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    FISIOLOGIA DE LA INGESTA ALIMENTARIA

    Selva Rivas Arancibia, Mariana Angoa Prez y Stefan Mihailescu L.

    Departamento de Fisiologa. Facultad de Medicina. UNAM

    La homeostasis energtica es un proceso clave para el

    funcionamiento celular, mantiene la estabilidad de la cantidad de energa

    almacenada en forma de grasa corporal, este proceso implica una clara

    asociacin entre el aporte de energa y el consumo de la misma y su

    regulacin aun no es bien comprendida. La relativa constancia del almacn

    de energa es el resultado de la actividad coordinada de sistemas que

    involucran desde altos centros corticales hasta al adipocito.

    Esta regulacin es finamente controlada a travs de los efectos sobre

    el almacn y el gasto de energa las cuales son integradas por el sistema

    nervioso central y est modulada por seales endocrinas y neurales que se

    producen en el tejido adiposo, el sistema endocrino, nervioso y

    gastrointestinal, la ruptura de este equilibrio esta asociada con procesos

    patolgicos generalmente crnicos

    La obesidad puede estar producida por mutaciones que producen

    alteraciones en un gran nmero de vas moleculares de sealizacin, lo cual

    indica que esta es regulada por un proceso que implica una gran cantidad de

    interacciones las cuales incluyen tanto seales neuronales, hormonales y

    vas neuropeptdicas.

    Adems de esta compleja trama de interacciones, la ingesta de

    comida esta regulada por factores sociales, emocionales, temporales,

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    horario y profesionales, disponibilidad etc. Tambin incluye atributos

    fsicos de los alimentos como: apariencia, olor y sabor.

    NEUROREGULACIN DE LA INGESTA ALIMENTARIA

    Los circuitos nerviosos que median funciones homeostticas como

    la conducta alimentaria estn distribuidos por diversas estructuras del

    encfalo, dentro de estas se encuentran principalmente regiones especficas

    del hipotlamo como el ncleo arcuato, el ncleo ventromedial y el rea

    lateral. Tambin el ncleo el tracto solitario (NTS) participa en la

    regulacin alimentaria. Las neuronas de este ncleo reciben aferencias del

    nervio vago que llevan estmulos de saciedad. Las neuronas del NTS tienen

    conexiones reciprocas con reas del cerebro anterior tal como el ncleo

    paraventricular (PVN), y poseen los sustratos hormonales para responder a

    pptidos efectores centrales involucrados en la homeostasis energtica

    (receptores MC4, receptores a leptina, y neuronas que contienen POMC).

    Regulacin hipotalmica de la ingesta de alimentos

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    Ncleo arqueado

    PVN Otros ncleoshipotalmicos

    HIPOTLAMO

    CART

    POMC

    AGPR

    NPY

    INGESTA INGESTA

    Figura 1. Principales ncleos hipotalmicos que participan en la ingesta

    alimentaria. Note que tanto los pptidos orexignicos (NPY, AGPR), as

    como los pptidos anorexignicos (POMC y CART) son producidos por el

    ncleo arqueado y liberados en el ncleo paraventricular.

    El hipotlamo forma parte de un sistema en el cual se integra la

    regulacin de la composicin corporal con la ingesta y el gasto de energa.

    Una serie de estmulos en diferentes sistemas relacionados con el estado

    metablico son recibidos en el hipotlamo, los cuales modulan la liberacin

    de pptidos hipotalmicos que regulan la ingesta alimentaria y el eje

    hipotlamo hipofisiario.

    Las principales reas hipotalmicas que participan en la regulacin

    de la conducta alimentaria son: 1) El ncleo hipotalmico ventromedial

    (VMN) -cuya lesin produce voracidad y obesidad-. 2) El rea

    hipotalmica lateral (LHA) .cuya lesin produce disminucin en la ingesta

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    y anorexia-. 3) El ncleo paraventricular recibe informacin aferente de

    otros nucleos cerebrales relacionadas con la ingesta-. 4) El ncleo arcuato

    cuyas neuronas producen pptidos que regulan la ingesta tales como el

    neuropptido Y/AGRP y POMC /CART. Estos ncleos estn

    interconectados y los circuitos originados en esta rea cerebral tienen un

    papel muy especializado en la homeostasis energtica. El hipotlamo

    tambin recibe estmulos aferentes del sistema nervioso central (vgales y

    catecolaminrgicos), estmulos hormonales (insulina, leptina,

    colecistoquinina y glucocorticoides) estmulos hormonales gastro-

    intestinales (grelina, pptido YY).

    Pptidos hipotalmicos que regulan la ingestade los

    alimentos

    Pptidos orexignicos

    Neuropeptido Y (NPY): es una molcula de sealizacin

    anablica, con potente accin estimulante central del apetito,

    sintetizado por los cuerpos celulares del ncleo arcuato del

    hipotlamo y transportado axonalmente al ncleo paraventricular

    donde se encuentra en altas concentraciones ( tambin se libera en la

    glndula suprarrenal y el sistema nervioso simptico pero no cruza

    la barrera hematoenceflica).

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    Ncleo Arqueado

    NPV

    Otros Ncleoshipotalmicos

    NPY

    Es una molcula de sealizacin anablica

    Estimulante del apetito

    Gasto de energa

    NEUROPPTIDO Y

    NPY

    Induce enzimas lipognicas

    Cuando el almacn de grasas disminuye

    Almacn de grasaLeptinaInsulina

    Su secrecin es estimulada por Insulina y glucocorticoides++

    Es inhibida por Leptina y estrgenos--

    Su expresin gentica aumenta cuando:

    Figura 2. El neuropptido Y en la regulacin de la ingesta alimentaria.

    La inyeccin intraventricular o hipotalmica de NPY en

    ratas estimula la ingesta de alimentos y disminuye el gasto de

    energa y simultneamente induce la sntesis de enzimas lipognicas

    en hgado y en tejido adiposo blanco. Se ha reportado que existe una

    relacin inversa entre el NPY en el hipotlamo y los niveles de

    leptina e insulina circulantes. La expresin gentica y la secrecin

    del NPY aumenta cuando el almacn de grasa en el cuerpo

    disminuye y la leptina y/o la insulina estn reducidas, la liberacin

    de NPY tambin puede ser estimulada por insulina y

    glucocorticoides e inhibida por leptina y estrgenos. La respuesta

    hiperfgica en la diabetes con deficiencia de insulina est

    acompaada por un incremento en la sntesis y liberacin del NPY

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    hipotalmico, esta respuesta es bloqueada por la administracin de

    insulina.

    AGRP, hipocretina o MCH: AGRP es el pptido

    identificado en el gen Agrp o el pptido relacionado agouti, el cual

    tiene efectos orexinrgicos, al igual que la hipocretina y la hormona

    concentradora de los melanocitos (MCH), AGRP es un antagonista

    de los receptores de melanocortina tipo 3 (MC3). El AGPR estimula

    el apetito al bloquear el receptor de melanocortina del tipo 3 (MC3)

    en el PVN.

    Ncleo arqueado

    AGPR

    NPV

    Otros Ncleos Hipotalmicos

    AGPR

    PPTIDO RELACIONADO CON AGOUTI

    Es un antagonista deReceptores de melanocortina

    La ingesta

    Su expresin aumenta con:

    Disminucin de leptina

    Ayuno

    Figura 3. El Pptido Relacionado con Agouti en la regulacin de la ingesta

    alimentaria.

    El AGRP hipotalmico al igual que el NPY y la POMC

    esta localizado en el ncleo arcuato y su expresin es regulada

    positivamente por el ayuno y la deficiencia de leptina. Esto indica

    que antagonistas de receptores a melanocortina en el SNC son

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    importantes en la regulacin del peso corporal. Una serie de

    estudios experimentales demuestran que el AGPR debe ser

    considerado una de las principales molculas estimuladoras del

    apetito, ya que su administracin produce en el organismo un

    incremento acumulativo en la obtencin de energa y su efecto es

    duradero.

    Pptidos anorexignicos

    Proopiomelanocortina (POMC): es una molcula efectora

    de seales catablicas que suprime la ingesta alimentaria. Es un

    precursor molecular que al ser cortado da origen a pptidos mas

    pequeos como la hormona estimulante de los melanocitos alfa (-

    MSH) y que ejercen sus efectos por unirse a miembros de una

    familia de receptores a melanocortinas MC-3 y MC-4 los cuales son

    expresados primariamente en cerebro. Los agonistas de receptores

    MC suprimen la ingesta de alimentaria mientras los antagonistas

    sintticos causan el efecto opuesto

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    POMC

    Ncleo arqueado

    POMC

    Molcula de sealizacin catablicaSuprime la ingesta alimentaria

    Origina pptidos ms pequeos

    Se une a receptores MC3 y MC4

    MSHCRHTRH

    CARTIL-1B

    Melanocortinas

    Seales del tejido adiposo

    Sntesis Balance de energa

    Figura 4. La Proopiomelanocortina y la regulacin de la ingesta

    alimentaria.

    Las melanocortinas, -hormona estimulate de los melanocitos

    alfa (-MSH) y la hormona liberadora de corticotropina (CRH)-, la

    hormona liberadora del tiroides (TRH), el transcrito regulado por

    cocana y anfetamina (CART) y la interleucina-1 son pptidos que

    promueven negativamente el balance de energa. La sntesis

    neuronal de estos pptidos aumenta en respuesta a las seales del

    aumento del tejido adiposo que llegan a cerebro

    El transcrito regulado por cocana y anfetamina (CART)

    promueve un balance negativo de energa. Se ha observado un

    incremento de su sntesis neuronal en respuesta a un aumento de

    seales del adipocito en el cerebro principalmente en ncleo

    arcuato. Las neuronas de este ncleo que producen CART proyectan

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    a otros ncleos hipotalmicos como: PVN LHA y rea perifornical

    (PFA)

    Ncleo arqueado

    CART

    PVN LHA PFA

    Transcrito regulado por anfetamina y cocana

    Promueve el balance negativo

    CART

    CART

    Figura 5. El Transcito Regulado por Anfetamina y Cocana y la

    regulacin de la ingesta alimentaria.

    Resumen. El ncleo arcuato del hipotlamo tiene dos

    circuitos neuronales opuestos: un circuito que estimula la ingesta

    (NPY, AGRP) y otro circuito que inhibe la ingesta (CART y

    POMC). Los dos circuitos envan sus seales principalmente al

    ncleo paraventricular y tambin a otros ncleos hipotalmicos los

    cuales directamente modulan la conducta alimentaria. Ambos

    circuitos son influidos por hormonas perifricas que son capaces de

    cruzar la barrera hematoencefalica.

    Seales aferentes que se integran en hipotlamo

    Noradrenalina: es sintetizada en reas del tallo cerebral como el

    complejo vagal dorsal y el locus coeruleus, estas reas proyectan al

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    hipotlamo, tlamo y corteza. La inyeccin de noradrenalina dentro del

    PVN en roedores, produce un aumento en la ingesta y el peso corporal. El

    aumento de la noradrenalina en reas hipotalmicas puede contribuir a

    hiperfagia inducida por deficiencia de leptina, la leptina puede inhibir la

    liberacin de noradrenalina. Se ha propuesto la hiptesis que implica a la

    noradrenalina como un efector anablico en el control de la homeostasis

    energtica del SNC.

    Dopamina: la ingesta alimentaria depende de las seales

    dopaminrgicas, estas seales pueden estar relacionadas con un profundo

    dficit en la ingesta alimentaria, este dficit se puede producir por

    alteraciones farmacolgicas y alteraciones genticas. Los efectos de la

    dopamina pueden variar dependiendo de la regin, por ej. las vas

    dopaminrgicas mesolimbicas contribuyen a aspectos de recompensa en el

    consumo de comida con sabor agradable, por el contrario la seales de

    dopamina en hipotlamo situadas tanto en ncleo arcuato como en el

    dorsomedial inhiben la ingesta. Se ha descrito otro tipo de regulacin a

    travs de la cual se puede modificar la liberacin y la recaptura del

    neurotransmisor sobre la cual actan hormonas como la insulina.

    Serotonina: se encuentra en la porcin caudal del tallo cerebral,

    esto incluye el ncleo del raf dorsal, el cual proyecta ampliamente al

    cerebro. Sobre este ncleo actan varios frmacos utilizados para el

    tratamiento de la obesidad, tales como dexenfluramida y sibutromida. Los

    agonistas del receptor de serotonina suprimen la ingesta alimentaria,

    mientras que los antagonistas poseen el efecto contrario. El mantenimiento

    de la homeostasis energtica requiere de las seales serotoninrgicas

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    intactas. Los hallazgos recientes de que la leptina aumenta el recambio de

    serotonina implican que al menos una parte del efecto reductor de peso de

    la leptina esta mediado por serotonina, sin embargo, estudios en ratones que

    han perdido el receptor indican que esta va no es la ms importante para el

    efecto anorxico de la leptina.

    SEALES PERIFERICAS QUE MEDIAN LA REGULACIN

    CENTRAL DE LA INGESTA ALIMENTARIA

    Insulina: la insulina es una hormona pancretica la cual llega al

    cerebro a travs de la circulacin y reduce la ingesta. Tanto los niveles

    plasmaticos de la insulina como los de la leptina son proporcionales al

    contenido de grasa corporal y entran al SNC en proporcin a sus niveles

    plasmticos. Sus receptores son expresados en reas cerebrales por

    neuronas involucradas en la regulacin energtica del organismo y su

    administracin reduce la ingesta alimentaria mientras que su deficiencia

    produce el efecto contrario.

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    Adipocito

    Insulina

    INSULINA

    Receptores cerebrales enreas de regulacin energtica

    Niveles plasmticos proporcionales al contenido de grasa corporal

    Promueve el depsito de grasa

    Sntesis de leptinaPESO SENSIBILIDAD

    Regula el peso corporal

    Reduce la ingesta

    Figura 6. La insulina en la regulacin de la ingesta alimentaria.

    La insulina promueve el aumento de grasa y la sntesis de leptina

    por los adipocitos. Sin embargo, el aumento de peso no ocurre cuando

    existe un dficit de insulina, aun con incremento en la ingesta, el exceso de

    caloras contribuye a elevar los niveles de glucosa sangunea y mucha de

    esta glucosa se pierde por la orina. Existen estudios en ratas diabticas que

    indican que la deficiencia de leptina es la que produce la hiperfagia.

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    SNCHipotlamo

    NTS

    Tejido adiposo Sistema digestivo

    EstmagoIntestino

    PVN VMN

    LHA ARC

    Pncreas

    Leptina

    Insulina

    PYYGrelina

    AdiponectinaAPS

    Angiotensinogeno

    GPL

    Figura 7. Seales aferentes a SNC que regulan la ingesta alimentaria.

    PVN=Ncleo Paraventricular, VMN=Ncleo Ventromedial,. LHA=rea Hipotalmica

    Lateral, ACR=Ncleo Arcuato, NTS=Ncleo del Tracto Solitario, APS= protena serica de

    14kDa, PYY=Pptido intestinal que se une a receptores neuronales Y2, GLPs= Pptidos

    tipo glucagon

    El adipocito como clula endocrina

    El tejido adiposo es el gran reservorio de energa del organismo.

    Una de las principales funciones de los adipocitos es almacenar

    triacilglicerol durante periodos de exceso calrico y movilizar estas

    reservas cuando el gasto energtico excede al consumo, ellos poseen una

    gran cantidad de enzimas y protenas reguladoras para llevar a cabo tanto la

    liplisis como la lipognesis

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    La capacidad y eficiencia para almacenar energa es un proceso

    altamente integrado, el cual permite que esta pueda ser liberada

    rpidamente para su uso en otros sitios. El adipocito secreta activamente

    muchos miembros de la familia de citocinas tales como leptina, factor alfa

    de necrosis tumoral (TNF-), interleucina-6 (IL-6), los cuales influyen en el

    almacn perifrico de grasa corporal, as como tambin su movilizacin y

    combustin, regulando adems la homeostasis energtica.

    Tejido adiposoAlmacenar triacilglicerol

    Hipotlamo

    Pncreas

    Hgado

    Rin

    Endotelio

    Msculo esqueltico

    SistemaInmune

    Reguladores del metabolismo:

    LPLapoECEPT

    AngiotensingenoPAF-1TGF-

    Citocinas:LeptinaTNF-

    IL-6

    Estrgenos

    H6

    Glucocorticoides

    Esteroidessexuales

    IGF-1

    Sntesis porexceso calrico

    Movilizacin por gasto energtico

    Figura 8. Participacin del tejido adiposo en la regulacin de la ingesta

    alimentaria.

    El tejido adiposo tambin secreta reguladores del metabolismo de

    lipoprotenas similares a lipasa de lipoproteina (LPL), apolipoproteina E

    (apoE) y la protena que transfiere esteres de colesterol (CEPT). Adems

    secreta angiotensingeno, inhibidor-1 del activador del plasminogeno (PAI-

    1) factor tisular transformante de crecimiento beta (TGF-). Hay evidencias

    recientes que indican que el xido ntrico es producido por los adipocitos y

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    estos estudios indican que este tiene un efecto lipoltico. El papel del factor

    de crecimiento insulinico I (IGF-I), glucocorticoides y esteroides sexuales,

    sobre la proliferacin y distribucin corporal del tejido adiposo recin esta

    siendo comprendido. La formacin de una red de seales permite al

    organismo adaptarse a cambios energticos tales como estrs, infeccin y

    periodos cortos de exceso de consumo o gasto de energa.

    La posibilidad de llevar a cabo estas funciones es adquirida durante

    el desarrollo embrionario como preparacin para el desarrollo postnatal. La

    mayor cantidad de adipocitos blancos se da despus del nacimiento a partir

    de pre-adipocitos que aparecen tardamente en la vida embrionaria. El

    adipocito es capaz de cambiar su dimetro 20 veces y su volumen varios

    cientos de veces, aproximadamente el 90% del volumen son gotas de

    lpidos y esta involucrado en una compleja red de seales endocrinas,

    paracrinas y autocrinas que modulan la respuesta de muchos tejidos tales

    como hipotlamo, pncreas, hgado, msculo esqueltico, rin, endotelio y

    sistema inmune.

    Leptina: es sintetizada y secretada por el adipocito en proporcin al

    contenido de grasa corporal y la expresin de mRNA es proporcional al

    volumen del adipocito, esta citocina reduce la ingesta de comida e

    incrementa el gasto de energa causando una reduccin de la grasa corporal

    y una restauracin del depsito de glucosa sensible a insulina.

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    Figura 9. La leptina en la regulacin de la ingesta alimentaria.

    La leptina es codificada por el gen Lep en roedores y en humanos

    este gen es referido como LEP e influye en mltiples sistemas

    neuroendocrinos a travs de un receptor que activa una respuesta en

    cascada de JAK-STAT, y afecta la va de sntesis de pptidos anorcticos y

    orexignicos.

    La leptina media seales que proveen una unin crtica entre el

    almacn de energa somtica, el crecimiento y la fertilidad por su efecto

    sobre la hormona liberadora de la hormona de crecimiento y la hormona

    liberadora de gonadotropinas. Las caractersticas de este sistema son

    consistentes con un punto de regulacin liposttico para el control del peso

    corporal.

    La expresin de leptina en el tejido adiposo es incrementada por

    insulina, glucocorticoides y estrgenos y es disminuida por agonistas -

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    adrenrgicos y posiblemente por andrgenos. La leptina contribuye a la

    homeostasis energtica en parte por disminucin del mRNA del NPY o por

    bloquear su accin como un estimulante del apetito. Sin embargo, existen

    experimentos que demuestran que tambin puede actuar a travs de otros

    mecanismos independientes del NPY .

    Aunque la leptina ejerce un potente efecto antiobesidad en roedores

    su papel en la patognesis y el tratamiento de la obesidad en humanos no

    esta claro. Existe controversia sobre algunas medidas de adiposidad en la

    regin del gen LEP entre grupos extremadamente obesos de blancos,

    poblacin latinoamericana e indios Pima en esta ltima poblacin la

    obesidad y diabetes son muy comunes y quienes la presentan no tienen

    anormalidades en codificar la secuencia de leptina.

    Sin embargo, la tasa de produccin de leptina por unidad de masa

    grasa y la eliminacin de leptina de la circulacin es similar en sujetos

    obesos y en quienes nunca han sido obesos. Tambin se demostr que los

    sujetos obesos con altas concentraciones de leptina plasmtica presentan

    resistencia a la insulina.

    Las concentraciones de leptina en sujetos no obesos en el liquido

    cerebroespinal es el 5% de de la concentracin plasmtica, mientras que en

    sujetos obesos este porcentaje disminuye por saturacin del sistema que

    media la transferencia de leptina desde el plasma al liquido cefalorraqudeo,

    aun no esta claro como la leptina atraviesa la barrera hematoenceflica.

    Durante la prdida de peso, las concentraciones de leptina

    plasmtica y la expresin de mRNA de leptina en tejido adiposo estn

    reducidas a niveles ms bajos que los predichos por los cambios de la masa

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    corporal. Las variaciones en el contenido de grasa de dietas isocalricas no

    tienen efectos sobre las concentraciones de leptina en el plasma.

    Una serie de experimentos muestran que la resistencia a la leptina

    esta asociada con obesidad. Los mecanismos que contribuyen a la

    resistencia a la leptina pueden estar asociados a una disminucin en la

    capacidad de la leptina circulante para cruzar la barrera hematoenceflica,

    producida por un deterioro en los transportadores a travs de clulas

    endoteliales, no esta claro como la disfuncin en su transporte puede llevar

    a la obesidad, pero se ha encontrado en el liquido cefalorraqudeo de

    humanos obesos niveles de leptina mucho mas bajos que los circulantes en

    plasma.

    Tambien la resistencia a leptina puede estar asociada a una

    reduccin en la traduccin de seales de leptina por el receptor, la

    activacin del receptor de leptina induce la expresin de una protena que

    inhibe la transduccin de nuevas seales de leptina llamada supresora de

    seales de citocina-3(SOCS-3).

    En resumen un aumento de los niveles de leptina disminuye la

    ingesta y modula la percepcin del sabor a travs de la activacin de

    ncleos hipotalmicos, tambin inhibe la sntesis del NPY y de ARGP e

    incrementa la POMC la cual es un precursor de -MSH y CART a travs de

    una accin directa sobre su sntesis en el ncleo arcuato. Otra accin

    indirecta de la leptina sobre la regulacin de la ingesta es suprimir la

    liberacin de la MCH y orexinas en el ncleo lateral del hipotlamo.

    Adems el ncleo ventromedial hipotalmico es adicionalmente regulado

    por leptina.

  • 19

    Adiponectina: es una protena secretada a la circulacin por los

    adipocitos , sus principales funciones son: estimular la oxidacin de cidos

    grados, disminuir los niveles plasmticos de triglicridos y mejorar el

    metabolismo de la glucosa al aumentar la sensibilidad a la insulina, adems

    inhibe algunos procesos inflamatorios y es posible que intervenga en la

    aterognesis al suprimir la migracin de monocitos y macrfagos as

    como su posterior transformacin en clulas espumosas.

    Resistina: es una hormona especfica del tejido adiposo la cual ha

    sido recin identificada. Se ha propuesto que puede causar resistencia a la

    insulina, as como tambin incrementar la tasa de produccin de glucosa sin

    aumentar su captura. Esta hormona tiene un rpido efecto sobre el hgado

    pero no sobre la sensibilidad perifrica a la insulina. Otros estudios sealan

    que esta involucrada con la resistencia a la insulina asociada con obesidad..

    Adipsina: es una proteasa de serina secretada por las clulas grasa,

    probablemente su expresin esta regulada como consecuencia de un

    incremento en la concentracin de insulina y glucocorticoides. Se ha

    demostrado que las clulas grasas sintetizan todas las protenas de las vas

    alternativas complementarias principalmente factores C3, D (adipsina) y B.

    ASP: protena srica de 14kDa que resulta del corte del residuo de

    la arginina terminal desde C3a por carboxipeptidasas plasmticas. Fue

    nombrada protena estimulante de la acetilacin (ASP) puesto que C3 es el

    producto final de vas de complemento alternativo de cualquier factor D. La

    adipsina es su principal componente y se ha propuesto que debe ser

    designada via de adipsina-ASP. Se expresa principalmente en adipocitos

    maduros y fibroblastos.

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    Se ha propuesto que la ASP en el adipocito est involucrada en la

    captura y esterificacin de cidos grasos para formar triglicridos y facilitar

    el almacn en el estado postprandial. Esta protena incrementa sus niveles

    despus de comidas ricas en grasas y estimula la sntesis de triglicridos va

    acetiltransferasa-diacilglicerol en adipocitos y fibroblastos. La ASP

    estimula la formacin de triglicridos ms que la insulina, aunque ambas

    potencian su efecto. Tambin estimula la translocacin de transportadores

    de glucosa en la superficie celular por activacin de vas de protein-cinasa

    C y diacilglicerol, la ASP determina la tasa a la cual los cidos grasos

    derivados de la hidrlisis de triglicridos circulantes por lipasa de

    lipoproteina son esterificados y almacenados en el tejido adiposo. Los

    estudios futuros debern esclarecer como el principal papel de la ASP esta

    unido a la regulacin del almacn local d trigliceridos. Otras protenas

    producidas por el adipocito juegan un papel importante en la regulacin del

    transporte y metabolismo de los acidos grasos, como la protena de unin a

    cidos grasos del adipocito y la protena de 30 kDa relacionada al

    complemento.

    Angiotensingeno: es primariamente sintetizado en el hgado, sin

    embargo su mRNA est presente en varios tejidos incluyendo el tejido

    adiposo. El angiotensingeno es el substrato de la renina en el sistema

    renina-angiotensina y es convertido a angiotensina I precursor de

    angiotensina II. La angiotensina II influye en la diferenciacin del adipocito

    por interaccin de receptores de angiotensina induciendo a la clula grasa a

    producir prostaciclina. La expresin de angiotensina est aumentada en la

    obesidad y en contraste con la expresin heptica es regulada por el estado

  • 21

    nutricional. Durante el ayuno hay una disminucin del mRNA del

    angiotensingeno y este incrementa con la ingesta, los cambios en la

    expresin gentica son paralelos por la fluctuacin a la secrecin de

    angiotensingeno desde los adipocitos aislados, el angiotensingeno puede

    participar en la regulacin del flujo sanguneo del tejido adiposo y en la

    tasa de reesterificacin de los cidos grasos y tambin es capaz de regular

    el tamao del adipocito en respuesta a seales nutricionales por afectar la

    disponibilidad del sustrato y su diferenciacin

    TGF-: es una citocina producida por una variedad de clulas capaz

    de regular el crecimiento y diferenciacin de numerosos tipos celulares.

    La elevada expresin gentica de TGF- en el tejido adiposo puede tener

    amplias implicaciones el la fisiopatologa de la obesidad y est asociado a

    varias complicaciones de sta. El TGF- incrementa la proliferacin celular

    de los preadipocitos y su elevacin en el obeso contribuye a incrementar la

    celularidad de los depsitos de grasa relacionados con el fenotipo obeso.

    Esteroides sexuales: el tejido adiposo posee 2 enzimas involucradas

    en la sntesis de esteroides sexuales: oxireductasa 17-hidroxiestoide y el

    citocromo dependiente de aromatasa P-450. La primera convierte a la

    androstenediona sintetizada en la corteza de la glndula suprarrenal a

    testosterona y la segunda produce la aromatizacin de la testosterona a

    estrgenos y estrona a estradiol. La presencia de de estrgenos en el plasma

    de mujeres posmenopusica se debe a que el tejido adiposo es un activo

    productor extraglandular de ciertas hormonas esteroideas. Los precursores

    C19 circulantes de origen adrenal son convertidos a estrona y estradiol via

    aromatasa P-450 que se encuentra en el adipocito. La liberacin de

  • 22

    testosterona, estradiol y estrona del tejido adiposo subcutneo abdominal ha

    sido demostrada en mujeres pero no en hombres. Los estudios en sistema

    cardiovascular demuestran un claro dimorfismo sexual.

    El adipocito como fuente de citocinas: Las citocinas son protenas

    solubles sintetizadas por clulas inmunes y no inmunes. Se ha reportado

    que la citocinas tambin desempean un papel importante en la regulacin

    del balance energtico ya que citocinas proinflamatorias como TNF- y Il-6

    tienen efectos sobre el metabolismo de lpidos y glucosa.

    La produccin de IL6 por el adipocito, como tambin sus

    concentraciones sistmicas, est positivamente correlacionada con el ndice

    de masa corporal. Se ha reportado que un tercio de la concentracin de IL6

    circulante es originada por el tejido adiposo, de esta manera IL6 es un

    regulador autcrino y parcrino de la funcin del adipocito. La grasa

    peritoneal produce tres veces mas IL6 que el tejido adiposo subcutneo, el

    drenaje del tejido adiposo peritoneal llega directamente al hgado el

    impacto metablico de la liberacin de IL6 de estos depsitos grasos est

    asociada directamente a la secrecin de triglicridos hepticos y su

    incremento puede contribuir a hipertrigliceridemia asociada con la obesidad

    visceral. Los niveles de IL6 estn modulados por TNF- el cual incrementa

    su produccin as como los glucocorticoides y catecolaminas la

    disminuyen.

    Dentro de sus efectos biolgicos disminuye la actividad de la LPL y

    ha sido implicada en la disminucin que se presenta en el cncer, la

    caquexia y otros trastornos desgastantes, tambin produce estimulacin de

    sntesis aguda de protenas e incremento en la actividad del eje hipotlamo

  • 23

    hipfisis y termognesis y probable regulacin de de CRH como mediador

    de su accin.

    La expresin de TNF- es mayor en tejido adiposo subcutneo que

    en el peritoneal, sus acciones biolgicas incluyen la induccin de

    resistencia a la insulina, anorexia y perdida de peso. Los triglicridos y los

    cidos grasos libres inducen la expresin de TNF-, ste produce una

    regulacin decreciente la expresin de muchas protenas especificas del

    adipocito como LPL, a P2, la sintetasa de cidos grasos, la carboxilasa de

    acetil-CoA etc. El TNF- puede disminuir la masa del tejido adiposo por

    reducir no solamente el volumen si no tambin el numero de adipocitos.

  • 24

    REGULACIN DE LA INGESTA POR EL SISTEMA

    DIGESTIVO

    Las seales que proveen informacin de corto plazo ha cerca de

    hambre y saciedad incluyen: pptidos tipo glucagon (GLPs),

    colecistoquinina, grelina y pptido YY (PYY). La liberacin de

    colecistoquinina desde el tubo digestivo superior y la liberacin de GPL-1 y

    PYY ms distalmente provee regulacin mecnica mediada a travs de

    mecanismos de freno, adems existen seales desde neuronas aferentes

    vgales dentro del aparato gastrointestinal que responden a deformacin

    mecnica, macronutrientes, pH, tonicidad y hormonas, estas seales son

    integradas en regiones especificas del hipotalamo.

    GLP-1 y GLP-2: son pptidos producidos por las clulas L en el

    intestino y secretadas en respuesta a nutrientes. El GLP-1 reduce la glucosa

    plasmtica a travs de mltiples efectos sobre el vaciado gstrico, la

    liberacin de insulina dependiente de glucosa, la sntesis y liberacin de

    insulina y glucagon. Tambin el GLP-1 se produce en el SNC en el ncleo

    del tracto solitario y llega a PVN y otras regiones, tiene un efecto sobre la

    disminucin de la glucosa y la ingesta de alimentos.

    Otras hormonas intestinales han sido implicadas en la saciedad

    como la colecistoquinina, bombesina, pptido gstrico inhibitorio,

    enterostatina y PYY. Estos pptidos actan en forma sinrgica a la

    distensin gastrointestinal para reducir la cantidad de alimentos por ingerir.

    PYY: es un peptido producido en las clulas L del ileo distal y colon

    en proporcin a la cantidad de caloras ingeridas en la comida, debido a sus

  • 25

    efectos sobre el ncleo arcuato donde se une a los receptores postsinapticos

    Y2 en las neuronas con NPY para inhibir la ingestin de alimentos.

    GrelinaInsulina

    GPL

    PYY

    Hgadoestmago

    Pncreas

    Intestino

    Glucosa

    SISTEMA DIGESTIVO

    Glucagon

    Figura 10. rganos del sistema digestivo y las molculas que producen para

    regular la ingesta alimentaria.

    Grelina: es un polipptido de 28 aminocidos producido por las

    clulas oxinticas del fondo gstrico, acta sobre receptores hipofisiarios

    secretagogos de la hormona del crecimiento para incrementar la liberacin

    de esta misma.

    Esta bien establecido que los niveles plasmticos de grelina se

    incrementan durante el ayuno y disminuyen en respuesta a la ingestin de

    alimentos y en la obesidad. Tambin ha quedado claro que la prdida de

    peso por restriccin calrica se acompaa de un aumento en el apetito y en

    los niveles plasmticos de grelina. Por el contrario despus de ciruga

    gstrica bariatrica (gastroyeyuno anastomosis), el apetito disminuye al igual

    que las niveles plasmticos de la grelina; por el contrario los niveles

  • 26

    plasmticos de el PYY aumentan, de esta manera los cambios hormonales

    que se presentan despus de una ciruga gstrica de gastroyeyuno

    anastomosis, pueden explicar en parte la supresin del apetito en el

    mantenimiento a largo plazo de la disminucin del peso corporal en los

    sujetos intervenidos.

    Otras Hormonas

    1) Hormona del crecimiento. Es un importante regulador de la masa

    corporal a travs de la vida. Su deficiencia en nios y adultos esta

    caracterizada por una composicin corporal anormal con aumento del tejido

    graso y disminucin de la masa muscular ya que se presenta un incremento

    de los depsitos de tejido adiposo tanto visceral como subcutneos. Lo

    contrario sucede en los paciente con acromegalia, pero en ambos casos

    puede ser reversible con tratamiento. Los adipocitos presentan receptores

    especficos a GH por medio de los cuales la hormona ejerce una serie de

    efectos metablicos directos tales como inhibicin de la captura de glucosa

    y estimulacin de la liplisis, lo cual causa una prdida neta del almacn de

    lpidos

    Conclusiones

    Tanto las investigaciones clnicas como los estudios en animales

    han producido un gran numero de evidencias de que el peso corporal esta

    regulado por diversos factores y se han identificado algunas de las

    substancias que median esta regulacin y su relacin con respecto a la

    ingesta de alimentos, el gasto de energa y el depsito de tejido graso. De

  • 27

    igual manera es evidente que el tejido graso es un rgano endocrino activo

    cuyos componentes secretorios tienen un impacto fundamental en la

    mayora de las complicaciones relacionadas con la obesidad.

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