Fisiología-fisiologia-neuronal-y-de-la-glia (1).docx

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INTERACCIN ENTRE LAS CLULAS GLIALES YNEURONALES Y SU PAPEL EN LA MUERTE YSOBREVIVENCIA NEURONAL

OCTAVIO GARCALOURDES MASSIEU

Departamento de Neurociencias, Instituto de isio!o"#a Ce!u!ar,Uni$ersidad Naciona! Aut%noma de M&'ico(

Correspondencia:Octa$io Garc#a(Instituto de isio!o"#a Ce!u!ar, UNAM(A)( *+-., +/-0+ M&'ico, D((E1mai!2 o"arcia3i4c(unam(m'

Reci5ido2 . de octu5re ++.Apro5ado2 . de octu5re ++.

RESUMEN

E! cere5ro est6 con4ormado por neuronas 7 c&!u!as "!ia!es, !a re!aci%n entre estosdos tipos de c&!u!as es 4undamenta! para mantener !a 8omeostasis cere5ra!( Lae'cita5i!idad de !as c&!u!as ner$iosas depende en "ran medida de! 6cido "!ut6mico,e! principa! neurotransmisor e'citador en e! cere5ro de mam#4eros( La s#ntesis 7 e!meta5o!ismo de! 6cido "!ut6mico, in$o!ucra una estrec8a re!aci%n entre !asneuronas 7 !as c&!u!as "!ia!es( Una a!teraci%n entre !os sistemas neuro1"!ia!es"!utamart&r"icos puede producir !a muerte de !as c&!u!as ner$iosas a tra$&s de unmecanismo denominado e'citot%'ico( La muerte e'citot%'ica se 8a asociado a !ap&rdida neurona! 9ue se o5ser$a despu&s de un episodio is9u&mico 7 en a!"unas

en4ermedades neurode"enerati$as( )or otro !ado, !as interacciones neuro"!ia!espueden 4uncionar como sistemas de neuroprotecci%n 9ue se acti$an paracontrarrestar e! da:o e'citot%'ico a tra$&s de una intensa interacci%n meta5%!ica9ue in$o!ucra !a estimu!aci%n de !a "!uc%!isis 7 !a producci%n de sustratosmeta5%!icos como e! piru$ato 7 e! !actato, as# como !a s#ntesis de "!utati%n, entreotros( En e! presente tra5a;o se re$isar6 e! pape! de !os sistemas neuro"!ia!es"!utamat&r"icos en e! da:o 7 so5re$i$encia neurona! durante !a is9uemia cere5ra!(

PALABRAS CLAVE:neuronas, "!ia, is9uemia, "!utamato(

ABSTRACT
mailto:[email protected]:[email protected]


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T8e 5rain is con4ormed 57 neurons and "!ia! ce!!s, and t8e re!ations8ip 5et


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e! pape! de !os sistemas neuro1"!ia!es "!utamat&r"icos 7 su re!aci%n con !a muerte 7so5re$i$encia ce!u!ar asociadas con !a is9uemia cere5ra!(

La sinapsis glutamatrgica como un modelo de interaccin de los sistemas neuro-

gliales

La e'cita5i!idad de !as c&!u!as ner$iosas depende en "ran medida de !a acci%n de!6cido "!ut6mico o "!utamato, 9ue es e! principa! neurotransmisor e'citador en e!cere5ro de !os mam#4eros( Sin em5ar"o, 5a;o ciertas condiciones este amino6cidopuede actuar como una potente neuroto'ina( E! mecanismo 4isio!%"ico 7 pato!%"icode !a e'cita5i!idad neurona! in$o!ucra una estrec8a comunicaci%n entre !as c&!u!as"!ia!es 7 !as neuronas*( La estimu!aci%n de !as neuronas a tra$&s de !a sinapsis"!utamat&r"ica consiste 56sicamente en !a despo!ari?aci%n de !as termina!essin6pticas 7 !a !i5eraci%n $esicu!ar de! "!utamato de !a termina! presin6ptica a!espacio sin6ptico 4i"ura 0F(

Se estima 9ue !a concentraci%n de "!utamato en !as $es#cu!as sin6pticas puedea!can?ar un ran"o de +10+ mM 7 en e! momento 9ue se acti$a !a sinapsise'citadora se pueden !i5erar entre +++ a - +++ mo!&cu!as de "!utamatoa!can?ando una concentraci%n de entre 01- mM en e! espacio sin6ptico( Lasmo!&cu!as de "!utamato tienen 9ue recorrer por di4usi%n una distancia de entre +(-1

0 Hm para poder acti$ar a receptores "!utamat&r"icos espec#4icos en !a mem5ranapostsin6ptica 4i"ura 0F( )or >!timo !os receptores a "!utamato pueden ser di$ididosen dos tipos2 !os receptores ionotr%picos 7 !os receptores meta5otr%picos( Los
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receptores ionotr%picos contienen un cana! i%nico espec#4ico para cationes 7 en 5asea !a especi4icidad de! a"onista son c!asi4icados en receptores NMDA N1meti!1D1aspatatoF, AM)A 1amino1.18idro'i1-1meti!1/1iso'aso!propionatoF 7 ainato( Laacti$aci%n de !os receptores "!utamat&r"icos en !a mem5rana postsin6ptica produceun cam5io en !a permea5i!idad i%nica de !a mem5rana 7 por !o tanto e'citaci%n en!a neurona( Los receptores AM)A median !a transmisi%n sin6ptica e'citadora r6pida7 son permea5!es principa!mente a NaB( Sin em5ar"o, e! receptor a AM)A puedeser permea5!e a! CaBsi est6 con4ormado por determinadas su5unidadesJ( Losreceptores a NMDA son 5!o9ueados 4isio!%"icamente por M"B7 de maneradependiente de $o!ta;e( )ara 9ue !os receptores NMDA se acti$en re9uieren de !aestimu!aci%n pre$ia de !os receptores AM)A, !a despo!ari?aci%n producida por !aacti$aci%n de &stos !i5era e! M"B9ue se encuentra 5!o9ueando e! poro de! receptorNMDA, 7 despu&s !a presencia de "!utamato ;unto con !a "!icina 8acen 9ue e!receptor entre en su estado acti$o !o 9ue permite !a entrada de NaB7 CaB7 por !otanto !a e'citaci%n de !a neurona 4i"ura 0F( )or >!timo !os receptoresmeta5otr%picos se encuentran acop!ados a prote#nas G 7 modu!an !a producci%n demensa;eros intrace!u!ares por !a acti$aci%n de !a 4os4o!ipasa C )LCF o de !a

adeni!ato cic!asa ACF 4i"ura 0F( por >!timo !a concentraci%n intrace!u!ar de!"!utamato en e! cere5ro es de apro'imadamente 0+ mM mientras 9ue !aconcentraci%n e'trace!u!ar es e'tremadamente 5a;a cerca de 1. HM( CEn !opresedente anteriormente cuando !a sinapsis e'citadora se acti$a !a concentraci%nde "!utamato en e! espacio sin6ptico puede a!can?ar una concentraci%n de 01- mK,si !a concentraci%n de "!utamato no disminu7e despu&s de ser !i5erado esteneurotransmisor puede resu!tar t%'ico a !as neuronas inc!uso a concentraciones de0+ HM, si permanece por un tiempo pro!on"ado en e! medio e'trace!u!ar0+( Lasconcentraciones e'trace!u!ares de "!utamato se re"u!an por !a acci%n de sistemasde captura de a!ta a4inidad dependientes de NaB!oca!i?ados en neuronas 7 c&!u!as"!ia!es 4i"ura0F( Despu&s de actuar so5re sus receptores, e! "!utamato es

e!iminado r6pidamente de! espacio sin6ptico en un tiempo apro'imado de -+1++Hs4ina!i?ando as# !a acti$idad de !a sin6psis e'citadora( La captura de "!utamato se!!e$a aca5o principa!mente por !os astrocitos, esta captura es ma7or a !a de !aspropias neuronas "!utamat&r"icas por !o 9ue se considera 9ue !a acti$aci%n de !ostransportadores !oca!i?ados en !os astrocitos, es e! mecanismo predominanteuti!i?ado en !os sistemas neuro1"!ia!es para mantener 5a;as !as concentracionese'trace!u!ares de "!utamato en e! cere5ro00(

En !a actua!idad se 8an c!onado - tipos de transportadores a "!utamato, !ospredominantemente "!ia!es conocidos como GLAST 7 GLT10 c!onados ori"ina!mentede! cere5ro de rata, 7 sus 8om%!o"os 8umanos EAAT0 7 EAAT, respecti$amente( E!

transportador EAAC0 7 su 8om%!o"o en 8umanos EAAT. 9ue se !oca!i?aprincipa!mente en !as c&!u!as neurona!es, e! transportador EAAT/ e'presado enc&!u!as cere5e!ares de )ur=in;e, 7 4ina!mente e! transportador EAAT- e'presado enretina( En !os >!timos a:os se 8a demostrado 9ue tanto en neuronas como enc&!u!as "!ia!es e'iste una e'presi%n di4erencia! de !os transportadores e inc!uso unaco!oca!i?aci%n de !os di4erentes su5tipos de transportadores a "!utamato en !asc&!u!as 0

La captura de glutamato estimula la gluclisis

La captura de "!utamato por !os transportadores re9uiere de ener"#a( E! costoener"&tico de esta captura re9uiere de 0 mo!&cu!a de AT) por mo!&cu!a de"!utamato transportada asociada a . iones de NaB 0( E! AT) re9uerido para e!
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transporte de "!utamato es o5tenido por medio de !a o'idaci%n de !a "!ucosacapturada por transportadores espec#4icos u5icados en !os astrocitos( Durante e!proceso "!uco!#tico se producen dos AT), un AT) es usado para !a e'pu!si%n de !osiones NaB por !a AT)asa NaBB7 e! otro AT) es uti!i?ado para !a s#ntesis de"!utamina, adem6s de producirse dos mo!&cu!as de !actato por cada mo!&cu!a de"!ucosa( Se 8a propuesto 9ue !a acti$aci%n 4isio!%"ica de !a sinapsis "!utamat&r"icapodr#a estimu!ar !a "!uc%!isis de !os astrocitos0.a tra$&s de! si"uiente mecanismo2una $e? !i5erado e! "!utamato de !as termina!es presin6pticas e! neurotransmisorser#a capturado principa!mente por !os transportadores !oca!i?ados en !os astrocitos(Como e! "!utamato es cotransportado con iones NaBcausar#a un incremento en !aconcentraci%n intrace!u!ar de NaBen !os astrocitos !o 9ue conducir#a a !a acti$aci%nde !a AT)asa NaBB4i"ura F( La acti$aci%n de !a AT)asa NaBBestimu!ar#a !a"!uc%!isis0.( Adiciona!mente e! "!utamato 9ue es capturado por !os astrocitos puedeser meta5o!i?ado por di$ersas $#as 7 ser uti!i?ado en !a 4ormaci%n de "!utamina oentrar en e! cic!o de! 6cido tricar5o'#!ico 7 ser$ir como una 4uente ener"&tica 4i"uraF( La 4ormaci%n de "!utamina es cata!i?ada por !a "!utamina sintetasa una en?ima!oca!i?ada en !os astrocitos 7 en menor cantidad en !os o!i"odendrocitos, pero

ausente en !as neuronas( E! meta5o!ismo o'idati$o de! "!utamato es iniciado por sucon$ersi%n a K1ceto"!utarato, mismo 9ue es uti!i?ado en e! cic!o de! 6cidotricar5o'#!ico@ esto puede ser mediado por !a "!utamato des8idro"enasa o portransaminaci%n00(
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Metabolismo del glutatin en los sistemas neuro-gliales

Comparado con otros %r"anos de! cuerpo, e! cere5ro es e! %r"ano m6s suscepti5!ea! da:o o'idati$o de5ido a di$ersos 4actores 9ue inc!u7en !a a!ta uti!i?aci%n de!o'#"eno, !a presencia de un e'ceso de 6cidos "rasos insaturados 9ue son 5!anco de!a pero'idaci%n !ip#dica, !a 5a;a o moderada acti$idad de en?imas antio'idantescomo !a super%'ido dismutasa SODF 7 !a cata!asa, 7 !a presencia de "randesconcentraciones de 8ierro 9ue 4a$orecen !a 4ormaci%n de especies reacti$as de

o'#"eno EROF( Las ERO son especies 9u#micas de o'#"eno 9ue presentan uno om6s e!ectrones desapareados en su >!timo or5ita!, esta inesta5i!idad !os $ue!$e


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reacti$os pudiendo a!terar !a estructura mo!ecu!ar de !#pidos, prote#nas 7 6cidosnuc!&icos( La "eneraci%n de ERO es r6pida 7 constante en e! cere5ro, 7a 9ue este%r"ano uti!i?a cerca de! + de! o'#"eno consumido por e! cuerpo, pero so!oconstitu7e un de su peso, !o 9ue indica 9ue en e! cere5ro e'iste un "ranmeta5o!ismo o'idati$o( )or !o tanto, !a deto'i4icaci%n de !as ERO es esencia! en e!cere5ro para e$itar e! da:o o'idati$o(

E! trip&ptido "!utati%n GS, K1L1"!utami!1cisteini!1"!icinaF, es un sistema mu7importante para !a de4ensa ce!u!ar contra !as ERO( En e! cere5ro !a concentraci%n deGS tiene un ran"o de apro'imadamente 0 a . mM( En particu!ar, !a concentraci%nde GS en !os astrocitos es de 01-+ nmo!m" prote#na 7 es ma7or 9ue en !asc&!u!as neurona!es0/( E! GS reacciona directamente contra !os radica!es !i5res atra$&s de reacciones en?im6ticas 7 no en?im6ticas( En !as reacciones noen?im6ticas e! GS reacciona con radica!es ta!es como e! ani%n super%'ido, e! %'idon#trico o e! radica! 8idro'i!, mientras 9ue en !as reacciones en?im6ticas e! GS es e!donador de e!ectrones para !a reducci%n de per%'idos en una reacci%n cata!i?adapor !a "!utati%n pero'idasa G)'F( E! producto 4ina! de !a o'idaci%n de! GS es e!

"!utati%n disu!4ido GSSGF( E! GS es re"enerado de! GSSG por !a reacci%ncata!i?ada por !a "!utati%n reductasa GRF0-

E! GS es sinteti?ado por !a acci%n consecuti$a de dos en?imas, !a K1"!utami!cisteina sintetasa 9ue uti!i?a a! "!utamato 7 a !a ciste#na como sustratos4ormando e! dip&ptido K1"!utami!cisteina KG!uC7sF( )osteriormente e! KG!uC7s escom5inado con !a "!icina para "enerar GS por medio de una reacci%n cata!i?adapor !a "!utati%n sintetasa 4i"ura F( E! contenido de "!utati%n en !as c&!u!asner$iosas depende 4uertemente de !a disponi5i!idad de sus precursores( En e!cere5ro !os astrocitos aportan a !as neuronas precursores necesarios para !a s#ntesisde GS por !o 9ue se esta5!ece una interacci%n meta5%!ica en !os sistemas neuro1

"!ia!es( Se propone 9ue e! GS es pre$iamente sinteti?ado en !os astrocitos 7!i5erado de estos e 8idro!i?ado por una ectoen?ima conocida como K1"!utami!transpeptidasa KGTF, !oca!i?ada en !a mem5rana p!asm6tica de !osastrocitos( En esta reacci%n se produce e! dip&ptido cisteini!"!icina C7sG!7F 7 K1G!u(E! C7sG!7 es disociado por una ectopeptidasa !oca!i?ada en !as neuronas "enerandociste#na 7 "!icina 9ue son capturados de manera independiente por !as neuronas 7uti!i?ados para $o!$er a sinteti?ar GS 4i"ura F( La "!utamina !i5erada de !osastrocitos es usada por !as neuronas como un precursor de! "!utamato necesariocomo neurotransmisor 7 para !a s#ntesis de GS0/4i"ura F( Sin em5ar"o, en !asneuronas !a disponi5i!idad de !a ciste#na es e! paso !imitante para !a 4ormaci%n deGS( Recientemente a!"unos tra5a;os 8an reportado 9ue !a captura de ciste#na

necesaria para !a s#ntesis de GS, est6 asociada a !a captura de "!utamato a tra$&sde !os transportadores neurona!es0,0*(

La muerte excitotxica y los sistemas neuro-gliales

Como mencionamos anteriormente un incremento en !a concentraci%n e'trace!u!arde "!utamato puede resu!tar t%'ico para !as c&!u!as ner$iosas( E! e4ecto t%'ico de!"!utamato se conoce desde 4ina!es de !a d&cada de !os -+s de! si"!o pasado cuandoLucas 7 Ne


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pro!on"ada de !os receptores "!utamat&r"icos( En particu!ar, !a acti$aci%n de!receptor NMDA 8a sido !a $#a me;or caracteri?ada de !a muerte e'citot%'ica( Sepropone 9ue !a e'cesi$a estimu!aci%n de! receptor NMDA, conduce a una entradamasi$a de CaBa !a c&!u!a acti$ando una $ariedad de en?imas ce!u!aresdependientes de este i%n ta!es como proteasas, !as cua!es contri5uir#an a! da:oce!u!ar a! de"radar prote#nas estructura!es@ 4os4o!ipasas contri5u7endo a !a rupturade !a mem5rana ce!u!ar@ endonuc!easas, "enerando a!teraciones en e! DNA 7 !aacti$aci%n de !a sintasa de %'ido n#trico NOSF, en?ima in$o!ucrada en !a "eneraci%nde %'ido n#trico NOF, 7 una su5secuente producci%n de ERO+4i"ura .F(Recientemente se 8a propuesto 9ue !a mitocondria podr#a tener un pape!preponderante en !a muerte e'citot%'ica0( Di$ersas e$idencias e'perimenta!essu"ieren 9ue !a muerte e'citot%'ica es un e$ento com>n 9ue se presenta ena!"unos des%rdenes neuro!%"icos como !a is9uemia cere5ra!, !a 8ipo"!icemia 7 !aepi!epsia, 7 en a!"unas en4ermedades neurode"enerati$as como !a de untin"ton,A!?8eimer 7 !a de )ar=inson(
http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0187-47052004000100008#fig3http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0187-47052004000100008#fig3


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Sin em5ar"o, en todas estas condiciones se desconoce cu6! es e! ori"en de!"!utamato imp!icada en !a muerte e'citot%'ica( A!"unos estudios su"ieren 9ue unaa!teraci%n de !os transportadores encar"ados remo$er e! "!utamato de! espaciosin6ptico podr#an 4a$orecer e! incremento en !a concentraci%n e'trace!u!ar de esteneurotransmisor 7 con e!!o !a muerte e'citot%'ica( Esta a!teraci%n ocurrir#asu5secuentemente a !a de4iciencia ener"&tica por e;emp!o, durante !a is9uemiacere5ra! !a dr6stica disminuci%n en !os ni$e!es de AT) podr#a "enerar un ma!4uncionamiento de !a AT)asa NaBB( Esto pro$ocar#a e! co!apso de !os "radientesi%nicos a4ectando directamente !a acti$idad de !os transportadores de "!utamato9ue son dependientes de NaB, produciendo su 4uncionamiento in$erso, o unade4iciencia en !a captura de este amino6cido, tanto en neuronas como en c&!u!as"!ia!es.( La presencia de NO tam5i&n podr#a in4!uir en !a 4unci%n in$ersa de !ostransportadores 7 producir un incremento de !a concentraci%n e'trace!u!ar de"!utamato durante !a is9uemia( Este mecanismo est6 re!acionado con !a respuestain4!amatoria 9ue se o5ser$a despu&s de! da:o cere5ro$ascu!ar !a cua! estimu!ar#a !aproducci%n de NO en !os astrocitos( E! NO podr#a di4undir a !as neuronas e in8i5ir surespiraci%n 7 disminuir !os ni$e!es de AT), !o cua! 4a$orecer#a !a !i5eraci%n de

"!utamato a! espacio e'trace!u!ar a tra$&s de un 4uncionamiento in$erso de!transportador( Esto podr#a ocurrir tam5i&n en !os astrocitos( E! "!utamato !i5eradopor !a "!ia 7 !as neuronas estimu!ar#a a !os receptores "!utamat&r"icos de !asneuronas $ecinas 7 producir#a una muerte e'citot%'ica/( )or otro !ado, ene'perimentos con ratones knock out de !os transportadores "!ia!es GLAST 7 GLT10,se o5ser$% un incremento en !os ni$e!es e'trace!u!ares de "!utamato 7 !a presenciade muerte e'citot%'ica, mientras 9ue en !os anima!es knock out de! transportadorneurona! EAAC0 no se presenta5a neurode"eneraci%n-( A su $e?, !a in8i5ici%n de!a e'presi%n de !os transportadores "!ia!es 4a$orece !a p&rdida neurona! 7 !a"eneraci%n de crisis epi!&pticas, 7 e'acer5a e! da:o neurona! is9u&mico*

La interaccin neuro-glial durante la isquemia cerebral

Durante un proceso pato!%"ico como !a is9uemia cere5ra!, !os sistemas neuro1"!ia!es pueden ser a4ectados pro$ocando un desa;uste en !a 8ome%stasis cere5ra!9ue puede conducir a !a muerte ce!u!ar( Sin em5ar"o, !a duraci%n de! periodois9u&mico puede determinar si e! da:o ce!u!ar ocurre en !as neuronas o en !osastrocitos( )or e;emp!o, en !a is9uemia "enerada por !a oc!usi%n de / $asoscere5ra!es se 8a o5ser$ado 9ue un periodo de % . minutos de is9uemia essu4iciente para producir da:o neurona! mientras 9ue !os astrocitos su4ren da:odespu&s un periodo is9u&mico de .+ a + minutos( Estos resu!tados son simi!ares a

!os o5ser$ados en !a is9uemia "enerada por !a oc!usi%n de arteria cere5ra! media(En este mode!o se 8a reportado 9ue un periodo is9u&mico de /+ minutos essu4iciente para producir muerte neurona! mientras 9ue !os astrocitos re9uieren unperiodo is9u&mico de .+ minutos( En cu!ti$os ce!u!ares e'puestos a pri$aci%n de"!ucosa 7 o'#"eno DGOF, condiciones uti!i?adas como mode!o de is9uemia in vitro ,durante un periodo de /-1+ minutos puede ser !eta! para !as neuronas pero nopara !os astrocitos( La p&rdida neurona! 7 !a so5re$i$encia de !os astrocitos estar#anasociadas con !a capacidad de !as c&!u!as para mantener e! potencia! de mem5ranamitocondria! 7 !os ni$e!es de AT), adem6s de 9ue se 8a su"erido una producci%ndi4erencia! de ERO, 7a 9ue en !as neuronas se produce pre4erentemente super%'idoO (1F 7 en !os astrocitos se produce NOJ( E! 8ec8o de 9ue !os astrocitos puedanto!erar con ma7or e4iciencia un periodo is9u&mico puede es1tar re!acionado con su

acti$idad meta5%!ica, con !a e4icacia para capturar "!utamato00 7 con un menorn>mero de receptores "!utamat&r"icos tipo NMDA.+( Sin em5ar"o, a!"unos tra5a;os


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8an demostrado 9ue !as c&!u!as "!ia!es pueden su4rir da:o e'citot%'ico cuando sone'puestas a a!tas concentraciones de "!utamato 010+ mMF por periodospro!on"ados de 01/ 8orasF .0

)or otro !ado, e! "!uc%"eno es una "ran reser$a de ener"#a 7 en e! cere5ro se

encuentra se!ecti$amente !oca!i?ado en !os astrocitos( a;o condiciones de pri$aci%nener"&tica es uti!i?ado para mantener !os ni$e!es de AT)( Los astrocitos de corte?ade rata e'puestos a una DGO pueden meta5o!i?ar e! "!uc%"eno 7 uti!i?ar !a"!uc%!isis anaero5ia, !o 9ue incrementa !a producci%n de !actato .( Sin em5ar"o, !acaptura de "!ucosa en astrocitos tam5i&n se podr#a incrementar 5a;o condicionesis9u&micas como un mecanismo 9ue permitir#a "enerar AT) 7 conser$ar !a acti$idadde !a AT)asa NaBB( As# se mantendr#a e! 4uncionamiento norma! de!transportador de "!utamato e$itando !a muerte e'citot%'ica en !as neuronas, a! ser&ste remo$ido 0.,..( E! incremento en !a acti$idad "!uco!#tica en !os astrocitos podr#a"enerar un incremento en !a producci%n de !actato 9ue ser#a uti!i?ado como unsustrato meta5%!ico por !as neuronas en condiciones de de4iciencia ener"&tica comoe! caso de !a is9uemia 7 !a 8ipo"!ucemia..,./( Esta 8ip%tesis es apo7ada por di$ersas

e$idencias o5tenidas de e'perimentos in vivo e in vitro 9ue demuestran2 #$ 9uee'iste un incremento en !a concentraci%n de !actato durante !a is9uemia cere5ra!.-,%$ 9ue e! !actato es a!tamente o'idado por !as neuronas.7 &$ 9ue e! !actatomantiene !os ni$e!es de AT) 7 promue$e !a so5re$i$encia 7 acti$idad neurona!cuando !os ni$e!es de "!ucosa son 5a;os.,.-( En ausencia de un sustrato meta5%!icoadecuado, !as neuronas pueden trans4ormar e! !actato en piru$ato 7 posteriormenteincorporar!o a! cic!o de !os 6cidos tricar5o'#!icos $#a !a 4ormaci%n de aceti! CoA"enerando 0 AT) por mo!&cu!a de !actato.( Tam5i&n se 8a propuesto 9ue a!"unosde !os car5ones de !a mo!&cu!a de !actato puedan incorporarse a po?as deamino6cidos ta!es como !os neurotransmisores "!utamato, aspartato 7 GAA(Adem6s, !a e'istencia de transportadores espec#4icos para !actato en astrocitos 7

neuronas apo7a !a e'istencia un mecanismo coordinado en am5as c&!u!as.*

( Sinem5ar"o, es posi5!e 9ue !os astrocitos no so!o !i5eren !actato sino tam5i&npiru$ato.( E! piru$ato !i5erado por !os astrocitos podr#a prote"er a !as neuronas deun da:o t%'ico no actuando s%!o como un sustrato ener"&tico sino tam5i&n comoun atrapador de radica!es !i5res.,.J( Esta idea es apo7ada en di$ersos tra5a;os 9uedemuestran 9ue e! piru$ato puede 4uncionar como un e'ce!ente compuestoneuroprotector.1//(

Durante !a is9uemia cere5ra! !os sistemas neuro"!ia!es tam5i&n pueden sera4ectados por da:o o'idati$o su5secuente a !a reper4usi%n posis9uemia( )or otro!ado, e'isten reportes donde se demuestra 9ue anima!es 9ue tienen disminuidos !os

ni$e!es de GS son m6s suscepti5!es a! da:o is9u&mico/-

, 7 9ue durante !ais9uemia cere5ra! e'iste una e!e$ada concentraci%n e'trace!u!ar de GS( Este>!timo 4en%meno puede ser e! resu!tado de !a capacidad de !as c&!u!as de! cere5ro,en particu!ar de !os astrocitos, para !i5erar este trip&ptido /( E! GS es unantio'idante mu7 importante contra !a to'icidad de! per%'ido de 8idr%"eno OF(E! Oes un per%'ido 9ue se "enera en a!tas concentraciones en e! cere5ro 7 9uepodr#a estar in$o!ucrado en !os procesos neurode"enerati$os asociados con !aen4ermedad de )ar=inson, o contri5uir a! desarro!!o de !a en4ermedad deA!?8eimer/*,/( La dep!eci%n de GS es uno de !os primeros indicadores de estr&so'idati$o durante !a pro"resi%n de !a en4ermedad de )ar=inson 7 a! parecer !adep!eci%n de GS es para!e!a a !a se$eridad de !a en4ermedad/J( En a!"unosreportes se propone 9ue un so!o astrocito podr#a prote"er a + neuronas contra !a

to'icidad de! O-+7 9ue !a dep!eci%n en !os ni$e!es de GS podr#a estarin$o!ucrada a !a a!teraci%n de! 4uncionamiento de !os transportadores de "!utamato,


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a4ectando directamente !a captura 7 concentraci%n de !os sustratos necesarios para!a s#ntesis de GS-0,-( )or otro !ado, !a producci%n de NAD)F necesaria para !a4ormaci%n de GS se o5tiene principa!mente a tra$&s de !a $#a de !as pentosas4os4ato( Se 8a demostrado 9ue en astrocitos e! 4!u;o de !a $#a de !as pentosas4os4ato es ma7or con respecto a !as neuronas 7 se incrementa 8asta tres $ecesdurante una e'posici%n de O-.,-/(

Como mencionamos anteriormente !os astrocitos est6n in$o!ucrados en !a s#ntesisde GS neurona! a7udando a estas c&!u!as a prote"erse contra un da:o o'idati$o(Sin em5ar"o, !os astrocitos tam5i&n podr#an ser m6s to!erantes a! da:o o'idati$opor9ue presentan una ma7or acti$idad de en?imas antio'idantes como !a cata!asa,7 una concentraci%n (- $eces mas a!ta de $itamina E 9ue !as neuronas, !a cua! esnecesaria para e$itar !a pero'idaci%n !ip#dica( La p&rdida o a!teraci%n de !asde4ensas antio'idantes en !os sistemas neuro"!ia!es tam5i&n podr#a contri5uir a !adisminuci%n de !os ni$e!es de AT) 9ue se o5ser$a durante !a is9uemia cere5ra!,pues a!"unas ERO pueden in8i5ir !a acti$idad de di$ersos comp!e;os de !a cadena detransporte de e!ectrones CTEF mitocondria!( )or e;emp!o durante !a DGO !a

disminuci%n de !os ni$e!es de AT) podr#a estar asociada a !a in8i5ici%n de! comp!e;oI en !as neuronas mientras 9ue !os astrocitos no muestran disminuci%n de !aacti$idad de !a CTE mitocondria!, 7 tampoco una disminuci%n en !os ni$e!es de AT)-/

( La in8i5ici%n de !os comp!e;os de !a CTE mitocondria!es en !as neuronascorre!aciona con una ma7or da:o ce!u!ar mientras 9ue !os astrocitos a! no presentaresta in8i5ici%n pueden to!erar !a presencia de ERO--( Adiciona!mente, e! NOproducido en !a "!ia durante una respuesta in4!amatoria, se podr#a di4undir a otrasneuronas 7 a4ectar sus mitocondrias produciendo una disminuci%n en !os ni$e!es deAT), 7a sea directamente o a tra$&s de !a 4ormaci%n de pero'initrito ONOO1F/,--(

CONCLUSIN

Las interacciones entre neuronas 7 astrocitos son necesarias para mantener !a8omeostasis en e! cere5ro 7a 9ue e'iste una estrec8a re!aci%n entre am5os tipos dec&!u!as( La so5re$i$encia 7 muerte ce!u!ar 9ue se presenta en a!"unasen4ermedades neurode"enerati$as o durante !a is9uemia cere5ra! podr#a estar$incu!ada no s%!o a !as caracter#sticas particu!ares de cada tipo ce!u!ar, sino tam5i&na !a interacci%n 4#sica, meta5%!ica 7 4isio!%"ica 9ue e'iste entre estas c&!u!as(

AGRA"ECIMIENTOS

Este trabajo fue realizado gracias al apoyo !"""#$% &'(')* a Lourdes Massieu y

una beca de +,!(+) ./%%%$ y 01E'-2!(M a ,ctavio 1arc3a4

RE'ERENCIAS

0( ande! ER( T8e ner$ous s7stem 8as t


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.( ie!ds RD, Ste$ens1Gra8am ( Ne< insi"8ts into neuron1"!ia communication(9cience ++@ J2--1( Q Lin=s

/( Au!d DS, Ro5itai!!e R( ++.( G!ia! ce!!s and neurotransmission2 an inc!usi$e $ie

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