FISIOLOGÍA DEL HÍGADO II

Realizado por MVZ Gerardo Ramírez Rico

Ayudante de Profesor de Patología General y Patología Sistémica

El hígado mantiene el equilibrio fisiológico y metabólico del organismo. 1 Actúa como una

gran fábrica química, sintetizando moléculas complejas y grandes a partir de sustancias de

bajo peso molecular que llegan por la sangre, especialmente sustancias recién absorbidas por

el intestino y transportadas por la sangre del sistema porta. 2 A causa de sus numerosas

funciones de importancia vital, con frecuencia se le considera “laboratorio central del

organismo”. Su anatomía varía según la especie en estudio. (Fig. 1-6). 3

El hígado lleva a cabo actividades fundamentales como órgano metabólico más importante

en procesamiento de los carbohidratos, proteínas y grasas, así como, en la eliminación de

sustancias nocivas del cuerpo. Lo más evidente es la formación de la bilis. Los ácidos biliares

son productos finales del catabolismo de la hemoglobina. La bilis se acumula en la vesícula

biliar, donde se espesa y según las necesidades es liberada en el duodeno. 4 No todas las

especies animales tienen vesícula biliar, como por ejemplo, el equino. En el feto, el hígado

es extraordinariamente grande y ocupa gran parte de la cavidad abdominal. Durante el

período de desarrollo fetal, el hígado tiene a su cargo la formación de sangre

(hematopoyesis). En los animales jóvenes, su peso relativo es mucho mayor que en los

adultos, ya que el peso del hígado va disminuyendo con la edad. 3

Fig. 1 Representación esquemática del hígado del perro. Cara visceral.

Fig. 2 Representación esquemática del hígado del cerdo. Cara visceral.

Fig. 3 Representación esquemática del hígado del Bovino. Cara visceral.

Fig. 4 Representación esquemática del hígado de Equino. Cara visceral.

Fig. 5 Hígado de Gato. Cara diafragmática.

Además de secretar bilis, necesaria para la absorción de los alimentos grasos, el hígado

cumple otras funciones vitales:

Metabolismo de los hidratos de carbono. El hígado es especialmente importante para

mantener los niveles normales de glucosa en sangre. Cuando la glucemia es baja, el hígado

puede desdoblar el glucógeno en glucosa y liberarla en el torrente sanguíneo. El hígado puede

también convertir ciertos aminoácidos y ácido láctico en glucosa y puede convertir otros

azucares, como la fructosa y la galactosa, en glucosa. Cuando la glucemia es elevada, como

ocurre después de comer, el hígado convierte la glucosa en glucógeno y triglicéridos para

almacenarlos.

Metabolismo de los lípidos. Los hepatocitos almacenan algunos triglicéridos; degradan

ácidos grasos para generar ATP; sintetizan lipoproteínas, que transportan ácidos grasos,

triglicéridos y colesterol hacia las células del organismo y desde éstas; sintetizan colesterol,

y usan el colesterol para formar sales biliares.

Metabolismo proteico. Los hepatocitos desaminan (eliminan el grupo amino, NH2) de los

aminoácidos de manera que pueden utilizarse en la producción de ATP o convertirlos en

hidratos de carbono o grasas. El amoniaco (NH3) tóxico resultante se convierte luego en un

compuesto menos tóxico, la urea, que se excreta con la orina. Los hepatocitos también

sintetizan la mayoría de las proteínas plasmáticas, como la alfa y beta globulina, la albúmina,

protrombina y el fibrinógeno.

Procesamiento de fármacos y hormonas. El hígado puede detoxificar sustancias como el

alcohol y excretar fármacos como la penicilina, eritromicina y sulfonamidas en la bilis. Puede

también alterar químicamente o excretar hormonas tiroideas y hormonas esteroideas, como

los estrógenos y la aldosterona.

Excreción de bilirrubina. La bilirrubina, que deriva del hemo de los eritrocitos viejos, es

captada por el hígado desde la sangre y se secreta con la bilis. La mayor parte de la bilis se

metaboliza en el intestino delgado por las bacterias y eliminada junto con las heces.

Síntesis de sales biliares. Las sales biliares se usan en el intestino delgado para emulsionar

y absorber los lípidos.

Almacenamiento. Además del glucógeno, el hígado es el sitio primario de almacenamiento

de algunas vitaminas (A, B12, D, E y K) y minerales (hierro y cobre), que se liberan del hígado

cuando se requieren en alguna parte del cuerpo.

Fagocitosis. Las células reticuloendoteliales estrelladas (Kupffer) del hígado fagocitan los

glóbulos blancos, los glóbulos rojos viejos y algunas bacterias.

Activación de la vitamina D. La piel, el hígado y los riñones participan en la síntesis de la

forma activa de la vitamina D.5, 6

Fig. 6 Esquema de un hepatocito, RE, retículo endoplásmico.

Lípidos

Los lípidos son importantes constituyentes de la dieta no sólo debido a su alto valor

energético, sino también debido a las vitaminas liposolubles y los ácidos grasos esenciales

contenidos en la grasa de alimentos naturales. La grasa se almacena en el tejido adiposo,

donde también sirve como un aislante térmico de los tejidos subcutáneos y alrededor de

ciertos órganos. Los lípidos no polares actúan como aisladores eléctricos, lo que permite la

propagación rápida de las ondas de despolarización a lo largo de nervios mielinizados. Las

combinaciones de lípido y proteína (lipoproteínas) sirven como el medio para transportar

lípidos en la sangre.7

Fig. 7. Formula química del triacilglicerol (triglicérido)

La mayor parte de los lípidos, como los triacilgliceroles (Fig. 7), son moléculas hidrófobas.

No se disuelven en agua. Para ser transportados en la sangre estas moléculas primero deben

convertirse en hidrosolubles mediante la combinación con otras proteínas formadas en el

hígado y en el intestino. Estas combinaciones de lípidos y proteínas se denominan

lipoproteínas, partículas esféricas con una cubierta externa de proteínas, fosfolípidos y

colesterol en forma de un núcleo interno de triacilgliceroles y otros lípidos. Las proteínas de

la cubierta externa se llaman apo proteínas (apo) y se designan con las letras A, B, C, D y E

además de un número. Aparte de solubilizar las lipoproteínas en los líquidos sanguíneos,

cada apoproteína tiene funciones específicas.

Cada uno de los diferentes tipos de lipoproteínas cumple diferentes funciones pero todas son

esencialmente vehículos de transporte. Actúan de manera que los lípidos pueden estar

disponibles cuando las células los necesitan o, caso contrario, ser retirados de la circulación.

Las lipoproteínas se clasifican y nombran de acuerdo con su densidad, que varía según la

cantidad de lípidos (que tienen una baja densidad) y proteínas (que tienen una alta densidad).

De las más grandes y pesadas a las más pequeñas y livianas (Fig. 8). Las cuatro clases de

lipoproteínas son: Los quilomicrones, las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), las

lipoproteínas de baja densidad (LDL) y las lipoproteínas de alta densidad (HDL).5

Fig. 8. Esquema de una lipoproteína

Metabolismo de los lípidos

La mayor parte de la digestión de las grasas comienza en el duodeno, y la lipasa pancreática

es una de las enzimas más importantes que interviene en este proceso. Esta enzima hidroliza

los enlaces 1 y 3 de los triacilgliceroles (triglicéridos) con relativa facilidad pero actúa sobre

los enlaces 2 a una velocidad muy lenta, de manera que los principales productos de su acción

son los ácidos grasos libres y los 2-monoglicéridos (2-monoacilgliceroles). Su acción es

sobre las grasas que se han emulsificado. La colipasa es una proteína que también es

secretada en el jugo pancreático, y cuando esta molécula se une al dominio terminal –COOH

de la lipasa pancreática, se facilita la absorción. La colipasa es secretada en una proforma

inactiva y es activada en la luz intestinal por la tripsina.

Se ha caracterizado otra lipasa pancreática que es activada por las sales biliares, la esterasa

de colesterol, constituye alrededor de 4% de toda la proteína presente en el jugo pancreático.

En los adultos, la lipasa pancreática tiene una actividad 10 a 60 veces mayor, pero a diferencia

de la lipasa pancreática, esta lipasa activada por las sales biliares cataliza la hidrólisis de los

ésteres de colesterol, ésteres de las vitaminas liposolubles y fosfolípidos, así como

triacilgliceroles. La leche humana contiene una enzima muy similar. Las grasas son

relativamente insolubles, lo que limita su capacidad para cruzar la capa sedimentada y llegar

a la superficie de las células de la mucosa. Sin embargo, son finamente emulsificadas en el

intestino delgado por la acción detergente de las sales biliares, la lecitina y los

monoglicéridos. Cuando está elevada la concentración de las sales biliares en el intestino,

como sucede después de la contracción de la vesícula biliar, los lípidos y las sales biliares

interactúan espontáneamente para formar micelas (Fig. 9). Estos agregados cilíndricos,

captan lípidos, y aunque es variable su concentración de lípidos, por lo general contienen

ácidos grasos, monoglicéridos y colesterol en sus centros hidrófobos. La formación micelar

solubiliza más los lípidos y proporciona un mecanismo para su transporte hacia los

enterocitos. Por consiguiente, las micelas se desplazan a través de su gradiente de

concentración traspasando la capa inerte hacia las microvellosidades de las células de la

mucosa del intestino. Los lípidos se difunden fuera de las micelas y se mantiene una solución

acuosa saturada de los lípidos en contacto con las microvellosidades de las células de la

mucosa.

Fig. 9. Los ácidos grasos (FA) son liberados por la acción de la lipasa pancreática en los triglicéridos

alimentarios y, en presencia de sales biliares (BS), forman micelas (estructuras circulares), que se difunden a

través de la capa en reposo hacia la superficie de la mucosa.

Tradicionalmente se consideraba que los lípidos entraban en los enterocitos mediante

difusión pasiva, pero en la actualidad algunas pruebas indican que en tal proceso intervienen

sustancias transportadoras. En el interior de las células, los lípidos son esterificados con

rapidez, manteniendo un gradiente de concentración favorable de la luz intestinal hacia las

células (Fig. 10).

También existen transportadores que exportan determinados lípidos de regreso hacia la luz,

limitando así su disponibilidad cuando se administran por vía oral. Este es el caso de los

esteroles vegetales y también del colesterol. El procesamiento de los ácidos grasos en los

enterocitos depende de su tamaño. Los ácidos grasos que contienen menos de 10 a 12 átomos

de carbono son lo suficientemente hidrosolubles para pasar a través del enterocito sin

modificarse y son transportados activamente hacia la sangre de la vena porta. Circulan como

ácidos grasos libres (no esterificados). Los ácidos grasos que contienen más de 10 a 12

átomos de carbono son demasiado insolubles para esto. Son reesterificados a triglicéridos en

los enterocitos. Asimismo, parte del colesterol absorbido es esterificado. Los triglicéridos y

los ésteres de colesterol son luego recubiertos con una capa de proteína, colesterol y

fosfolípido para formar quilomicrones.8

Fig. 10. Los ácidos grasos (FA) absorbidos y los moglicéridos (MG) son reesterificados para formar

triacilgliceroles (TG) en el retículo endoplásmico liso. Las apoproteínas sintetizadas en el retículo

endoplásmico rugoso son recubiertas alrededor de centros lipídicos y los quilomicrones resultantes son

secretados desde el polo basolateral de las células epiteliales mediantes exocitosis.

Los quilomicrones, que se forman en la mucosa de las células epiteliales del intestino delgado

transportan lípidos de la dieta al tejido adiposo para su almacenamiento. Contienen alrededor

de 1-2% de proteínas, 85% de triacilgliceroles, 7% de fosfolípidos y 6-7% de colesterol,

además de una pequeña cantidad de vitaminas liposolubles. Los quilomicrones ingresan por

los vasos linfáticos de las vellosidades intestinales y son transportados por la linfa hacia la

sangre venosa y luego hacia la circulación sistémica. Su presencia le da al plasma sanguíneo

un aspecto lechoso, pero se mantienen en la sangre sólo por unos minutos. A medida que los

quilomicrones circulan por los capilares del tejido adiposo, llegan al hígado por una de las

ramas de la arteria hepática y dentro de los hepatocitos, una de las apoproteínas perteneciente

a la superficie de los quilomicrones, la apo C-2, activa a la lipoproteína lipasa endotelial, una

enzima que separa los ácidos grasos de los triacilgliceroles de los quilomicrones. Los ácidos

grasos libres son captados por los adipocitos para la síntesis y almacenamiento de

triacilgliceroles y por las células musculares para la producción de ATP. Los hepatocitos

eliminan los quilomicrones remanentes de la sangre a través de la endocitosis mediada por

receptores, en la cual la proteína de acoplamiento es otra apoproteína del quilomicrón la apoE

(Fig. 11).5, 8

Fig. 11. Esquematización del metabolismo de los lípidos

Las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), que se forman en los hepatocitos, en su

mayoría contienen lípidos endógenos (formados en el organismo). Las VLDL tienen

alrededor de 10% de proteínas, 50 % de triacilgliceroles, 20% de fosfolípidos y 20% de

colesterol. Las VLDL transportan triacilgliceroles sintetizados en los hepatocitos para su

almacenamiento en los adipocitos. Como en los quilomicrones éstos pierden triacilgliceroles

a medida que su apo C-2 activa a al lipoproteín lipasa endotelial, y a los ácidos grasos

resultantes son captados por los adipocitos para su almacenamiento y por las células

musculares para la producción de ATP. A medida que depositan parte de los triacilgliceroles

en las células adiposas, las VLDL se convierten en LDL (Fig. 12).

Las LDL, que contienen 25% de proteínas, 5% de fosfolípidos y 50 % de colesterol,

transportan cerca del 75% del total del colesterol sanguíneo y los transfieren a las células

para su uso en las reparación de las membranas y la síntesis de hormonas esteroideas y de

sales biliares. Las LDL presentan una sola proteína, la apo B100, que es la proteína que se

une a los receptores LDL en la membrana plasmática de tal manera que la LDL puede

ingresar en las células mediante endocitosis mediada por receptores. Dentro de las células, la

LDL se degrada y el colesterol se libera para ser utilizado según las necesidades celulares.

Una vez que la célula tiene suficiente colesterol para su actividad, un sistema de

retroalimentación negativa inhibe la síntesis celular de nuevos receptores de LDL. Cuando

las LDL están presentes en grandes cantidades, también depositan colesterol dentro y

alrededor de las células musculares lisas de las arterias formando placas lipídicas.

Las HDL, que contiene 40-45% de proteínas, 5-10% de triacilgliceroles, 30% de fosfolípidos

y 20% de colesterol remueven el exceso de colesterol de las células y la sangre y lo

transportan al hígado para su eliminación. Como las HDL previenen la acumulación de

colesterol en la sangre, un alto nivel de HDL se asocia con una disminución del riesgo de

enfermedades arteriales. Por este motivo, al colesterol de las HDL se le conoce como

“colesterol bueno”. 5, 8

Fig. 12. Transporte, destino de sustratos y metabolitos lipídicos principales. (FFA, ácidos grasos libres; LPL,

lipoproteína lipasa; MG, monoacilglicerol; TG, triacilglicerol; VLDL, lipoproteína de muy baja densidad.)

Almacenamiento y uso de lípidos

Los lípidos, como los carbohidratos, pueden oxidarse para producir ATP. Si el organismo no

necesita utilizar lípidos en forma inmediata por esta vía, se almacenan en el tejido adiposo

en todo el cuerpo y en el hígado. Unos pocos lípidos se utilizan como moléculas estructurales

o para sintetizar otras sustancias esenciales. Algunos ejemplos son: los fosfolípidos,

constituyentes de las membranas plasmáticas; las lipoproteínas, empleadas para el transporte

del colesterol; la tromboplastina, necesaria para la coagulación y las vainas de mielina, que

aceleran la conducción del impulso nervioso.

Una función importante del tejido adiposo es remover los triglicéridos de los quilomicrones

y las VLDL y almacenarlos hasta que sean requeridos. Los triacilgliceroles almacenados en

el tejido adiposo constituyen el 98% de las reservas energéticas del organismo. Se almacenan

más fácilmente que el glucógeno, en parte porque los triacilgliceroles son hidrófobos y no

ejercen presión osmótica en las membranas celulares. El tejido adiposo también aísla y

protege varias zonas del cuerpo: los adipocitos en el tejido subcutáneo contiene alrededor del

50% de los triacilgliceroles almacenados. Otros tejidos adiposos contienen la mitad restante:

cerca del 12% alrededor de los riñones, 10.15% en los epiplones (omentos), 15% en las áreas

genitales, 5-8% entre los músculos y 5% detrás de los ojos, en los surcos del corazón y por

fuera del intestino grueso. Los triacilgliceroles del tejido adiposo están en continua

degradación y resíntesis. Por lo tanto, los que se almacena hoy en el tejido adiposo no son las

mismas moléculas que estaban presenten el mes pasado porque se liberan continuamente de

sus depósitos, son transportados por la sangre y se depositan nuevamente en otras células del

tejido adiposo. 5, 8

Catabolismo de los lípidos: lipólisis

Para que los músculos, el hígado y el tejido adiposo puedan oxidar los ácidos grasos

derivados de los triacilgliceroles con el fin de producir ATP, primero debe ser desdoblados

en glicerol y ácidos grasos, proceso llamado lipólisis. La lipólisis es catalizada por las

enzimas llamadas lipasas. La adrenalina y noradrenalina aceleran la degradación de los

triacilgliceroles en ácidos grasos y glicerol. Estas hormonas son liberadas cuando el tono

simpático aumenta, por ejemplo, durante el ejercicio. Otras hormonas lipolíticas son el

cortisol, las hormonas tiroideas y los factores de crecimiento similares a la insulina. Por otra

parte, la insulina inhibe la lipólisis.

El glicerol y los ácidos grasos resultantes de la lipólisis son catalizados por dos vías

diferentes. El glicerol es convertido por muchas células del organismo en gliceraldehído 3-

fosfato, otro producto del catabolismo de la glucosa. Si la oferta de ATP en la célula es alta,

el gliceraldehído 3-fosfato se convierte en glucosa, un ejemplo de la gluconeogénesis. Si la

oferta de ATP es baja, el gliceraldehído 3-fosfato entra en la vía metabólica del ácido

pirúvico.

Los ácidos grasos son catabolizados de una manera diferente a la del glicerol y producen más

ATP. EL primer estadio del catabolismo es una serie de reacciones colectivamente llamadas

β-oxidación, que tienen lugar en la matriz de las mitocondrias. Las enzimas remueven dos

átomos de carbono que componen a un ácido grasos y unen el fragmento de dos carbonos a

la coenzima A para formar acetil coenzima A. Ésta ingresa en el ciclo de Krebs. Un ácido

graso de 16 carbonos como el palmítico puede originar hasta 129 ATP en una oxidación

completa por medio de la β-oxidación, el ciclo de Krebs y la cadena respiratoria.

Como parte del catabolismo normal de los ácidos grasos, los hepatocitos pueden tomar dos

moléculas de acetil CoA por vez y condensarlas para formar ácido acetoacético. Esta reacción

libera la porción CoA que por su gran tamaño no puede difundirse fuera de las células. Algo

del ácido acetoacético se convierte en ácido β-hidroxibutírico y acetona. La formación de

estas tres sustancias, conocidas como cuerpos cetónicos se denomina cetogénesis. Como los

cuerpos cetónicos se difunden libremente a través de las membranas plasmáticas, abandonan

los hepatocitos y pasan a la sangre.

Otras células captan el ácido acetoacético y se unen sus cuatro moléculas a dos moléculas de

coenzima A para formar dos moléculas de acetil CoA, que pueden entrar en el ciclo de Krebs

y oxidarse. El músculo cardiaco y la corteza (la parte externa) renal usan el ácido acetoacético

en lugar de la glucosa para generar ATP. Los hepatocitos, que producen ácido acetoacético

no pueden usarlo para generar ATP porque carecen de las enzimas que transfieren el ácido

acetoacético a la coenzima A. 5, 8

Lipogénesis

Las células del hígado y las células del tejido adiposo pueden sintetizar lípidos a partir de

glucosa o aminoácidos de la lipogénesis, la cual es estimulada por la insulina. La lipogénesis

ocurre cuando se consumen más calorías que las necesarias para la producción de ATP. El

exceso de hidratos de carbono, proteínas y grasas en la dieta tiene el mismo destino:

convertirse en triacilgliceroles. Algunos aminoácidos sufren las siguientes reacciones:

Aminoácidos acetil CoA ácidos grasos triacilgliceroles

La glucosa se utiliza para formar lípidos por dos vías:

1) Glucosa gliceraldehído 3-fosfato glicerol

2) Glucosa gliceraldehído 3-fosfato acetil CoA ácidos grasos.

El glicerol y los ácidos grasos resultantes pueden experimentar reacciones anabólicas para

convertirse en triacilgliceroles de depósitos, o participan en una serie de reacciones

anabólicas para producir otros lípidos como lipoproteínas, fosfolípidos y colesterol. 5, 8

Fig. 13. Perspectiva general del metabolismo de los ácidos grasos, que muestra las principales vías yproductos terminales. Los cuerpos cetónicos son acetoacetato, 3-hidroxibutirato y acetona.

Carbohidratos

Los carbohidratos están ampliamente distribuidos en vegetales y animales; tienen

importantes funciones estructurales y metabólicas. En los vegetales, la glucosa se sintetiza a

partir de dióxido de carbono y agua por medio de fotosíntesis, y es almacenada como almidón

o usada para sintetizar la celulosa de las paredes de las células vegetales. Los animales pueden

sintetizar carbohidratos a partir de aminoácidos, pero casi todos se derivan finalmente de

vegetales. La glucosa es el carbohidrato más importante; casi todo el carbohidrato de la dieta

se absorbe hacia el torrente sanguíneo como glucosa formada mediante hidrólisis del almidón

y los disacáridos de la dieta, y otros azúcares se convierten en glucosa en el hígado. La

glucosa es el principal combustible metabólico de mamíferos (excepto de los rumiantes), y

un combustible universal del feto. Es el precursor para la síntesis de todos los otros

carbohidratos en el cuerpo, incluso glucógeno para almacenamiento (Fig. 14); ribosa y

desoxirribosa en ácidos nucleicos; galactosa en la lactosa de la leche, en glucolípidos, y en

combinación con proteína en glucoproteínas y proteoglicanos.

Los carbohidratos se clasifican como sigue:

1. Los monosacáridos son los azúcares que no se pueden hidrolizar hacia carbohidratos

más simples. Pueden clasificarse como triosas, tetrosas, pentosas, hexosas o heptosas,

dependiendo del número de átomos de carbono, y como aldosas o cetosas,

dependiendo de si tienen un grupo aldehído o cetona. Además de aldehídos y cetonas,

los alcoholes polihídricos (alcoholes, azúcar o polioles), en los cuales el grupo

aldehído o cetona se ha reducido a un grupo alcohol, también se encuentran de modo

natural en los alimentos. Son sintetizados por medio de reducción de monosacáridos

para uso en la manufactura de alimentos para reducción de peso, y para diabéticos.

Se absorben poco y tienen alrededor de la mitad del rendimiento de energía de los

azúcares.

2. Los disacáridos son productos de condensación de dos unidades de monosacárido;

los ejemplos son maltosa y sacarosa.

3. Los oligosacáridos son productos de condensación de 3 a 10 monosacáridos. Casi

ninguno es digerido por las enzimas del ser humano.

4. Los polisacáridos son productos de condensación de más de 10 unidades de

monosacáridos; los ejemplos son los almidones y las dextrinas, que pueden ser

polímeros lineales o ramificados. Los polisacáridos a veces se clasifican como

hexosanos o pentosanos, dependiendo de la identidad de los monosacáridos que los

constituyen (hexosas y pentosas, respectivamente). Además de almidones y dextrinas,

los alimentos contienen una amplia variedad de otros polisacáridos que se conocen

en conjunto como polisacáridos no almidón; las enzimas del ser humano no los

digieren, y son el principal componente de la fibra en la dieta. Los ejemplos son

celulosa (un polímero de glucosa) de paredes de células vegetales, e inulina (un

polímero de fructosa), el carbohidrato de almacenamiento en algunos vegetales. 7

Fig. 14 Imagen de una parte de un hepatocito con Microcopia electrónica de transmición x18.000.

Uso y almacenamiento de la glucosa

La glucosa es el recurso preferido del organismo para sintetizar ATP, su uso depende de los

requerimientos celulares:

Producción de ATP. En las células que requieren energía inmediata, la glucosa se oxida para

producir ATP. La glucosa que no es necesaria para la producción inmediata de ATP ingresa

en una de las diversas vías metabólicas.

Síntesis de aminoácidos. Las células de todo el cuerpo pueden usar glucosa para formar

varios aminoácidos que se incorporan a las proteínas.

Síntesis de glucógeno. Los hepatocitos y las fibras musculares pueden llevar a cabo la

gluconeogénesis, en la que cientos de monómeros de glucosa se combinan para formar el

polisacárido glucógeno.

Síntesis de triacilgliceroles. Cuando las áreas de almacenamiento de glucógeno están llenas,

los hepatocitos pueden transformar la glucosa en glicerol y ácidos grasos que participan en

la lipogénesis, la síntesis de triacilgliceroles. Los triacilgliceroles se depositan luego en el

tejido adiposo que tiene virtualmente una capacidad de almacenamiento ilimitada (Fig. 20).5

Fig. 20. Esquema de la transformación de la glucosa en ácidos grasos o glicerol.

Metabolismo de los carbohidratos

Los principales carbohidratos de la alimentación son polisacáridos, disacáridos y

monosacáridos. Los almidones (polímeros de glucosa) y sus derivados son los únicos

polisacáridos que son digeridos en cierta medida en el tubo digestivo. En la boca el almidón

es degradado por la amilasa α-salival. Sin embargo, el pH óptimo para esta enzima es 6.7 y

su acción es inhibida por el jugo gástrico ácido cuando el alimento entra en el estómago. En

el intestino delgado, tanto la amilasa α-salival como la pancreática también actúan sobre los

polisacáridos ingeridos. En consecuencia, los productos terminales de la digestión de la

amilasa α-salival son los oligosacáridos: el disacárido maltosa; el trisacárido maltotriosa; y

las dextrinas límite-α, polímeros de glucosa que contienen un promedio de ocho moléculas

de glucosa.

Las enzimas que intervienen en la digestión adicional de derivados de almidón están situados

en el borde de las microvellosidades de las células epiteliales del intestino delgado. Algunas

de estas enzimas tienen más de un sustrato.

La isomaltasa interviene junto con la maltasa y la sacarasa, también desdobla maltotriosa y

maltosa. La sacarasa y la isomaltasa al principio son sintetizadas como una sola cadena de

glucoproteína que es insertada en la membrana del borde de las microvellosidades de los

enterocitos, la cual después es hidrolizada por las proteasas pancreáticas en subunidades de

sacarasa e isomaltasa. La sacarasa hidroliza la sacarosa en una molécula de glucosa y una de

fructosa. Además, en las microvellosidades de los enterocitos hay dos disacaridasas: la

lactasa, que hidroliza lactosa para formar glucosa y galactosa, y la trealasa, que hidroliza la

trealosa, un dímero de glucosa, en dos moléculas de glucosa (Fig. 21).8

Fig. 21. Estructura química de la glucosa

Tanto los polisacáridos como los disacáridos son hidrolizados en los monosacáridos glucosa

(80%), fructosa y galactosa durante la digestión de los carbohidratos (algo de fructuosa se

convierte en glucosa a medida que se absorbe en las células epiteliales del intestino). Los

hepatocitos convierten la mayoría de lo que queda de fructuosa y prácticamente toda la

galactosa en glucosa.

Antes de que las células puedan usar la glucosa, ésta debe atravesar primero la membrana

plasmática y entrar en el citosol. La absorción de glucosa en el tracto gastrointestinal (y los

túbulos) se realiza por transporte activo secundario (cotransportadores de Na-glucosa). La

glucosa entra en la mayoría de las células mediante moléculas Transportadoras de glucosa

(GLuT), una familia de transportadores que transporta glucosa por difusión facilitada. Un

alto nivel de insulina incrementa la inserción de un tipo de GluT, GluT4, en la membrana

plasmática de casi todas las células aumentando así la velocidad de difusión facilitada de la

glucosa hasta el interior de las células. En las neuronas y los hepatocitos, sin embargo, hay

otro tipo de GluT que está siempre presente en la membrana plasmática, por lo cual el ingreso

de glucosa siempre está activo. Una vez ingresada la glucosa, se produce su fosforilación.

Como el GluT no puede transportar glucosa fosforilada, esta reacción atrapa la glucosa dentro

de la célula.

La oxidación de la glucosa para generar ATP también se conoce como respiración celular, e

incluye cuatro tipos de reacciones: la glucolisis, la formación de acetil coenzima A, el ciclo

de Krebs y la cadena respiratoria (Fig. 22). 5, 8

Fig. 22. Esquema de la (a) glucolisis y (b) la respiración celular

La glucolisis es un conjunto de reacciones en las que una molécula de glucosa se oxida y se

producen dos moléculas de ácido pirúvico. Estas reacciones también originan dos moléculas

de ATP y dos de NADH + H+ que contienen energía. Cuando la glucolisis se realiza en

ausencia de oxigeno se forma Acido láctico. La formación de acetil coenzima A es un paso

de transición que prepara el ácido pirúvico para su entrada en el ciclo de Krebs. En su

transcurso también se forma NADH + H+, además de dióxido de carbono (CO2). Las

reacciones del ciclo de Krebs oxidan la acetil coenzima A y producen Co2, ATP, compuestos

NADH + H+ que contienen energía y FADH2. La cadena respiratoria oxida el NADH + H+ y

FADH2 y transfiere sus electrones a través de una serie de transportadores. 5

Glucogenogénesis

Si la glucosa no se necesita en forma inmediata para la producción de ATP, se combina con

muchas otras moléculas de glucosa para formar glucógeno, un polisacárido que es la única

Fig. 23. La gluconeogénesis convierte la glucosa en glucógeno; en la Glucogenólisis se desdobla elglicogéno en glucosa.

forma de almacenamiento de los hidratos de carbono en el organismo. La hormona insulina,

producida por las células beta del páncreas estimula a los hepatocitos y a las fibras musculares

esqueléticas a realizar glucogenogénesis, la síntesis de glucógeno. Durante la glucogénesis,

la glucosa primero es fosforilada a glucosa 6-fosfato que se convierte en glucosa 1-fosfato,

luego en uridina glucosadifosfato y por último en glucógeno (Fig. 23). 5, 8

Glucogenólisis

Cuando la actividad corporal requiere ATP, el glucógeno almacenado en los hepatocitos se

degrada a glucosa y ésta se libera en la sangre para ser transportada a las células donde se

cataboliza por el proceso de la respiración celular. El desdoblamiento del glucógeno en

subunidades de glucosa se denomina Glucogenólisis. Ésta no es una simple inversión de los

pasos de la glucogenogénesis. Comienza con la separación de las moléculas de glucosa del

glucógeno y su fosforilación para formar glucosa 1-fosfato. La fosforilasa, enzima que

cataliza esta reacción es activada por el glucagón de las células alfa del páncreas y la

adrenalina de la médula suprarrenal. La glucosa 1-fosfato se convierte luego en glucosa 6-

fosfato y finalmente en glucosa, que abandona los hepatocitos por medio de GluT en la

membrana plasmática. Sin embargo, las moléculas fosforiladas de glucosa no pueden utilizar

los transportadores de glucosa, y la fosfatasa, enzima que convierte a la glucosa 6-fosfato en

glucosa, no está presente en las células del músculo esquelético. De ahí que los hepatocitos,

que tienen fosfatasa, pueden liberar glucosa derivada del glucógeno hacia la sangre, pero las

células musculares esqueléticas no. En las fibras del músculo esquelético, la glucosa se

transforma en glucosa 1-fosfato, que luego es catabolizada para la producción de ATP a

través de la glucólisis y el ciclo de Krebs. Asimismo, el ácido láctico producido por glucólisis

en las células musculares puede convertirse en glucosa en el hígado. En esta vía, el glucógeno

muscular puede ser una fuente indirecta de glucosa sanguínea (Fig. 23).5

Gluconeogénesis

Cuando el hígado tiene poco glucógeno, es momento de ingerir alimentos. Si no fuera así, el

organismo comenzaría a catabolizar triacilgliceroles y proteínas. En realidad, normalmente

se catabolizan algunos triacilgliceroles y proteínas, pero el catabolismo de triacilgliceroles y

proteínas en gran escala no se produce a menos que haya inanición, una dieta con pocos

carbohidratos o un trastorno endocrino.

El glicerol proveniente de los triacilgliceroles, el ácido láctico y ciertos aminoácidos puede

convertirse en glucosa en el hígado. El proceso por el cual se forma glucosa a partir de

moléculas que no son carbohidratos se denomina gluconeogénesis. Alrededor del 60% de los

aminoácidos del cuerpo pueden usarse para la gluconeogénesis. Aminoácidos como la

alanina, cisteína, glicina, serina y treonina y el ácido láctico se convierten a ácido pirúvico,

que luego puede sintetizarse en glucosa o puede entrar en el ciclo de Krebs. El glicerol puede

convertirse en gliceraldehído 3-fosfato, que puede formar ácido pirúvico o ser utilizado para

la síntesis de glucosa.

La gluconeogénesis es estimulada por el cortisol, la principal hormona glucocorticoide de la

corteza suprarrenal, y por el glucagón del páncreas. Además, el cortisol estimula la

degradación de las proteínas en aminoácidos, lo cual aumenta la cantidad de aminoácidos

disponibles para la gluconeogénesis. Las hormonas tiroideas (tiroxina y triyodotironina)

también movilizan proteínas y pueden movilizar triacilgliceroles del tejido adiposo, de forma

que el glicerol éste disponible para la gluconeogénesis.5, 8

Fig. 24. Gluconeogénesis, la conversión de moléculas que no son carbohidratos en glucosa.

Fig. 25. Localización intracelular y perspectiva general de vías metabólicas principales en una célula

parenquimatosa del hígado. (AA, aminoácidos)

Hierro

El hierro (Fe) es el cuarto metal más abundante en la corteza terrestre, representa casi el 5%.

La mayoría de los organismos aerobios, desde bacterias hasta seres humanos, necesitan del

Fe para sobrevivir, ya que es indispensable para sus funciones celulares, tales como el

transporte de electrones en la cadena respiratoria y el metabolismo de energía, síntesis de

proteínas, así como en el control del crecimiento celular, mediado por la enzima

ribonucleótido reductasa, que cataliza la transformación de ribonucleótidos a desoxi-

ribonucleótidos que llevan a la síntesis de ADN.

En mamíferos el Fe está unido a proteínas, dejando sólo una concentración

extremadamente baja de Fe libre (10-18 M). La mayor parte de los iones de Fe se encuentra

almacenada intracelularmente en la ferritina o formando parte de la hemoglobina, que es la

proteína con Fe más abundante en la naturaleza, pues el Fe se utiliza para acarrear el oxígeno.

Extracelularmente se le puede encontrar en la proteína lactoferrina (Lf), que se localiza en

secreciones externas como saliva, lágrimas y leche y también dentro de neutrófilos y

monocitos donde está presente en altas concentraciones. En el suero está presente la proteína

transferrina (Tf), con el Fe unido con alta afinidad (aproximadamente con una constante de

asociación de 10-36 M). 9

La mayor parte del hierro de la alimentación se encuentra en la forma férrica (Fe3+), en tanto

que la forma ferrosa (Fe2+) es la que se absorbe. La actividad de la reductasa de Fe se asocia

con el transportador de hierro en las microvellosidades de los enterocitos. Las secreciones

gástricas disuelven el hierro y permiten que forme complejos solubles con el ácido ascórbico

y otras sustancias que ayudan a su reducción a la forma Fe. Casi toda la absorción de hierro

ocurre en el duodeno. El transporte de Fe hacia los enterocitos ocurre a través del

transportador de metal divalente 1 (DMT1). Parte del mismo se almacena en la ferritina, y la

restante es transportada fuera de los enterocitos por un transportador basolateral denominado

ferroportina 1. Una proteína llamada hefaestina (Hp) se asocia a la ferroportina 1. No es un

transportador en sí, pero facilita el transporte basolateral. En el plasma, el Fe2+ es convertido

en Fe3+ y se fija a la proteína transportadora de hierro Tf. Esta proteína tiene dos sitios de

fijación de hierro. En condiciones normales, la Tf tiene una saturación de casi 35%. El hem

se une a una proteína apical transportadora en los enterocitos y es transportado hacia el

citoplasma. Aquí, la HO2, un subtipo de oxigenasa de hem, retira el Fe2+ de la porfirina y lo

añade al depósito intracelular de Fe2+ (Fig. 26).

Fig. 26. El Fe3+ es convertido en Fe2+ por la reductasa férrica, y el Fe2+ es transportado hacia el enterocito por

el transportador de hierro de la membrana apical (DMT1). El hem es transportado hacia el enterocito por un

transportador de hem (HT) independiente y el HO2 libera Fe2+ del hem. Parte del Fe2+ intracelular es

convertido a Fe3+ y se une a la ferritina. El resto se une a la ferroportina (FP) del transportador Fe2+

basolateral y es transportado al líquido intersticial. El transporte es facilitado por la hefastina (Hp). EN el

plasma, el Fe2+ es convertido en Fe3+ y se une a la proteínas de transporte de hierro transferrina (TF).

Setenta por ciento del hierro del organismo se encuentra en la hemoglobina, 3% en la

mioglobina y el resto en la ferritina, que está presente no sólo en los enterocitos, sino también

en muchas otras células. La apoferritina es una proteína globular constituida por 24

subunidades. Las moléculas de ferritina en las membranas lisosómicas pueden agregarse en

depósitos que contienen hasta 50% de hierro. Estos depósitos se denominan hemosiderina.

La absorción intestinal de hierro es regulada por tres factores: el consumo reciente de hierro

con los alimentos, el estado de las reservas de hierro en el organismo y el estado de la

eritropoyesis en la médula ósea. La operación normal de los factores que mantienen el

equilibrio del hierro es esencial para la salud. 8

Hierro y patógenos

Desde 1966, se conoce que las bacterias dañinas como Staphylococcus aureus, necesitan Fe

del huésped para su crecimiento y producción de energía. A través de la evolución constante,

estos invasores desarrollaron varias formas para obtener el Fe, así como también el huésped

creó mecanismos para mantener el Fe fuera del alcance de los invasores.

El mecanismo de captación de Fe más directo utilizado por las bacterias patógenas es a través

del rompimiento de holoTf, holoLf y hemoglobina por proteasas, destruyendo el sitio de

unión del Fe y liberando este elemento.

Otra forma de obtención del Fe es el llamado sistema de transporte de Fe de alta afinidad,

que consiste en la producción de compuestos quelantes de Fe de bajo peso molecular

llamados sideróforos, que son capaces de quitar el Fe a la holoTf, holoLf o a otros compuestos

con hierro, con una constante de asociación de 10-52 M y después llevarlo a la célula

bacteriana.

El tercer mecanismo por el cual un microorganismo puede obtener el Fe, involucra la entrada

del patógeno a las células del huésped para forzarlas a obtener mayor cantidad de Fe, que

posteriormente servirá para el crecimiento del invasor.

Un cuarto mecanismo de adquisición es a través de la interacción directa entre receptores

específicos sobre la superficie celular bacteriana y la glicoproteína del huésped, holoTf u

holoLf, para quitarles el Fe unido a ellas.

Este último mecanismo es utilizado por bacterias patógenas que se multiplican exitosamente

en los fluidos corporales. Los géneros mayormente estudiados son Haemophilus y Neisseria.9

BIBLIOGRAFIA

1. Maximilian, B. L., Krueger, G. R. F. 2006. Anatomía patológica. Editorial Masson. Pág.

139.

2. Stevens, A., Lowe, J. Histología humana. 2006. Editorial Elsevier. Pág. 229-237.

3. König, H. E., Liebich, H. G. 2011. Anatomía de los animales domésticos. Editorial

panamericana. Pág. 71-79.

4. Jubb, K. V. E., Kennedy, P. C., and Palmer, N C. 2007. Pathology of domestic animals.

Academic Press. Pág. 298.

5. Tortora, G. J. and Derrickson B. 2013. Principios de anatomía y fisiología. Editorial

panamericana. Argentina. Pág. 956-976

6. Trigo, T. F. 1998. Patología sistémica veterinaria. Editorial McGrawHill interamericana.

México. Pág. 109 y 110.

7. Murray, R. K., Bender, D. A., Botham, K. M., Kenelly, P. J., Rodwell, V. W., Weil, P. A.

2010. Bioquímica de Harper. Editorial el manual moderno. México. Pág. 113-130.

8. Barret, K. E., Barman, S. M., Boitano, S., Brooks, H. L. 2010. Ganong. Fisiología médica.

Editorial McGrawHill Interamericana. México. Pág. 452-459.

9. Reyes-Lopez, M. 2011. Mecanismo de Endocitosis de Transferrina Humana en Entamoeba

histolytica. Tesis de licenciatura de Doctorado. UAM. Pág. 150-160.