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FISIOLOGIA DE LA INGESTA ALIMENTARIA

Selva Rivas Arancibia, Mariana Angoa Pérez y Stefan Mihailescu L.

Departamento de Fisiología. Facultad de Medicina. UNAM

La homeostasis energética es un proceso clave para el

funcionamiento celular, mantiene la estabilidad de la cantidad de energía

almacenada en forma de grasa corporal, este proceso implica una clara

asociación entre el aporte de energía y el consumo de la misma y su

regulación aun no es bien comprendida. La relativa constancia del almacén

de energía es el resultado de la actividad coordinada de sistemas que

involucran desde altos centros corticales hasta al adipocito.

Esta regulación es finamente controlada a través de los efectos sobre

el almacén y el gasto de energía las cuales son integradas por el sistema

nervioso central y está modulada por señales endocrinas y neurales que se

producen en el tejido adiposo, el sistema endocrino, nervioso y

gastrointestinal, la ruptura de este equilibrio esta asociada con procesos

patológicos generalmente crónicos

La obesidad puede estar producida por mutaciones que producen

alteraciones en un gran número de vías moleculares de señalización, lo cual

indica que esta es regulada por un proceso que implica una gran cantidad de

interacciones las cuales incluyen tanto señales neuronales, hormonales y

vías neuropeptídicas.

Además de esta compleja trama de interacciones, la ingesta de

comida esta regulada por factores sociales, emocionales, temporales,

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horario y profesionales, disponibilidad etc. También incluye atributos

físicos de los alimentos como: apariencia, olor y sabor.

NEUROREGULACIÓN DE LA INGESTA ALIMENTARIA

Los circuitos nerviosos que median funciones homeostáticas como

la conducta alimentaria están distribuidos por diversas estructuras del

encéfalo, dentro de estas se encuentran principalmente regiones específicas

del hipotálamo como el núcleo arcuato, el núcleo ventromedial y el área

lateral. También el núcleo el tracto solitario (NTS) participa en la

regulación alimentaria. Las neuronas de este núcleo reciben aferencias del

nervio vago que llevan estímulos de saciedad. Las neuronas del NTS tienen

conexiones reciprocas con áreas del cerebro anterior tal como el núcleo

paraventricular (PVN), y poseen los sustratos hormonales para responder a

péptidos efectores centrales involucrados en la homeostasis energética

(receptores MC4, receptores a leptina, y neuronas que contienen POMC).

Regulación hipotalámica de la ingesta de alimentos

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Núcleo arqueado

PVN Otros núcleoshipotalámicos

HIPOTÁLAMO

CART

POMC

AGPR

NPY

INGESTA INGESTA

Figura 1. Principales núcleos hipotalámicos que participan en la ingesta

alimentaria. Note que tanto los péptidos orexigénicos (NPY, AGPR), así

como los péptidos anorexigénicos (POMC y CART) son producidos por el

núcleo arqueado y liberados en el núcleo paraventricular.

El hipotálamo forma parte de un sistema en el cual se integra la

regulación de la composición corporal con la ingesta y el gasto de energía.

Una serie de estímulos en diferentes sistemas relacionados con el estado

metabólico son recibidos en el hipotálamo, los cuales modulan la liberación

de péptidos hipotalámicos que regulan la ingesta alimentaria y el eje

hipotálamo hipofisiario.

Las principales áreas hipotalámicas que participan en la regulación

de la conducta alimentaria son: 1) El núcleo hipotalámico ventromedial

(VMN) -cuya lesión produce voracidad y obesidad-. 2) El área

hipotalámica lateral (LHA) –.cuya lesión produce disminución en la ingesta

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y anorexia-. 3) El núcleo paraventricular –recibe información aferente de

otros nucleos cerebrales relacionadas con la ingesta-. 4) El núcleo arcuato –

cuyas neuronas producen péptidos que regulan la ingesta tales como el

neuropéptido Y/AGRP y POMC /CART. Estos núcleos están

interconectados y los circuitos originados en esta área cerebral tienen un

papel muy especializado en la homeostasis energética. El hipotálamo

también recibe estímulos aferentes del sistema nervioso central (vágales y

catecolaminérgicos), estímulos hormonales (insulina, leptina,

colecistoquinina y glucocorticoides) estímulos hormonales gastro-

intestinales (grelina, péptido YY).

Péptidos hipotalámicos que regulan la ingestade los

alimentos

Péptidos orexigénicos

Neuropeptido Y (NPY): es una molécula de señalización

anabólica, con potente acción estimulante central del apetito,

sintetizado por los cuerpos celulares del núcleo arcuato del

hipotálamo y transportado axonalmente al núcleo paraventricular

donde se encuentra en altas concentraciones ( también se libera en la

glándula suprarrenal y el sistema nervioso simpático pero no cruza

la barrera hematoencefálica).

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Núcleo Arqueado

NPV

Otros Núcleoshipotalámicos

NPY

Es una molécula de señalización anabólica

Estimulante del apetito

Gasto de energía

NEUROPÉPTIDO Y

NPY

Induce enzimas lipogénicas

Cuando el almacén de grasas disminuye

Almacén de grasaLeptinaInsulina

Su secreción es estimulada por Insulina y glucocorticoides++

Es inhibida por Leptina y estrógenos--

Su expresión genética aumenta cuando:

Figura 2. El neuropéptido Y en la regulación de la ingesta alimentaria.

La inyección intraventricular o hipotalámica de NPY en

ratas estimula la ingesta de alimentos y disminuye el gasto de

energía y simultáneamente induce la síntesis de enzimas lipogénicas

en hígado y en tejido adiposo blanco. Se ha reportado que existe una

relación inversa entre el NPY en el hipotálamo y los niveles de

leptina e insulina circulantes. La expresión genética y la secreción

del NPY aumenta cuando el almacén de grasa en el cuerpo

disminuye y la leptina y/o la insulina están reducidas, la liberación

de NPY también puede ser estimulada por insulina y

glucocorticoides e inhibida por leptina y estrógenos. La respuesta

hiperfágica en la diabetes con deficiencia de insulina está

acompañada por un incremento en la síntesis y liberación del NPY

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hipotalámico, esta respuesta es bloqueada por la administración de

insulina.

AGRP, hipocretina o MCH: AGRP es el péptido

identificado en el gen Agrp o el péptido relacionado agouti, el cual

tiene efectos orexinérgicos, al igual que la hipocretina y la hormona

concentradora de los melanocitos (MCH), AGRP es un antagonista

de los receptores de melanocortina tipo 3 (MC3). El AGPR estimula

el apetito al bloquear el receptor de melanocortina del tipo 3 (MC3)

en el PVN.

Núcleo arqueado

AGPR

NPV

Otros Núcleos Hipotalámicos

AGPR

PÉPTIDO RELACIONADO CON AGOUTI

Es un antagonista deReceptores de melanocortina

La ingesta

Su expresión aumenta con:

Disminución de leptina

Ayuno

Figura 3. El Péptido Relacionado con Agouti en la regulación de la ingesta

alimentaria.

El AGRP hipotalámico al igual que el NPY y la POMC

esta localizado en el núcleo arcuato y su expresión es regulada

positivamente por el ayuno y la deficiencia de leptina. Esto indica

que antagonistas de receptores a melanocortina en el SNC son

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importantes en la regulación del peso corporal. Una serie de

estudios experimentales demuestran que el AGPR debe ser

considerado una de las principales moléculas estimuladoras del

apetito, ya que su administración produce en el organismo un

incremento acumulativo en la obtención de energía y su efecto es

duradero.

Péptidos anorexigénicos

Proopiomelanocortina (POMC): es una molécula efectora

de señales catabólicas que suprime la ingesta alimentaria. Es un

precursor molecular que al ser cortado da origen a péptidos mas

pequeños como la hormona estimulante de los melanocitos –alfa (α-

MSH) y que ejercen sus efectos por unirse a miembros de una

familia de receptores a melanocortinas MC-3 y MC-4 los cuales son

expresados primariamente en cerebro. Los agonistas de receptores

MC suprimen la ingesta de alimentaria mientras los antagonistas

sintéticos causan el efecto opuesto

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POMC

Núcleo arqueado

POMC

Molécula de señalización catabólicaSuprime la ingesta alimentaria

Origina péptidos más pequeños

Se une a receptores MC3 y MC4

αMSHCRHTRH

CARTIL-1B

Melanocortinas

Señales del tejido adiposo

Síntesis Balance de energía

Figura 4. La Proopiomelanocortina y la regulación de la ingesta

alimentaria.

Las melanocortinas, -hormona estimulate de los melanocitos

alfa (α-MSH) y la hormona liberadora de corticotropina (CRH)-, la

hormona liberadora del tiroides (TRH), el transcrito regulado por

cocaína y anfetamina (CART) y la interleucina-1β son péptidos que

promueven negativamente el balance de energía. La síntesis

neuronal de estos péptidos aumenta en respuesta a las señales del

aumento del tejido adiposo que llegan a cerebro

El transcrito regulado por cocaína y anfetamina (CART)

promueve un balance negativo de energía. Se ha observado un

incremento de su síntesis neuronal en respuesta a un aumento de

señales del adipocito en el cerebro principalmente en núcleo

arcuato. Las neuronas de este núcleo que producen CART proyectan

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a otros núcleos hipotalámicos como: PVN LHA y área perifornical

(PFA)

Núcleo arqueado

CART

PVN LHA PFA

Transcrito regulado por anfetamina y cocaína

Promueve el balance negativo

CART

CART

Figura 5. El Transcito Regulado por Anfetamina y Cocaína y la

regulación de la ingesta alimentaria.

Resumen. El núcleo arcuato del hipotálamo tiene dos

circuitos neuronales opuestos: un circuito que estimula la ingesta

(NPY, AGRP) y otro circuito que inhibe la ingesta (CART y

POMC). Los dos circuitos envían sus señales principalmente al

núcleo paraventricular y también a otros núcleos hipotalámicos los

cuales directamente modulan la conducta alimentaria. Ambos

circuitos son influidos por hormonas periféricas que son capaces de

cruzar la barrera hematoencefalica.

Señales aferentes que se integran en hipotálamo

Noradrenalina: es sintetizada en áreas del tallo cerebral como el

complejo vagal dorsal y el locus coeruleus, estas áreas proyectan al

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hipotálamo, tálamo y corteza. La inyección de noradrenalina dentro del

PVN en roedores, produce un aumento en la ingesta y el peso corporal. El

aumento de la noradrenalina en áreas hipotalámicas puede contribuir a

hiperfagia inducida por deficiencia de leptina, la leptina puede inhibir la

liberación de noradrenalina. Se ha propuesto la hipótesis que implica a la

noradrenalina como un efector anabólico en el control de la homeostasis

energética del SNC.

Dopamina: la ingesta alimentaria depende de las señales

dopaminérgicas, estas señales pueden estar relacionadas con un profundo

déficit en la ingesta alimentaria, este déficit se puede producir por

alteraciones farmacológicas y alteraciones genéticas. Los efectos de la

dopamina pueden variar dependiendo de la región, por ej. las vías

dopaminérgicas mesolimbicas contribuyen a aspectos de recompensa en el

consumo de comida con sabor agradable, por el contrario la señales de

dopamina en hipotálamo situadas tanto en núcleo arcuato como en el

dorsomedial inhiben la ingesta. Se ha descrito otro tipo de regulación a

través de la cual se puede modificar la liberación y la recaptura del

neurotransmisor sobre la cual actúan hormonas como la insulina.

Serotonina: se encuentra en la porción caudal del tallo cerebral,

esto incluye el núcleo del rafé dorsal, el cual proyecta ampliamente al

cerebro. Sobre este núcleo actúan varios fármacos utilizados para el

tratamiento de la obesidad, tales como dexenfluramida y sibutromida. Los

agonistas del receptor de serotonina suprimen la ingesta alimentaria,

mientras que los antagonistas poseen el efecto contrario. El mantenimiento

de la homeostasis energética requiere de las señales serotoninérgicas

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intactas. Los hallazgos recientes de que la leptina aumenta el recambio de

serotonina implican que al menos una parte del efecto reductor de peso de

la leptina esta mediado por serotonina, sin embargo, estudios en ratones que

han perdido el receptor indican que esta vía no es la más importante para el

efecto anoréxico de la leptina.

SEÑALES PERIFERICAS QUE MEDIAN LA REGULACIÓN

CENTRAL DE LA INGESTA ALIMENTARIA

Insulina: la insulina es una hormona pancreática la cual llega al

cerebro a través de la circulación y reduce la ingesta. Tanto los niveles

plasmaticos de la insulina como los de la leptina son proporcionales al

contenido de grasa corporal y entran al SNC en proporción a sus niveles

plasmáticos. Sus receptores son expresados en áreas cerebrales por

neuronas involucradas en la regulación energética del organismo y su

administración reduce la ingesta alimentaria mientras que su deficiencia

produce el efecto contrario.

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Adipocito

Insulina

INSULINA

Receptores cerebrales enáreas de regulación energética

Niveles plasmáticos proporcionales al contenido de grasa corporal

Promueve el depósito de grasa

Síntesis de leptinaPESO SENSIBILIDAD

Regula el peso corporal

Reduce la ingesta

Figura 6. La insulina en la regulación de la ingesta alimentaria.

La insulina promueve el aumento de grasa y la síntesis de leptina

por los adipocitos. Sin embargo, el aumento de peso no ocurre cuando

existe un déficit de insulina, aun con incremento en la ingesta, el exceso de

calorías contribuye a elevar los niveles de glucosa sanguínea y mucha de

esta glucosa se pierde por la orina. Existen estudios en ratas diabéticas que

indican que la deficiencia de leptina es la que produce la hiperfagia.

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SNCHipotálamo

NTS

Tejido adiposo Sistema digestivo

EstómagoIntestino

PVN VMN

LHA ARC

Páncreas

Leptina

Insulina

PYYGrelina

AdiponectinaAPS

Angiotensinogeno

GPL

Figura 7. Señales aferentes a SNC que regulan la ingesta alimentaria.

PVN=Núcleo Paraventricular, VMN=Núcleo Ventromedial,. LHA=Área Hipotalámica

Lateral, ACR=Núcleo Arcuato, NTS=Núcleo del Tracto Solitario, APS= proteína serica de

14kDa, PYY=Péptido intestinal que se une a receptores neuronales Y2, GLPs= Péptidos

tipo glucagon

El adipocito como célula endocrina

El tejido adiposo es el gran reservorio de energía del organismo.

Una de las principales funciones de los adipocitos es almacenar

triacilglicerol durante periodos de exceso calórico y movilizar estas

reservas cuando el gasto energético excede al consumo, ellos poseen una

gran cantidad de enzimas y proteínas reguladoras para llevar a cabo tanto la

lipólisis como la lipogénesis

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La capacidad y eficiencia para almacenar energía es un proceso

altamente integrado, el cual permite que esta pueda ser liberada

rápidamente para su uso en otros sitios. El adipocito secreta activamente

muchos miembros de la familia de citocinas tales como leptina, factor alfa

de necrosis tumoral (TNF-α), interleucina-6 (IL-6), los cuales influyen en el

almacén periférico de grasa corporal, así como también su movilización y

combustión, regulando además la homeostasis energética.

Tejido adiposoAlmacenar triacilglicerol

Hipotálamo

Páncreas

Hígado

Riñón

Endotelio

Músculo esquelético

SistemaInmune

Reguladores del metabolismo:

LPLapoECEPT

AngiotensinógenoPAF-1TGF-β

Citocinas:LeptinaTNF-α

IL-6

Estrógenos

H6

Glucocorticoides

Esteroidessexuales

IGF-1

Síntesis porexceso calórico

Movilización por gasto energético

Figura 8. Participación del tejido adiposo en la regulación de la ingesta

alimentaria.

El tejido adiposo también secreta reguladores del metabolismo de

lipoproteínas similares a lipasa de lipoproteina (LPL), apolipoproteina E

(apoE) y la proteína que transfiere esteres de colesterol (CEPT). Además

secreta angiotensinógeno, inhibidor-1 del activador del plasminogeno (PAI-

1) factor tisular transformante de crecimiento beta (TGF-β). Hay evidencias

recientes que indican que el óxido nítrico es producido por los adipocitos y

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estos estudios indican que este tiene un efecto lipolítico. El papel del factor

de crecimiento insulinico I (IGF-I), glucocorticoides y esteroides sexuales,

sobre la proliferación y distribución corporal del tejido adiposo recién esta

siendo comprendido. La formación de una red de señales permite al

organismo adaptarse a cambios energéticos tales como estrés, infección y

periodos cortos de exceso de consumo o gasto de energía.

La posibilidad de llevar a cabo estas funciones es adquirida durante

el desarrollo embrionario como preparación para el desarrollo postnatal. La

mayor cantidad de adipocitos blancos se da después del nacimiento a partir

de pre-adipocitos que aparecen tardíamente en la vida embrionaria. El

adipocito es capaz de cambiar su diámetro 20 veces y su volumen varios

cientos de veces, aproximadamente el 90% del volumen son gotas de

lípidos y esta involucrado en una compleja red de señales endocrinas,

paracrinas y autocrinas que modulan la respuesta de muchos tejidos tales

como hipotálamo, páncreas, hígado, músculo esquelético, riñón, endotelio y

sistema inmune.

Leptina: es sintetizada y secretada por el adipocito en proporción al

contenido de grasa corporal y la expresión de mRNA es proporcional al

volumen del adipocito, esta citocina reduce la ingesta de comida e

incrementa el gasto de energía causando una reducción de la grasa corporal

y una restauración del depósito de glucosa sensible a insulina.

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Figura 9. La leptina en la regulación de la ingesta alimentaria.

La leptina es codificada por el gen Lep en roedores y en humanos

este gen es referido como LEP e influye en múltiples sistemas

neuroendocrinos a través de un receptor que activa una respuesta en

cascada de JAK-STAT, y afecta la vía de síntesis de péptidos anorécticos y

orexigénicos.

La leptina media señales que proveen una unión crítica entre el

almacén de energía somática, el crecimiento y la fertilidad por su efecto

sobre la hormona liberadora de la hormona de crecimiento y la hormona

liberadora de gonadotropinas. Las características de este sistema son

consistentes con un punto de regulación lipostático para el control del peso

corporal.

La expresión de leptina en el tejido adiposo es incrementada por

insulina, glucocorticoides y estrógenos y es disminuida por agonistas β-

17

adrenérgicos y posiblemente por andrógenos. La leptina contribuye a la

homeostasis energética en parte por disminución del mRNA del NPY o por

bloquear su acción como un estimulante del apetito. Sin embargo, existen

experimentos que demuestran que también puede actuar a través de otros

mecanismos independientes del NPY .

Aunque la leptina ejerce un potente efecto antiobesidad en roedores

su papel en la patogénesis y el tratamiento de la obesidad en humanos no

esta claro. Existe controversia sobre algunas medidas de adiposidad en la

región del gen LEP entre grupos extremadamente obesos de blancos,

población latinoamericana e indios Pima en esta última población la

obesidad y diabetes son muy comunes y quienes la presentan no tienen

anormalidades en codificar la secuencia de leptina.

Sin embargo, la tasa de producción de leptina por unidad de masa

grasa y la eliminación de leptina de la circulación es similar en sujetos

obesos y en quienes nunca han sido obesos. También se demostró que los

sujetos obesos con altas concentraciones de leptina plasmática presentan

resistencia a la insulina.

Las concentraciones de leptina en sujetos no obesos en el liquido

cerebroespinal es el 5% de de la concentración plasmática, mientras que en

sujetos obesos este porcentaje disminuye por saturación del sistema que

media la transferencia de leptina desde el plasma al liquido cefalorraquídeo,

aun no esta claro como la leptina atraviesa la barrera hematoencefálica.

Durante la pérdida de peso, las concentraciones de leptina

plasmática y la expresión de mRNA de leptina en tejido adiposo están

reducidas a niveles más bajos que los predichos por los cambios de la masa

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corporal. Las variaciones en el contenido de grasa de dietas isocalóricas no

tienen efectos sobre las concentraciones de leptina en el plasma.

Una serie de experimentos muestran que la resistencia a la leptina

esta asociada con obesidad. Los mecanismos que contribuyen a la

resistencia a la leptina pueden estar asociados a una disminución en la

capacidad de la leptina circulante para cruzar la barrera hematoencefálica,

producida por un deterioro en los transportadores a través de células

endoteliales, no esta claro como la disfunción en su transporte puede llevar

a la obesidad, pero se ha encontrado en el liquido cefalorraquídeo de

humanos obesos niveles de leptina mucho mas bajos que los circulantes en

plasma.

Tambien la resistencia a leptina puede estar asociada a una

reducción en la traducción de señales de leptina por el receptor, la

activación del receptor de leptina induce la expresión de una proteína que

inhibe la transducción de nuevas señales de leptina llamada “supresora de

señales de citocina-3´(SOCS-3).

En resumen un aumento de los niveles de leptina disminuye la

ingesta y modula la percepción del sabor a través de la activación de

núcleos hipotalámicos, también inhibe la síntesis del NPY y de ARGP e

incrementa la POMC la cual es un precursor de α-MSH y CART a través de

una acción directa sobre su síntesis en el núcleo arcuato. Otra acción

indirecta de la leptina sobre la regulación de la ingesta es suprimir la

liberación de la MCH y orexinas en el núcleo lateral del hipotálamo.

Además el núcleo ventromedial hipotalámico es adicionalmente regulado

por leptina.

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Adiponectina: es una proteína secretada a la circulación por los

adipocitos , sus principales funciones son: estimular la oxidación de ácidos

grados, disminuir los niveles plasmáticos de triglicéridos y mejorar el

metabolismo de la glucosa al aumentar la sensibilidad a la insulina, además

inhibe algunos procesos inflamatorios y es posible que intervenga en la

aterogénesis al suprimir la migración de monocitos y macrófagos así

como su posterior transformación en células espumosas.

Resistina: es una hormona específica del tejido adiposo la cual ha

sido recién identificada. Se ha propuesto que puede causar resistencia a la

insulina, así como también incrementar la tasa de producción de glucosa sin

aumentar su captura. Esta hormona tiene un rápido efecto sobre el hígado

pero no sobre la sensibilidad periférica a la insulina. Otros estudios señalan

que esta involucrada con la resistencia a la insulina asociada con obesidad..

Adipsina: es una proteasa de serina secretada por las células grasa,

probablemente su expresión esta regulada como consecuencia de un

incremento en la concentración de insulina y glucocorticoides. Se ha

demostrado que las células grasas sintetizan todas las proteínas de las vías

alternativas complementarias principalmente factores C3, D (adipsina) y B.

ASP: proteína sérica de 14kDa que resulta del corte del residuo de

la arginina terminal desde C3a por carboxipeptidasas plasmáticas. Fue

nombrada proteína estimulante de la acetilación (ASP) puesto que C3 es el

producto final de vías de complemento alternativo de cualquier factor D. La

adipsina es su principal componente y se ha propuesto que debe ser

designada via de adipsina-ASP. Se expresa principalmente en adipocitos

maduros y fibroblastos.

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Se ha propuesto que la ASP en el adipocito está involucrada en la

captura y esterificación de ácidos grasos para formar triglicéridos y facilitar

el almacén en el estado postprandial. Esta proteína incrementa sus niveles

después de comidas ricas en grasas y estimula la síntesis de triglicéridos vía

acetiltransferasa-diacilglicerol en adipocitos y fibroblastos. La ASP

estimula la formación de triglicéridos más que la insulina, aunque ambas

potencian su efecto. También estimula la translocación de transportadores

de glucosa en la superficie celular por activación de vías de protein-cinasa

C y diacilglicerol, la ASP determina la tasa a la cual los ácidos grasos

derivados de la hidrólisis de triglicéridos circulantes por lipasa de

lipoproteina son esterificados y almacenados en el tejido adiposo. Los

estudios futuros deberán esclarecer como el principal papel de la ASP esta

unido a la regulación del almacén local d trigliceridos. Otras proteínas

producidas por el adipocito juegan un papel importante en la regulación del

transporte y metabolismo de los acidos grasos, como la proteína de unión a

ácidos grasos del adipocito y la proteína de 30 kDa relacionada al

complemento.

Angiotensinógeno: es primariamente sintetizado en el hígado, sin

embargo su mRNA está presente en varios tejidos incluyendo el tejido

adiposo. El angiotensinógeno es el substrato de la renina en el sistema

renina-angiotensina y es convertido a angiotensina I precursor de

angiotensina II. La angiotensina II influye en la diferenciación del adipocito

por interacción de receptores de angiotensina induciendo a la célula grasa a

producir prostaciclina. La expresión de angiotensina está aumentada en la

obesidad y en contraste con la expresión hepática es regulada por el estado

21

nutricional. Durante el ayuno hay una disminución del mRNA del

angiotensinógeno y este incrementa con la ingesta, los cambios en la

expresión genética son paralelos por la fluctuación a la secreción de

angiotensinógeno desde los adipocitos aislados, el angiotensinógeno puede

participar en la regulación del flujo sanguíneo del tejido adiposo y en la

tasa de reesterificación de los ácidos grasos y también es capaz de regular

el tamaño del adipocito en respuesta a señales nutricionales por afectar la

disponibilidad del sustrato y su diferenciación

TGF-β: es una citocina producida por una variedad de células capaz

de regular el crecimiento y diferenciación de numerosos tipos celulares.

La elevada expresión genética de TGF-β en el tejido adiposo puede tener

amplias implicaciones el la fisiopatología de la obesidad y está asociado a

varias complicaciones de ésta. El TGF-β incrementa la proliferación celular

de los preadipocitos y su elevación en el obeso contribuye a incrementar la

celularidad de los depósitos de grasa relacionados con el fenotipo obeso.

Esteroides sexuales: el tejido adiposo posee 2 enzimas involucradas

en la síntesis de esteroides sexuales: oxireductasa 17β-hidroxiestoide y el

citocromo dependiente de aromatasa P-450. La primera convierte a la

androstenediona sintetizada en la corteza de la glándula suprarrenal a

testosterona y la segunda produce la aromatización de la testosterona a

estrógenos y estrona a estradiol. La presencia de de estrógenos en el plasma

de mujeres posmenopáusica se debe a que el tejido adiposo es un activo

productor extraglandular de ciertas hormonas esteroideas. Los precursores

C19 circulantes de origen adrenal son convertidos a estrona y estradiol via

aromatasa P-450 que se encuentra en el adipocito. La liberación de

22

testosterona, estradiol y estrona del tejido adiposo subcutáneo abdominal ha

sido demostrada en mujeres pero no en hombres. Los estudios en sistema

cardiovascular demuestran un claro dimorfismo sexual.

El adipocito como fuente de citocinas: Las citocinas son proteínas

solubles sintetizadas por células inmunes y no inmunes. Se ha reportado

que la citocinas también desempeñan un papel importante en la regulación

del balance energético ya que citocinas proinflamatorias como TNF-α y Il-6

tienen efectos sobre el metabolismo de lípidos y glucosa.

La producción de IL6 por el adipocito, como también sus

concentraciones sistémicas, está positivamente correlacionada con el índice

de masa corporal. Se ha reportado que un tercio de la concentración de IL6

circulante es originada por el tejido adiposo, de esta manera IL6 es un

regulador autócrino y parácrino de la función del adipocito. La grasa

peritoneal produce tres veces mas IL6 que el tejido adiposo subcutáneo, el

drenaje del tejido adiposo peritoneal llega directamente al hígado el

impacto metabólico de la liberación de IL6 de estos depósitos grasos está

asociada directamente a la secreción de triglicéridos hepáticos y su

incremento puede contribuir a hipertrigliceridemia asociada con la obesidad

visceral. Los niveles de IL6 están modulados por TNF-α el cual incrementa

su producción así como los glucocorticoides y catecolaminas la

disminuyen.

Dentro de sus efectos biológicos disminuye la actividad de la LPL y

ha sido implicada en la disminución que se presenta en el cáncer, la

caquexia y otros trastornos desgastantes, también produce estimulación de

síntesis aguda de proteínas e incremento en la actividad del eje hipotálamo

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hipófisis y termogénesis y probable regulación de de CRH como mediador

de su acción.

La expresión de TNF-α es mayor en tejido adiposo subcutáneo que

en el peritoneal, sus acciones biológicas incluyen la inducción de

resistencia a la insulina, anorexia y perdida de peso. Los triglicéridos y los

ácidos grasos libres inducen la expresión de TNF-α, éste produce una

regulación decreciente la expresión de muchas proteínas especificas del

adipocito como LPL, a P2, la sintetasa de ácidos grasos, la carboxilasa de

acetil-CoA etc. El TNF-α puede disminuir la masa del tejido adiposo por

reducir no solamente el volumen si no también el numero de adipocitos.

24

REGULACIÓN DE LA INGESTA POR EL SISTEMA

DIGESTIVO

Las señales que proveen información de corto plazo ha cerca de

hambre y saciedad incluyen: péptidos tipo glucagon (GLPs),

colecistoquinina, grelina y péptido YY (PYY). La liberación de

colecistoquinina desde el tubo digestivo superior y la liberación de GPL-1 y

PYY más distalmente provee regulación mecánica mediada a través de

mecanismos de freno, además existen señales desde neuronas aferentes

vágales dentro del aparato gastrointestinal que responden a deformación

mecánica, macronutrientes, pH, tonicidad y hormonas, estas señales son

integradas en regiones especificas del hipotalamo.

GLP-1 y GLP-2: son péptidos producidos por las células L en el

intestino y secretadas en respuesta a nutrientes. El GLP-1 reduce la glucosa

plasmática a través de múltiples efectos sobre el vaciado gástrico, la

liberación de insulina dependiente de glucosa, la síntesis y liberación de

insulina y glucagon. También el GLP-1 se produce en el SNC en el núcleo

del tracto solitario y llega a PVN y otras regiones, tiene un efecto sobre la

disminución de la glucosa y la ingesta de alimentos.

Otras hormonas intestinales han sido implicadas en la saciedad

como la colecistoquinina, bombesina, péptido gástrico inhibitorio,

enterostatina y PYY. Estos péptidos actúan en forma sinérgica a la

distensión gastrointestinal para reducir la cantidad de alimentos por ingerir.

PYY: es un peptido producido en las células L del ileo distal y colon

en proporción a la cantidad de calorías ingeridas en la comida, debido a sus

25

efectos sobre el núcleo arcuato donde se une a los receptores postsinapticos

Y2 en las neuronas con NPY para inhibir la ingestión de alimentos.

GrelinaInsulina

GPL

PYY

Hígadoestómago

Páncreas

Intestino

Glucosa

SISTEMA DIGESTIVO

Glucagon

Figura 10. Órganos del sistema digestivo y las moléculas que producen para

regular la ingesta alimentaria.

Grelina: es un polipéptido de 28 aminoácidos producido por las

células oxinticas del fondo gástrico, actúa sobre receptores hipofisiarios

secretagogos de la hormona del crecimiento para incrementar la liberación

de esta misma.

Esta bien establecido que los niveles plasmáticos de grelina se

incrementan durante el ayuno y disminuyen en respuesta a la ingestión de

alimentos y en la obesidad. También ha quedado claro que la pérdida de

peso por restricción calórica se acompaña de un aumento en el apetito y en

los niveles plasmáticos de grelina. Por el contrario después de cirugía

gástrica bariatrica (gastroyeyuno anastomosis), el apetito disminuye al igual

que las niveles plasmáticos de la grelina; por el contrario los niveles

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plasmáticos de el PYY aumentan, de esta manera los cambios hormonales

que se presentan después de una cirugía gástrica de gastroyeyuno

anastomosis, pueden explicar en parte la supresión del apetito en el

mantenimiento a largo plazo de la disminución del peso corporal en los

sujetos intervenidos.

Otras Hormonas

1) Hormona del crecimiento. Es un importante regulador de la masa

corporal a través de la vida. Su deficiencia en niños y adultos esta

caracterizada por una composición corporal anormal con aumento del tejido

graso y disminución de la masa muscular ya que se presenta un incremento

de los depósitos de tejido adiposo tanto visceral como subcutáneos. Lo

contrario sucede en los paciente con acromegalia, pero en ambos casos

puede ser reversible con tratamiento. Los adipocitos presentan receptores

específicos a GH por medio de los cuales la hormona ejerce una serie de

efectos metabólicos directos tales como inhibición de la captura de glucosa

y estimulación de la lipólisis, lo cual causa una pérdida neta del almacén de

lípidos

Conclusiones

Tanto las investigaciones clínicas como los estudios en animales

han producido un gran numero de evidencias de que el peso corporal esta

regulado por diversos factores y se han identificado algunas de las

substancias que median esta regulación y su relación con respecto a la

ingesta de alimentos, el gasto de energía y el depósito de tejido graso. De

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igual manera es evidente que el tejido graso es un órgano endocrino activo

cuyos componentes secretorios tienen un impacto fundamental en la

mayoría de las complicaciones relacionadas con la obesidad.

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