciable por las cargas. Valores bajos se ven en pacientes con cardiopatía isquémica y/o HVI. El GTM determina el LLv y está influenciado por la velocidad de la RV y la distensibilidad del VI(27). La relajación más rápida se acompaña con un mayor GTM, con mayor LLv en la fase rápida o precoz y menor en la tardía. Cuando la RV se enlentece, disminuye la proporción de LLv precoz y aumenta la aportada por la contracción auricular. Para una misma tasa de RV la disminución de la DV y el aumento asociado de la PAI tienen efecto opuesto, neutralizando la tasa de RV enlentecida(27,28). La PVI - adecuadamente medida - refleja cambios cuando se producen variaciones de la tensión de pared. Los valores de la PVI pueden ser afectados por la PAI. Cuando la presión de LLv es alta el TRIV es corto y hasta puede ser de valor cero, de forma tal que la mitral se abre antes de que la curva de presión se haya aproximado a su exponencial. El movimiento parietal durante la RIV es descoordinado en reposo en aproximadamente el 50% de los pacientes con angina estable crónica severa . La incoordinación significa apartarse del patrón normal de la función ventricular (FV)(36). 2) Fase de LLv rápido La tasa pico de entrada de flujo ocurre tempranamente durante la diástole, alcanzando un valor de 500-700 ml/s(38), y la tasa de LLv aumenta sustancialmente durante ejercicio. La fracción de LLv, (proporción del volumen sanguíneo que entra en el ventrículo durante el primer tercio de la diástole), representa al 47±15% del total, en reposo. La velocidad pico de flujo depende no solamente del GTM sino del momento en el cual ha actuado. La cavidad va adquiriendo forma esférica mientras se va llenando: hay un aumento del eje menor del 25-40%, proporcionalmente mayor que el del eje largo que es de 10-15%. La PVI con valores negativos con respecto a los de la presión de aurícula izquierd (PAI), causa succión ventricular(1-6), fenómeno activo que usa la energía sido almacenada por la compresión de la titina, asi como de elementos elásticos de la Mec, o del pericardio, y produce un retroceso elástico (con retorno de la pared y su cavidad a sus dimensiones originales diastólicas), generando así presión más baja que la PAI, y efecto de succión (1,3). La PVI siempre está por debajo de la PAI o sea que siempre hay un GTM para iniciar el LLv; de no ser así el LLv se lograría exclusivamente con

Cuando la RV es anormal se

prolonga el tiempo de RIV (TRIV),

y se observa una disminución

más lenta de la PVI, y de la tasa de

LLv precoz por disminución del

gradiente transmitral (GTM).

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la contracción auricular, eventualidad probablemente no compatible con la vida. La significatividad

fisiológica está en el descenso de la presión de LLv. Se han señalado valores negativos de -18 y -

25 mms de Hg para latidos normales y postextrasistólicos. El fenómeno puede verse en las valvulotomías mitrales con balón. Después de la apertura de la válvula mitral se produce descenso de la PVI y se genera un GTM de presión. Si se impide experimentalmente el flujo mitral, la PVI disminuye hasta un nivel sub-atmosférico, e indica que aún con presión auricular izquierda (PAI) mínima, el ventrículo se llena(15). El GTM precoz y la tasa pico de LLv son determinados por la tasa de RV y por la PAI(38). Cuanto más rápida sea la relajación miocárdica mayor será el aumento del GTM. La diferencia pico de presión transmitral es determinante importante de la velocidad pico del llenado transmitral (onda E del ecocardiograma), que también está determinada por la impedancia de la válvula mitral, por efectos inerciales y por la viscosidad sanguínea(27). Las presiones diastólicas del VI están determinadas por la RV, la succión, el grado de elastancia, y la interacción ventricular y las propiedades viscoelásticas. Es decir que

son numerosas las variables que intervienen en la determinación del LLv, y de allí que sea difícil establecer una correlación estricta entre el flujo transmitral y las presiones de llenado. En el VI hay un gradiente intraventricular entre la mitral y la punta de la cavidad en la diástole precoz, que viene a ser una fuerza de comando del flujo mitral-apical(32). Cuando hay retardo de la RV, se produce disminución de ese gradiente que lleva a mayor lentitud de la propagación de ese flujo. El GTM disminuye y luego transitoriamente se revierte cuando la RV se completa y la sangre llena el ventrículo aumentando la PVI, mientras disminuye la PAI. El GTM invertido primero desacelera y luego detiene el flujo de sangre hacia el VI en la diástole precoz. Estas

eventualidades, acompañadas de rigidez de cámara, tienen más rápida desaceleración del LLv rápido (abarca menos tiempo). El LLv rápido ocupa 1/3 de la diástole y durante esa fase entran en el ventrículo aproximadamente dos tercios del VFD. 3) LLv lento o diastasis Es el momento cuando las presiones de la aurícula y el ventrículo están prácticamente equilibradas sirviendo la aurícula como un conducto o pasaje que lleva la sangre de las venas pulmonares al ventrículo. 4) LLv tardío Es producido por la contracción auricular, y la relación de LLv rápido a LLv tardío es de 3:1, con respecto a aporte de volumen diastólico. La contracción auricular contribuye hasta el 20-25% del LLv. La contracción auricular aumenta la PFD y el VFD del VI, pero produce solo un pequeño incremento de la presión media de las venas pulmonares: es un amplificador o potenciador para el VI, que maximiza el LLv y protege a los pulmones de una elevación de la PFD. Esta función potenciadora auricular no es fundamental dado que, como hemos dicho, la mayor parte del LLv se produce tempranamente en la diástole. Secuencia del llenado ventricular. Rigidez y distensibilidad

La gran parte del LLv diastólico

ocurre mientras la PVI está

descendiendo. En reposo esto

significa el 55±16% del VS, y

esta proporción es mucho

mayor durante ejercicio. En

normales puede existir cierto

grado de tensión miocárdica

durante el LLv rápido

(relajación incompleta), que

puede deberse a la existencia

de tono desarrollado por las

miofibrillas.

La diferencia pico precoz de

GTM está determinada por :

1) la tasa de RV; 2) la

EXPANSIÓN elástica; 3) la

relación presión-volumen

del VI y de la AI; y 4) la

presión operante de llenado

intracavitario.

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En el LLv la presión intraventricular se va incrementando en forma exponencial, dado que hay mayor rigidez de pared a medida que aumenta el estiramiento. De allí que las curvas de LLv serán distintas de acuerdo a la presencia de mayor o menor distensibilidad. En el gráfico de P/V la curva de LLv se desplazará a la izquierda cuando menor sea la distensibilidad y a la derecha en el caso opuesto. Es conveniente establecer una distinción entre rigidez

(elastancia) de cámara (P/V) y rigidez miocárdica

(dσ/dε =derivada de stress/derivada de strain) El σes la fuerza por unidad del área de sección del material en estudio (se expresa por dinas/cm²), mientras que ε (strain) es la deformación del material que produce la aplicación de una fuerza. La rigidez de cámara describe la dificultad existente para el LLv (la cantidad de variaciones de presión durante el LLv), o sea que implica el comportamiento de la presión en el ventrículo con diferentes volúmenes y depende de las propiedades miocárdicas y de la geometría ventricular en función de la pared (espesor, forma y tamaño), de la interacción ventricular, de la eventual restricción pericárdica y de la presión intratorácica. En una gráfica de Presión-diastólica/Volumen-diastólico la relación que se establece entre las variables es curvilínea y la pendiente de la tangente en cada punto de esa línea es la rigidez de cámara a ese nivel. Cuanto más lleno está el ventrículo mayor es la pendiente y por ende la rigidez de cámara. La rigidez miocárdica se define como la pendiente de una línea que relaciona la rigidez muscular y el stress diastólico de pared ventricular; mientras que rigidez muscular es calculada como la pendiente de la relación curvilínea miocárdica entre stress y strain a cada nivel de stress; representa la resistencia al estiramiento cuando el miocardio es sometido a un stress. Como ejemplo : un aumento del volumen en un paciente con hipertrofia ventricular concéntrica, con rigidez de

cámara aumentada, produce un mayor incremento de la presión diastólica que lo que sucede con el mismo aumento de volumen en un corazón normal; es decir que hay un mayor aumento de presión por cada unidad de cambio de volumen. Fig 9-2. Es de gran utilidad para comprender estos conceptos la relación cuantitativa entre rigidez de cámara, volumen de cámara y masa de pared, y rigidez miocárdica propuesta por Mirsky

(cit.por Gaasch(42,43): dP/dV =

E/V(1+V/M), donde E es la

rigidez elástica miocárdica, V es

el volumen de la cámara, y M la

masa de la pared ventricular. La E es aproximadamente igual al producto de una constante de

rigidez (km) y el σ operacional. De tal forma un ventrículo puede mostrar rigidez de cámara aumentada en presencia de rigidez miocárdica normal si la relación V/M esta baja o descendida, o a la inversa un ventrículo con rigidez de cámara normal (o descendida) puede tener aumento de la rigidez miocárdica si la relación V/M está aumentada.

Fig. 9-2. A la izquierda Presión diastólica/Volumen diastólico: mayor pendiente

menor complacencia. Si la curva de llenado (pasiva) se desplaza a la derecha hay aumento de rigidez. A la derecha Rigidez de Cámara /Presión. La rigidez de cámara

puede aumentar con el incremento de volumen (dependencia de precarga o

estiramiento). La curva pasiva de la relación P/V es exponencial mientras que la relación entre deltaP/deltaV y la presión es linear, o sea que la pendiente de esa

relación puede ser tomada como la constante de presión de cámara. (Tomado de

Gaasch W(43).

La pérdida de las propiedades

elásticas del miocardio produce

disminución de la distensibilidad y

cuando se altera la dinámica de la

relajación hay un aumento de la

tensión de la pared ventricular

durante la diástole. Es decir que

puede existir DD por alteración de

propiedades del corazón, pasivas y

activas, interrelacionadas, que

aumentan las presiones venosas y

generan congestión circulatoria

venosa pulmonar(42,43), con

aumento de presión de LLv.

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234

Las anormalidades de la FD pueden ser clasificadas como resultantes de relajación anormal o DV anormal. La DD es frecuentemente el resultado de una convergencia de factores como edad avanzada, disfunción renal, HVI y perfusión coronaria alterada. Prácticamente en todos los casos de DS hay cierto grado de DD. Las causas más comunes son la miocardiopatía isquémica por insuficiencia coronaria y la HTA, siguiendo la miocardiopatía dilatada(26). Concepto de precarga La precarga se define como la fuerza por unidad de superficie que en la diástole produce estiramiento del músculo cardíaco. Para estimar su valor se han propuesto distintos parámetros, tales como presión de fin de diástole (PFD); presión de llenado ventricular; estrés de fin de diástole (EFD); diámetro de fin de diástole (DFD); y volumen de fin de diástole (VFD), siendo esta última la denominación más aceptada (ver Cap.8 en este Libro El momento de transición de contracción miocárdica a relajación sucede muy precozmente en el ciclo cardíaco, como ha sido señalado más atrás. El momento de esa transición se mantiene igual después de tratamiento con bloqueantes beta-adrenérgicos, o cuando hay inducción de atontamiento miocárdico(8,38-41).

Remodelamiento Durante la RIV puede alterarse la forma ventricular aunque no el tamaño. En presencia de enfermedad ventricular los cambios en la forma de la cavidad pueden ser mucho más evidentes; como se ve en pacientes con HVI, y en especial con EC(39). La incoordinación de la motilidad de pared durante la RIV plantea problemas cuando se quiere definir el final de sístole. El momento de iniciación de la diástole puede diferir hasta en 100 ms entre distintas regiones del miocardio. De allí que no se puede evaluar a la motilidad de pared por medio de parámetros tales como fin de diástole o fin de sístole, sobre todo en pacientes con EC significativa. La medición del tiempo de RIV es útil para analizar trastornos en pacientes con DD. Un tiempo anormalmente corto indica una elevada PAI, la que de por si se asocia con reducción de tolerancia al ejercicio(10,20,32,33,36-38)

Llenado ventricular en circunstancias patológicas Hipertrofia ventricular izquierda (HVI) y remodelación ventricular. Senectud En la Tabla I, Katz(6,19) ha resumido los distintos mecanismos bioquímicos que pueden alterar el LLv en el corazón en insuficiencia.

Cuando un paciente con el cuadro clínico de IC presenta Fracción de Eyección (Fey) que no está más baja del límite inferior de lo normal (~50%), se diagnostica+ IC con Fey Preservada (ICFEP). La ICFEP tiene mayor prevalencia en los ancianos (>65 años de edad).

En la senectud hay aumento del tamaño (volumen) de los miocitos cardiacos asociado a aumento local del colágeno(44); hay además incremento del espesor de la pared del VI, consecuencia del aumento de la PA sistólica y disminución de la distensibilidad aórtica por arterioesclerosis; las grandes arterias se dilatan, hay engrosamiento de la íntima, y la media aumenta su contenido de colágeno y de elastina. Las CMLV modifican su aparato contráctil y el control del tránsito de Ca2+ por

Tabla I, Causas hemodinámicas Causas bioquímicas Relajación retardada Disminución dP/dt Llenado ventricular en diástole precoz

Alteración SERCA2a Troponina: aumento de afinidad al Ca2+

Relajación incompleta Presión aumentada y llenado alterado

Fibrosis Reducción remoción de Ca2+ Troponina: Reducción afinidad al Ca2+ Puentes cruzados: ligadura “rigor” Sobrecarga de Ca2+ del citosol

Distensibilidad disminuida Presión y LLv alterado al final de la Diástole

Colágeno más anormalidades citoesqueléticas Ligadura tipo rigor persistente

Un concepto equivocado habitual

es el de asimilar llenado diastólico

con precarga: debe hacerse una

distinción entre fuerzas que se

presentan tempranamente (fase

isovolumétrica y LLv rápido) que

representan la "carga de

alargamiento" y la precarga, que es

la fuerza aplicada al miocardio al fin

de la diástole.

Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna. CAPÍTULO 9

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los receptores de superficie y producen mayor cantidad de métalo-proteínasas; además aparecen soluciones de continuidad en la lámina elástica interna por la degradación de elastina por elastasas y gelatinasas(43). La fibrosis miocárdica (discutida párrafos atrás) es entonces un factor de fundamental relevancia en la senectud. La distensibilidad auricular izquierda está aumentada y se observa aumento del tamaño de la cavidad vinculada a la disminución de distensibilidad del VI; implicando merma de la tasa de llenado ventricular(44-47). Puede producirse disminución del número de miocitos y aparición de alteraciones degenerativas, con glucógenolisis anormal y depósito de lipofuscina (a los que se suma en los pacientes mayores de 85 años depósitos de amiloide). Disminuyen los miocitos por apoptosis y

necrosis(48); el estiramiento miocítico es causa de apoptosis(49), y favorece la liberación de TGF-, y de Ang II (también provoca apoptosis). Las circunferencias de inserción de las válvulas aumentan con la edad: por ejemplo se observa en nonagenarios que la circunferencia de la válvula aórtica se asemeja a la de la válvula mitral, sin que exista regurgitación(49). Se encuentra con frecuencia un desproporcionado aumento del espesor del tabique interventricular en ancianos sin enfermedad cardiaca aparente (tabique interventricular sigmoideo o septum senil)(50-54). En las válvulas mitral y aórtica puede verse calcificación del anillo correspondiente(55), que es causa de insuficiencia mitral o estenosis aórtica severa. Además el grosor de las valvas aumenta con la edad, por incremento de colágeno y aparición de depósitos cálcicos en las mismas, que en las sigmoideas aórticas dan lugar a la llamada “esclerosis aórtica”. O’Rourke(57) sugiere que la DD puede ser causada por las ondas reflejadas aórticas a consecuencia de mayor rigidez arterial y consiguiente aumento de la velocidad de la onda de pulso. Redfield y col.(58) han demostrado - en un importante estudio comunitario - que la elastancia (rigidez) arterial aumenta con la edad, es mayor en la mujer que en el hombre, y que su aumento puede observarse en personas sin enfermedad cardiaca; en ese estudio se investigó el índice de elastancia (elastancia/superficie corporal), que incorpora resistencia, carga pulsátil, e intervalos de tiempo diastólicos y sistólicos, los cuales son influenciados por la frecuencia cardiaca (FC). Se observan diferencias en el grado de rigidez relacionadas con edad y sexo, como resultado de aumentos de la carga oscilatoria. El proceso comienza con el aumento de rigidez arterial, y luego aparece aumento de la rigidez ventricular sistólica. Ambas circunstancias, o sea aumento de la rigidez

arterial y ventricular sistólica, provocan alteración de la relajación inducida por mayor carga. De esta forma estos fenómenos contribuyen a la intolerancia al ejercicio y pueden predisponer a la

ICFEP. El mismo grupo de investigadores, en una

comunicación posterior(59), señala que la mayor rigidez vascular en el anciano es causa de HTA, y que paralelamente a ella aumenta la rigidez de fin de sístole ventricular, de forma tal que la correlación elasticidad ventricular y arteria (acoplamiento VA) permanece relativamente constante. No hay acuerdo con respecto a si existen o no cambios en el VM vinculados con la ancianidad. Se observan diferencias en la adecuación cardiovascular al ejercicio: los ancianos, cuando necesitan incrementar su VS, aumentan su VFD, dada la dificultad de lograr una mayor FC que corra paralela a la intensidad del ejercicio, mientras que

Hundley,Kitzman, Morgan y col.(56)

señalan que los pacientes ancianos

con DD primaria tienen disminución

de la distensibilidad aórtica que se

correlaciona con la intolerancia al

ejercicio y contribuye a la misma. En

algunos casos pequeños cambios en

la resistencia de la válvula aórtica

pueden significar alteración de la FD.

Tabla II. Cambios en FD vinculados a la senilidad(50)

1.- Composición miocárdica Fibrosis, Acumulación de colágeno Degeneración miocítica Amiloidosis senil 2.- Estructura cardiaca Aumento de masa Mayor grosor de pared ventricular < tamaño VI y > tamaño AI Aumento de diámetro aórtico 3.- Válvulas Engrosamiento y calcificación Calcificación anillo mitral 4.- Pericardio Disminución de distensibilidad 5.- Vasculatura Aumento de PA (media y sistólica) Aumento de impedancia aórtica

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los más jóvenes usan precisamente este último mecanismo. Hay cambios anatómicos importantes

en la senectud, como puede verse en la Tabla II tomada de Kitzman(50), y modificada. Es probable

que la rigidez arterial influya, por aumento de la impedancia aórtica, sobre la FD, tal como se demuestra en un estudio de Kawaguchi y col.(30). La elastancia máxima (Ees) se determina en la gráfica presión/volumen por el grado de la pendiente de la recta de fines de sístoles de la relación presión volumen y está influenciada por la geometría de la cámara ventricular y por la rigidez pasiva miocárdica, y se encuentra aumentada en la ICFEP, pese a que los índices de FV están sólo medianamente deprimidos. Las alteraciones en la contractilidad miocárdica pueden coexistir con Fey normal en hipertensos con remodelamiento concéntrico, que permite preservar la motilidad endocárdica, pese a menor acortamiento miofibrilar. El aumento de la rigidez ventricular de fin de sístole de la ICFEP se asocia con trastorno de la contractilidad sugiriendo que la Ees elevada puede estar relacionada con mayor rigidez miocárdica. Ante el aumento de la elastancia del VI y el retardo de la relajación con disminución de la tasa de LLv, el VI se hace dependiente de la contracción auricular, que aumenta su potencia. Clínicamente esto no se manifiesta salvo en condiciones tales como la HTA, que genera un cierto grado de IC con FS normal. Influencia de la poscarga y de alteraciones de la relajación. En condiciones normales la relajación se completa durante el LLv rápido cerca del mínimo de Presión de VI (PVI). . Cuando se eleva la PVI sistólica de forma tal que desarrolle presión más allá de la transición entre contracción y relajación se producirá una respuesta similar a la provocada por una carga de relajación, o sea un inicio precoz de relajación con una tasa menor de caída de PVI. El corazón insuficiente muestra esta última respuesta, aún con pequeñas cargas de contracción. La reserva de poscarga es la capacidad del ventrículo de adaptarse a elevaciones de la poscarga con cambios limitados de volumen, sin retardo de la caída de PVI y sin DD. Cuando la poscarga es demasiado grande o cuando la función cardiaca está alterada y la carga relativa elevada, la reserva de poscarga llega a su límite. Carga relativa es la relación entre PVI sistólica con la PVI isovolumétrica, expresada en por ciento (normal 50-60%). Una misma PVI sistólica representa una más alta carga relativa en un corazón insuficiente que en un normal. Cuando la carga relativa aumenta pero es aún baja (menos del 82,5% de carga relativa), la reserva de poscarga está todavía disponible permitiendo al corazón afrontar el aumento de poscarga con un inicio más lento y una tasa ligeramente mayor de caída de PVI; siendo ésta una compensación que se relaciona con un incremento de los puentes de actina-miosina. En el corazón insuficiente puede observarse esa discordancia aún en la presencia de presiones sistólicas normales. A esto se le añade el aumento de estrés de pared consecutivo a cambios geométricos del ventrículo ante similares presiones sistólicas. El corazón insuficiente opera a una alta carga relativa con PVI sistólica normal o aún reducida, o sea que la discordancia de poscarga con baja Fey. y relajación lenta está presente de base. En la IC hay manifiestas anormalidades de la FV izquierda diastólica, que incluyen disminución de la DV y prolongación de la RIV, vinculadas a trastornos del lusitropismo (recaptación del Ca2+, sensibilidad de los miofilamentos al Ca2+, inactivación de los puentes de actina-miosina), cambios en la magnitud y uniformidad de la carga sistólica, y alteraciones de la longitud y volumen de las miofibrillas. Habría sensibilidad aumentada de la relajación a alteraciones transitorias de las cargas sistólicas, según Prabhu(45).

Cuanto mayor la poscarga más retraso de la caída

de presión del VI, y ese retardo ocasiona

perturbación de la función sistólica (FS) cardíaca.

En corazones normales una pequeña elevación de

la PVI sistólica es equivalente a una carga que

soporta la contracción y se sigue por un retraso de

la iniciación de la declinación de la PVI y con una

cuantía de la misma ligeramente incrementada

Cuando la carga relativa es alta

(por arriba del 82,5% de carga

relativa) la caída de PVI se inicia

más precozmente y es más lenta,

planteando una discordancia

(mismatch) de la poscarga con la

relajación(7,10,32,33).

Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna. CAPÍTULO 9

237

En el corazón normal la RV es dependiente de la magnitud y ubicación temporal de la carga sistólica. Cuando hay aumentos de la carga dentro de límites fisiológicos se enlentece la RV, siendo más pronunciado el efecto si el aumento de carga ocurre tardíamente en la eyección. Las cargas sistólicas durante la fase precoz de la eyección retrasan el inicio de la RV, mientras que las que se producen más tardíamente acortan el inicio(28,63-65). En un estudio experimental en conejos(40), se constató que el incremento de poscarga – mayor del 80% de la presión pico isovolumétrica - aumentó las presiones diastólicas y produjo un importante cambio de la relación diastólica. El LLv rápido depende críticamente de que los mecanismos de RIV estén intactos. Hay fuerte correlación entre prolongación del TRIV y reducción de la velocidad pico del LLv rápido. Pueden existir gradientes dentro del mismo ventrículo durante la RIV. La motilidad de la pared (regional) y los cambios asociados de su espesor durante la RIV afectan la relación entre estrés de pared y presión de la cavidad. Guerra y col.(69) han demostrado que el gradiente diastólico intraventricular, marcador del LLv normal, asi como el gradiente sistólico intraventricular desaparecen en el corazón insuficiente. Esto se explicaría porque la energía potencial almacenada durante la sístole puede perderse prematuramente durante la diástole precoz en corazones insuficientes, con lo cual se altera el LLv y se suprimen los gradientes intraventriculares. La DD no influencia el LLv rápido salvo que modifique los gradientes A-V: por eso no es posible disociar los efectos de la DD de los de condiciones anormales de llenado. Los eventos que suceden durante la RIV influencian consistentemente el LLv rápido: si está prolongada o hay incoordinación se reduce el LLv rápido y se prolonga el tiempo de desaceleración; con el envejecimiento el TRIV aumenta y cae la velocidad de la onda E del ecocardiograma Doppler. La combinación de la duración del TRIV y la extensión de la incoordinación de motilidad parietal dan cuenta de la mayoría de las variaciones de E/A ecocardiográfico. Si ambas son normales la relación E/A en el Doppler será normal, exista o no enfermedad ventricular diastólica. Modificaciones con el ejercicio Durante el ejercicio se incrementa el volumen minuto (VM), a expensas del volumen sistólico (VS) aumentado, de la mayor FC, y de la disminución de la resistencia periférica; la implicancia es que solamente puede lograrse mayor VM por el incremento del flujo transmitral, que requiere mayor GTM. Little, Kitzman y Cheng(65), concluyen de sus investigaciones que en ejercicio submáximo normalmente hay una desviación hacia abajo de la porción precoz diastólica del asa P/V de VI , que explica el aumento de GTM, dado que no se observa aumento de la PAI. En la IC la capacidad para ejercicio está más ligada al GTM que a la Fey. El aumento del flujo transmitral no se explica por aumento de la contracción auricular, aunque exista incremento de la PAI. En la IC son anormales aún en reposo, la RVI y las presiones diastólicas precoces, y se observa que la DD se exacerba durante el ejercicio, contribuyendo a la disnea que limita la tolerancia. En pacientes con infarto de miocardio (IM) reciente, que presentan reducida capacidad para ejercicio, existe DD objetivable por la presencia de un aumento de la relación ΔPW/ΔVFD (variación presión

Los trastornos reversibles de la relajación,

dependientes de la poscarga, pueden contribuir

a elevar las presiones diastólicas en pacientes

con IC congestiva, en los cuales la discordancia

de poscarga puede ser inducida durante

ejercicio moderado, o aún existir en reposo. La

discordancia de poscarga es un factor causal,

que explica en parte como vasodilatadores (que

reducen la poscarga) y agentes inotrópicos (que

aceleran la relajación y disminuyen la carga

relativa) pueden bajar las presiones de llenado

en el corazón. insuficiente.

En la IC está alterada la tolerancia a

ejercicio(65-68), pero para el diagnóstico

hay pobre correlación entre medidas

de capacidad funcional y de FV.

Durante el ejercicio aumentan la tasa

de LLv pico diastólico precoz (E) y el

gradiente A-V precoz diastólico. La

taquicardia provoca disminución

proporcional mayor de la duración de

la diástole que de la sístole.

Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna. CAPÍTULO 9

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wedge/variación volumen fin de diástole) Los pacientes con DD primaria tienen una reducida tolerancia al ejercicio, aunque sean asintomáticos en reposo(49).

Factores que intervienen en la fisiopatología de la DD En el análisis de los factores que intervienen en la fisiopatología de la DD, Federman y Hess(26) han destacado a los siguientes: a) relajación retardada; b) llenado reducido y c) acumulación de colágeno. Hay además circunstancias que influencian el llenado ventricular. Parmley(70) ha propuesto una clasificación de los factores mecánicos y funcionales que intervienen (Tabla III) en la DD, dentro de los cuales considera

fundamental la HV. La liberación de factores presores y depresores por el

endotelio coronario contribuyen a modular el desempeño cardíaco. Esto, según Paulus(71), se evidencia por la reducción de la PFS, el inicio temprano de la RV y el aumento de DV izquierda que se observa en corazones normales cuando se administra por vía coronaria nitroprusiato (donante de óxido nítrico = NO). También se constata que el control paracrino de la FD por el endotelio coronario, a través de su producción de NO, está influenciado por distintos factores neurohumorales. Por ejemplo un alto nivel de GMPc que se logra con el ANP (Péptido Natriurético Atrial), potencia el efecto inotrópico negativo y la aceleración de la relajación inducida por el NO. En la DD existen alteraciones en la producción de la ADMA (AsymmetricDiMethylArginine), inhibidor de la sintasa de NO (NOs), de origen endotelial(72). ADMA es hidrolizada por la Tabla IIIdimetilarginina dimetilaminohidrolasa (DDAH). Se ha observado disminución progresiva de la DDAH en la IC provocada por marcapaseo en el perro. Se ha visto además aumento de los niveles de la sintasa del NO (NOs) y de la DDAH cuando se descarga al VI por medio de implementos de asistencia ventricular mecánica, en pacientes con IC terminal. Estos cambios son más importantes en la DD que en la DS. La administración intracoronaria de donantes de NO reduce la presión de LLv y mejora el VS y el trabajo sistólico, aumentando la reserva de precarga.

La DD es frecuente en la HTA., en presencia o no de HVI. Para Mureddu y col.(73) la fase de relajación activa del VI está alterada en la HTA; hay prolongación del TRIV que es independiente de la edad, del sexo, de la presión arterial, del tamaño corporal y de la geometría y carga del VI . Las perturbaciones de la FS y de la FD coinciden frecuentemente con anormalidades del Ca2+ citosólico libre y están bien documentadas en el corazón hipertrófico y en disfunción. Se han encontrado anormalidades en el intercambiador Na+/Ca2+ (NCX) y en la actividad de SERCA2a(74). En el corazón insuficiente, cuando se aumenta la frecuencia de estimulación eléctrica miocárdica, se produce disminución del ciclo del Ca2+ citosólico y de la generación de fuerza sistólica, mientras que en el miocardio normal ocurre exactamente al revés. Se ha visto en animales de experimentación que el aumento de expresión del intercambiador NCX se presenta antes que se haga evidente la IC, formando parte de los mecanismos de adaptación(75). La reducción de la

captación del Ca2+ por el RS contribuye a las observadas alteraciones dependientes de la frecuencia del acoplamiento éxcito-contráctil(76). Algunos hipertensos con valores normales de flujo transmitral tienen signos de DD segmentaria. En pacientes con geometría ventricular normal se encontraron signos de DD segmentaria aislada de

Tabla III. Anormalidades diastólicas principales y sus causas

Relajación retardada o incompleta

Hipertrofia ventricular Asincronía Isquemia

Llenado ventricular reducido Llenado rápido Relajación retardada Asincronía Llenado tardío (contracción auricular) Patrón restrictivo Dilatación de cámara

>Rigidez, colágeno Hipertrofia ventricular Hipertensión arterial Infarto de miocardio Dilatación de cámara

El NO contribuye a la RV en

condiciones normales, y está

inhibido a largo plazo cuando

existe remodelamiento patológico.

El aumento agudo de la FC

aumenta la liberación de NO por la

hiperemia reactiva del flujo

coronario, y por ello desciende la

presión de LLv y se promueve

mayor perfusión subendocárdica y

aceleración de la RV. La reducción

de liberación endotelial del NO;

como ocurre en el anciano o

después de trasplante cardiaco, o

por ADMA, contribuye a la DD en

estos pacientes.

Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna. CAPÍTULO 9

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acuerdo a la relación E/A en el 60% de los casos y del TRIV en el 50% de los casos(77).La DD no es patrimonio exclusivo del ventrículo izquierdo. Es común encontrar DD del ventrículo derecho pacientes con IC e hipertensión pulmonar con FV izquierda normal, siendo por eso muy importante

su conocimiento y estudio(78).

En pacientes con DD, se presenta asincronía sistólica en el 33% de los casos, y asincronía diastólica en el 58%. Hay asincronía diastólica sin asincronía sistólica en el 25% (Doppler tisular). El tratamiento médico, en especial el hipotensor en casos de HTA, mejora la asincronía diastólica(79).

Otro de los factores mecánicos es la restricción pericárdica. El pericardio normal es una estructura

relativamente rígida. Limita la distensión cardíaca en pacientes con sobrecarga aguda de volumen, y participa en la interacción ventricular(80).

Es indiscutible la existencia de una interdependencia diastólica ventricular(81). Los ventrículos

comparten el septum interventricular y cambios de volumen, presión o distensibilidad en un ventrículo modifican la distensibilidad del otro ventrículo. Este fenómeno se denomina interacción ventricular diastólica (IVD), en la cual cumple un importante papel la restricción pericárdica(82). También hay interacción ventricular durante la sístole. El pericardio aumenta marcadamente la IVD. La IVD se manifiesta como un aumento de la presión diastólica de un ventrículo a medida que el volumen

del otro ventrículo sea aumentado. El gradiente de presión transeptal del fin de diástole hace que el Siv abombe ligeramente en la cavidad derecha. Este gradiente se revierte cuando se produce sobrecarga de volumen de ventrículo derecho pero sobre todo con sobrecarga de presión de ventrículo derecho; en tal caso el Siv se aplana y disminuye la cavidad izquierda. Las anormalidades del LLv derecho en pacientes con IC se normalizan con los Inhibidores de la Enzima de Conversión de la Angiotensina, a medida que va disminuyendo la restricción al llenado de cavidades izquierdas(83). Sys y Brutsaert(84) consideran que la RV es fuertemente influenciada por la carga sistólica. Un aumento de la presión sistólica precoz (carga contráctil) causa reducción de la tasa de relajación isovolumétrica, mientras que un descenso de presión da una tasa más rápida. Esto ha llevado al interesante planteo de disminuir la carga sistólica como forma de mejorar la relajación, como sugiere Ishikaza(80). En Figura 9-3 de resumen factores que intervienen en la DD. La recaptación del Ca2+ es un proceso que requiere energía, por lo tanto puede alterarse por cualquier circunstancia que reduzca las reservas de ATP y de fosfocreatina. El tiempo de RIV en el VI normal es de aproximadamente 50 ms. Este tiempo se reduce cuando las presiones diastólicas aumentan y se prolonga en caso de HVI, isquemia miocárdica e IC. En presencia de taquicardia y diástole acortada, la RV retardada puede tener una significativa influencia sobre la PFD. Se ha visto que los corazones con HV presentan prolongación de la RV y mayor DD que corazones normales durante la restricción de aporte energético. Tian y col.(81) señalan que el aumento de concentración de ADP libre inhibe el monto de liberación del mismo del complejo actino-miosina reduciendo la tasa de concreción de puentes cruzados de actina-miosina, alterando así la FD. El corazón hipertrofiado

Figura 9-3. Factores que intervienen en la disfunción diastólica

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y el insuficiente tienen reducida capacidad de mantener la concentración de ADP libre en un rango bajo, lo que los hace más susceptibles a la DD. Se produce congestión circulatoria venosa pulmonar o disminución del volumen minuto a consecuencia de la disminución del LLv por falta de energía del mismo o por aumento de la rigidez de cámara ventricular; o sea DD, como resultado de la alteración de las propiedades elásticas ventriculares pasivas y activas. Hemos visto que cuando se pierden las propiedades elásticas se produce un aumento de la rigidez de cámara, mientras que cuando se perturba la relajación hay un aumento de la rigidez miocárdica durante la diástole, y ambas producen aumento de las presiones venosas(82,83). Bibliografía

1. Kovács SJ. Diastolic function in heart failure. Clin Med Insights Cardiology, 2015;9:S1:49-55 2. Helmes M, Trombitás K, Granzier H. Titin develops restoring forcé in rat cardiac myocytes, Circ Res 1996;79:619-

26 3. Sonnenblick EH, Factor SM, Robinson TF,The heart as a suction pump´Sci,Am 1986;254:84-91 (cit.by (4) 4. Jobsis PD, Ashikaga H, Wen H, Rothstein EC, Horvath KA, McVeigh ER, Balaban RS. The visceral pericardium:

macromelecular structure and contribution to passive mechanical properties of the left ventricle. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007; 293; H3379-87

5. Gibson DG, Francis DP.: Clinical assessment of left ventricular diastolic function. Heart 2003;89:231-38 6. Katz AM : Heart Failure. Ed. by Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, USA, 2000, p.47. 7. Kass DA : Assessment of diastolic dysfunction. Cardiology Clinics 2000;18(3).(MDconsult). 8. Brutsaert DL, Sys SU, Gillebert TC.: Diastolic failure: Pathophysiology and therapeutic implications. J Am Coll

Cardiol 1993;22:318-25. 9. Louch WE, Stokke MK, Sjaastad I, Christensen G, Sejersted OW. No rest for the weary: diastolic calcium

homeostasis in the normal and failing myocardium- Physiology 2012;27:308-23 10. Gillebert TC, Sys SU. : Physiologic control of relaxation in isolated cardiac muscle and intact left ventricle. In Left

ventricular diastolic dysfunction and heart failure. Ed. by William H. Gaasch y Martin M. LeWinter. Lea & Febiger, Philadelphia, 1994, Cap. 2

11. Jeong E-M, Dudley Jr. SC. Diastolic dysfunction. – Potential new diagnostics and therapies. Circ J 2015;79:470-77

12. Westfall MV, Borton AR; Albayya FP, Metzger JM. : Myofilament calcium sensitivity and cardiac disease: insights from cardiac isoforms and mutants. Circ Res 2002;91:525-31

13. Bovo E, Lipsius SL, Zima AV. Reactive oxygen species contribute to the development of arrhythmogenic Ca2+ waves during b-adrenergic receptor stimulation. J Physiol 2012;990:3291-3304

14. Gonzalez DR, Treuer AV, Castellanos J, Dulce EA, Hare JM. Impaired S-nitrosylationof the ryanodine receptor caused by xantine oxidase activity contributes to calcium leak in heart failure. Biol Chem 2010; 285:28938-28945.

15. Kass DA, Bronzwaer JGF; Paulus WJ.: What mechanisms underlie diastolic dysfunction in heart failure? Circ Res 2004;94:1533-42

16. Fukuda N, Sasaki D, Ishiwata S, Kurihara S.: Length dependence of tension generation in rat skinned cardiac muscle: role of titin in the Frank-Starling mechanism of the heart. Circulation 2001;104:1639-45

17. Palmer BM. Thick filament proteins and performance in human heart failure. Heart Failure Rev 2005;10:187-97 18. Harris TS, Baicu CF, Conrad CH, Kode M, Buckley JM, Barnes M, Cooper IV G, Zile mR.: Constitutive properties

of hypertrophied myocardium: cellular contribution to changes in myocardial stiffness. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002;282:H2173-H2182

19. Katz AM, Zile MR. New molecular mechanism in diastolic heart failure. Circulation 2006;113:1922.25 20. Granzier H, Wu Y, Siegfried L, LeWinter M.: Titin: physiological function and role in cardiomyopathy and failure.

Heart Fail Rev 2005;10:211-23 21. Hamdani N, Bishu KG,von Frieling-Salewsky, Redford MM, Linke WA.Deranged myofilament phosphorilation and

function in experimental heart failure with preserved ejection fraction. Cardiovasc Res 2013;97:464-71 22. Hisashi KAI, Kuwahara F, Tozuda K, Imaizumi T.: Diastolic dysfunction in hypertensive hearts: role of perivascular

inflammation and reactive myocardial fibrosis. Hypertens Res 2005;28:483-90

23. Kuwahara F,Kai H, Tokuda A, Kai M, Takeshita A, Egashira K. Imaizumin T. Transforming growt factor function blocking prevents myocardial fibrosis and diastolic dysfunction in pressure-overloaded rats. Circulation 2002;106:130-35.

24. Loffredo FS, Nikolova AP, Pancoast JR, Lee, RT. Heart failure with preserved ejection fraction- Molecular pathways of the aging myocardium. Circ. Res. 2014;115:97-107

25. Edvarsen T, Rosen BD, Pan L, et al:: Regional diastolic dysfunction in individuals with left ventricular hypertrophy measured by tagged magnetic resonante imaging- The Multi-Etnic Study of Atherosclerosis (MESA). Am Heart J 2006;151:109-14

26. Federmann M, Hess OM : Differentiation between systolic and diastolic dysfunction. Eur Heart J 1994;15[suppl D]:2-6.

27. Smiseth OA : Atrioventricular filling dynamics, diastolic function and dysfunction. Heart Failure Rev.2000;5:291-99. 28. Zile MR, Gaasch WH.: Mechanical loads and the isovolumic and filling indices of left ventricular relaxation. Progr

Cardiovasc Dis. 1990;32:333-46 29. Gillebert TC, Leite-Moreira AF, De Hert SG : Load dependent diastolic dysfunction in heart failure. Heart Failure

Rev 2000;5:345-55

Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna. CAPÍTULO 9

241

30. Kawaguchi M, Hay L, Fetics B, Kass DA,: Combined ventricular systolic and arterial stiffening in patients with heart failure and preserved systolic function: implications for systolic and diastolic reserve limitations. Circulation 2003;107:714-20

31. Paulus WJ, Heyndrickx GR, Buyl P, Goethal MA, Andres E : Wide-range load shift of combines aortic valvuloplasty-arterial vasodilation slows isovolumic relaxation of the hypertrophied left ventricle. Circylation 1990:81:886-98

32. Little WC, Cheng C-P. : Left atrial role in left ventricular filling at rest during exercise and during the development of heart failure. Eur Heart J 2000(Suppl K); K17-K25).

33. Yellin EL, Meisner JS : Physiology of diastolic function and transmitral pressure-flow relations. Cardiology Clinics 2000;18(3). (MDconsult)

34. Takimoto E, Soergel DG, Janssen PM, Stull LB, Kass DA, Murphy AM.: Frequency-and afterload-dpendent cardiac modulation in vivo by troponina I with constitutively active protein kinase A phosphorilation sites. Circ Res 2004;94:496-504.

35. Schmidt MA, Starling MR. Physiologic assessment of left ventricular systolic and diastolic performance. Curr Probl in Cardiology 2000;25:827-910

36. Appleton CP, Firstenberg MS, García MJ, Thomas JD : The Echo-Doppler evaluation of left ventricular diastolic function. A current perspective. Cardiology Clinics. 2000 ;18. Agosto 2000 (Internet,www.MDConsult.com

37. Otto CM. Textbook of clinical echocardiography, 2nd ed, 2000. WB Saunders Co. 38. Gibson DG : Diastolic Heart Failure . In Heart Failure, edited by Philip A. Poole-wilson; Wilson S. Colucci, Barry M.

Massie, Kanu Chatterjee and Andrews JS Coats. Churchill Livingstone Inc, NY 1997, chapter 25. 39. Cingolani HE: Mecánica cardíaca. Fenómenos sistólicos y diastólicos. En Fisiología Humana de Houssay de

Horacio E. Cingolani, Alberto B. Houssay y col. Editorial El Ateneo, Buenos Aires, Argentina, 2000, Cap.24,pag.293

40. Leite-Moreira AF, Correia-Pinto J. Gillebert TC. : Afterload induced changes in myocardial relaxation: A mechanism for diastolic dysfunction. Cardiovasc Res 1999;43:344-53

41. Leite-Moreira AF, Gillebert TC, Non uniform course of the left ventricular pressure and its regulation by load and contractile state. Circulatio 1994;90:2481-91

42. Gaasch WH : Passive elastic properties of the left ventricle.. In Left ventricular diastolic dysfunction and heart failure, Ed. by Willam H. Gaasch and Martin M. LeWinter. Lea & Febiger, Philadelphia, USA, 1994. Cap. 9, p 143

43. Gaasch WH, Freeman GL : Functional properties of normal and failing hearts. In Heart Failure, Ed. By David McCall and Shabudin H. Rahimtoola. Chapman&Hall, New York,1995

44. Olivetti G, Melissari M, Capasso JM, Anversa P. Cardiomyopathy of the aging human heart. Myocyte loss and reactive cellular hypertrophy. Circ Res 1991;68:1560-8

45. Prabhu SD : Load sensitivity of left ventricular relaxation in normal and failing hearts: evidence of a nonlinear biphasic response. Cardiovasc Res 1999;43:354-63

46. Klein AL, Burstow DJ, Tajik AJ, et al: Effects of age on left ventricular dimensions and filling dynamics in 117 normal persons. Mayo Clin Proc 1994;69:212-224.

47. Warner JG, Metzger C, Kitzman DW, et al: Losartan improves exercise tolerance in patients with diastolic dysfunction and a hypertensive response to exercise. J Am Coll Cardiol 1999;33:1567-72.

48. Kitzman DW: Diastolic dysfunction in the elderly. Genesis and therapeutic implications. Cardiology Clinics 2000;18(3).

49. Lakatta EG : Age-associated cardiovascular changes in health: impact on cardiovascular diseases in older persons. Heart Fail Rev 2002;7:28-49

50. Kitzman DW, Edwards WD: Age related changes in the anatomy of the normal human heart. J Gerontol 1990;45:M33-39Jeffrey D Hosenpud & Barry. H Greenberg. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia, USA, 2000

51. Cheng W, Li B, Kajstura J, Li P, Wolin MS, Sonnenblick EH, Hintze TH, Olivetti G, Anversa P. Stretch-induced programmed myocyte cell death. J Clin Invest 1995;96:2247-59

52. Goor D, Lillehei CW, Edwards JE: The "sigmoid septum": Variation in the contour of the left ventricular outlet. Am J of Roetgen, Rad Ther Nucl Med 1969;107:336-76.

53. Lever HM, Karam RF, Currie PJ, et al: Hypertrophic cardiomyopathy in the elderly: Distinctions from the young based on cardiac shape. Circulation 1989; 79:580-89.

54. Verdecchia P, Porcellati C, Zampi I, et al: Asymmetric left ventricular remodeling due to isolated septal thickening in patients with systemic hypertension and normal left ventricular masses. Am J Cardiol 1994;73:247-52..

55. Nair CK, Thomson W, Ryschon K, et al: Long-term follow-up of patients with echocardiographically detected mitral annular calcium and comparison with age- and sex-matched control subjects. Am J Cardiol 1989;63:465-70.

56. Hundley WG, Kitzman DW, Morgan TM, Hamilton CA, et al : Cardiac cycle-dependent changes in aortic área and distensibility are reduced in older patients with isolated diastolic heart failure and correlate with exercise intolerance. J Am Coll Cardiol 2001;38:796-802

57. O’Rourke MF. Diastolic heart failure, diastolic left ventricular dysfunction and exercise intolerance. J Am Coll Cardiol 2001;38:803-05

58. Redfield MM, Jacobsen SJ, Borlaug BA, Rodeheffer RJ, Kass DA.: Age- and gender-related ventricularvascular stiffening. Circulation 2005;112:2254-62

59. Borlaug BA, Lam SR, Roger VL, Rodeheffer RT, Redfield MM. Contractility and ventricular stiffening in hypertensive heart disease: Insights into the pathogenesis of heart failure with preserved ejectio fraction.. J Am Coll Cardiol 2009;54:410-18

60. Kass DA : Myocardial Mechanics. In Heart Failure, Ed. by PA. Poole-Wilson, WS Colucci, BM Massie, K Chatterjee and AJS Coats. Churchill Livingstone Inc., New York, USA, 1997

61. Opie LH, The Heart, Physiology, from cell to circulation. Lippincott-Raven, Pjiladelphia, USA, 1998

Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna. CAPÍTULO 9

242

62. Kawaguchi M, Hay L, Fetics B, Kass DA,: Combined ventricular systolic and arterial stiffening in patients with heart failure and preserved systolic function: implications for systolic and diastolic reserve limitations.Circulation 2003;107:714-20

63. Courtois M, Ludbrook PA : Intraventricular pressure transients during relaxation and filling. In Left Ventricular Diastolic Function and Heart Failure, Ed. By William H. Gaasch and Martin M LeWinter. Lea&Febiger, Philadelphia, 1994, chapter 10.

64. Solomon SB; Nikolic SD; Frater RW; Yellin EL: Contraction-relaxation coupling: determination of the onset of diastole. Am J Physiol 1999;277:H23-7

65. Little WC, Kitzman DW, Cheng C-P : Diastolic dysfunction as a cause of exercise intolerance. Heart Failure Rev 2000;5:301-06

66. Yuasa F; Sumimoto T; Takeuchi M; Kaida M; Hattori T; Jikuhara T; Nakamura S; Sugiura T; Iwasaka T; Effects of left ventricular diastolic dysfunction on exercise capacity three to six weeks after acute myocardial infarction in men. Am J Cardiol 1995;75:14-17

67. Packer M : Abnormalities of diastolic function as a potential cause of exercise intolerance in chronic heart failure. Circulation 1990;81(suppl II):II-178-86

68. Kitzman DW; Higginbotham MB; Cobb FR; Sheikh KH; Sullivan MJ: Exercise intolerance in patients with heart failure and preserved left ventricular systolic function: failure of the Frank-Starling mechanism. J Am Coll Cardiol 1991;17:1065-72

69. Guerra M, Amorim MJ, Bras-Silva C, Leite-Moreira AF.: Intraventricula pressure gradients thoughout the cardiac cycle: effects of ischemia and modulation by afterload. Exp Physiol 2013;98:149-60

70. Parmley WW : Heart Failure due to diastolic dysfunction. In Cardiology, Ed. By William W. Parmley and Kanu Chatterjeee. Lipincott Williams & Wilkins. Cardiology in CD-ROM, USA,1998.

71. Paulus WJ : Paracrine coronary endothelial modulation of diastolic left ventricular function in man:implications for diastolic heart failure. J Card Fail 1996;2(4 Suppl):S155-64.

72. Tang WHW, Tong W, Shresta K, et al.: Differential effects of arginine methylation on diastolic dysfunction and disease progression in patients with chronic systolic heart failure. Eur Heart J 2008;29:2506-13

73. Mureddu GF, de Simone G, Greco R, Rosato GF, Contaldo F : Left ventricular filling in arterial hypertension Influence of obesity and hemodynamics and structural confounders. Hypertension 1997;29:544-50.

74. Naqvi RU, MacLeod KT.: Effect of hypertrophy on mechanisms of relaxation in isolated cardiac myocites from guinea pig. Am J Physiol 1994;267:H1851-H1861

75. Reinecke H, Studer R, Vetter R, Holtz J, Drexler H : Cardiac Na+/Ca2+ exchange activity in patients with endstage heart failure. Cardiovasc Res 1996;31:48-64

76. Eichhorn EJ, Willard JE, Alvarez L : Are contraction and relaxation coupled in patients with and without congestive heart failure. Circulation 1992;85:2132-39

77. Pavliukova En, Guseva DV, Poddubnyx VV, Shymrin AV,Karpov RS. 78. Yu CM, Sanderson JE, Chan S, Yeung L, Hung YT, Woo KS.: : Right ventricular diastolic dysfunction in heart

failure. Circulation 1996;93:1509-14 79. Wang J, Kurrelmeyer KM, Torre-Amione G, Nagueh SF.: Systolic and diastolic dissynchrony in patients with

diastolic heart failure and the effect of medical therapy. J Am Coll Cardiol 2007;49:88-96 80. Shabetai R : Pericardio, Anátomofisiología y patología. Ediciones Doyma, Buenos Aires, 1984 81. Santamore WP, Dell'Italia LJ : Ventricular interdepence: significant left ventricular contributions to right ventricular

systolic function. Progr Cardiovasc Dis 1998;40:289-308 82. Williams L, Frenneaux M: Diastolic ventricular interaction: from physiology to clinical practice. Nature Clin Practice

Cardiov, 2006;3:368-75 83. Henein MY, O'Sullivan CA, Coats AJS, Gibson DG : Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors revert

abnormal right ventricular filling in patients with restrictive left ventricular disease. J Am Coll Cardiol 1998;32:1187-93

84. Sys SU, Brutsaert DL : Diagnostic significance of impaired LV systolic relaxation in heart failure. Circulation 1995;92:3377-80

85. Ishizaka S, Asanoi H, Wada O, Kameyama T, Inoue H : Loading sequence plays an important role in enhanced load sensitivity of left ventricular relaxation in conscious dogs with tachycardia-induced cardiomyopathy. Circulation 1995;92:3560-67

86. Tian R, Nascimben L, Ingwall JS, Lorell BH : Failure to maintain a low ADP concentration impairs diastolic function in hypertrophied rat hearts. Circulation 1997;96:1313-19

87. Ruzumna P, Gheorghiade M, Bonow RO.: Mechanisms and management of heart failure due to diastolic dysfunction. Curr Opinion Cardiol 1996;11:269-75

88. McDermott MM, Feinglass J, Sy J, Gheorghiade M : Hospitalized congestive heart failure patients with preserved versus abnormal left ventricular systolic function: clinical characteristics and drug therapy. Am J Med 1995;99:629-35

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