Fingolimod en Esclerosis Múltiple

ESCLEROSIS MÚLTIPLE

BENEFICIO-RIESGO DE FINGOLIMOD

Juan José Ramos

UGC de Farmacia A.G.S.C.G Marzo 2013

E.M. FINGOLIMOD

• DEFINICIÓN.

• EPIDEMILOGÍA.

• PATOGENIA.

• DIAGNÓSTICO.

• TRATAMIENTO HABITUAL.

• FINGOLIMOD.

DEFINICIÓN

Esclerosis Múltiple (EM)

• Crónica, autoinmune y neurodegenerativa del SNC.

• Inflamatorio, desmielinización, perdida de oligodendrocitos y neuronas.

• Lesiones inflamatorias locales (Placas) en la sustancia blanca.

• Lesiones múltiples repartidas por todo el SNC:

• Periventricular.

• Subpial.

• Principales causas de incapacidad en personas jovenes.

• No se dispone de tratamiento curativo ni estrategia preventiva.

• Edad de aparición de la patología: 25-35 años.

• Predominio por el sexo femenino : 60:40.

EPIDEMIOLOGÍA

• EM es la enfermedad neurológica crónica más frecuente en Adultos jovenes en Europa y Norteamérica.

• Antecedentes escandinavos � EE.UU, Canada, Reino Unido, Europa.

• Resistentes � maoríes de NZ , lapones, indios americanos.

• EE.UU:

• Prevalencia � 100 casos / 105 habitantes � 400.000 casos.

• Europa:

• Prevalencia � 100-150 casos / 105 habitantes � 490.000 casos.

PATOGENIA

• Linfocitos T CD4+ �Dirigidos contra Ag del complejo oligodendrocito-mielina.

• Linfocitos B �Ac contra antígenos de la sustancia blanca y oligodendrocitos �

desmielinización por activación del complemento, monocitos-macrófagos y microglía activada.

• Otros factores implicados en la toxicidad de oligodendrocitos: Perforinas, Ag Fas, CD8+, infección viral persistente (herpes virus tipo 6).

• Afecteción principal de:

• Alteraciones de la visión, nistagmos.

• Debilidad, parestesias, ataxia, diplopía...

• Disfunción vesical.

• Deterioro cognitivo y emocional.

PATOGENIA

• Formas de la EM:

• EMRR. Forma recurrente recidivante: Más frecuente (83-90%). Brotes de disfunción neurológica que se repiten en el tiempo y dejan secuelas más o menos reversibles. (↑inflamatorio,↓neurodegeneración)

• EMSP. Forma secundaria progresiva: Evolución de EMRR tras aproximadamente 10 años. (↓inflamatorio, ↑neurodegeneración)

• EMPP. Forma primaria progresiva: (10-15%). Deterioro de la función neurológica desde el inicio de los síntomas.

• EMPR. Forma progresiva recurrente: Exacerbaciones tras un curso progresivo.

• EMFB. Forma benigna: Permite preservar la capacidad funcional en todo el sistema neurológico.

DIAGNÓSTICO

• LCR :

• Estado inflamatorio del cerebro y de la barrera hematoencefálica.

• ↑ índice de IgG, aparición de bandas oliclonales de IgG en LCR .

• Potenciales evocados:

• Diseminación espacial de la lesiones.

• Registros de potenciales de acción en el SNC.

• PEV � sensibilidad 95 %.

• RMN:

• Determina la extensión de las lesiones

• permite estudiar la evolución natural de EM.

TRATAMIENTO HABITUAL

• CARACTERÍSTICAS

• No todas las formas de EM cuentan con tratamientos eficaces (RR, SP).

• Reducir el número y severidad de los brotes .

• Limitar la acumulación de secuelas

• el tratamiento se concreta en:

• Tratamiento del brote agudo.

• Fármacos moduladores del curso de la enfermedad.

• Fármacos destinados a la mejoría de los sintomas asociados a la enfermedad.


• TRATAMIENTO DEL BROTE AGUDO:

El objetivo de este tratamiento es acortar la duración del brote y acelerar la recuperación en pacientes con EMRR y EMSP.

• 1ª línea:

• 1g al día de 6-metilprednisolona I.V. durante 3 ó 5 días.

• pauta oral descendente durante 15-30 días de prednisolona (1mg/kg/día)

• 2ª Línea (40 % de pacientes no responden a conticoterapia):

• Inmunoglobulinas I.V.

• Plasmaféresis


• FARMACOS MODIFICADORES DEL CURSO DE LA ENFERMEDAD:

El objetivo de estos fármacos es disminuir el número y la gravedad de los brotes además de prevenir o retrasar la progresión de la discapacidad neurológica.

• Interferón ( Betaferon-Avonex-Rebif) :

• Función antiproliferativa, inmunomoduladora y antiviral.

• Disminución la síntesis de citoquinas.

• Impiden el paso de linfocitos T al SNC.

• Efectos sobre proliferación de células T y TNF-α.

• ↑ de IL-10.

• Reducción de los brotes 33%

•Efectos 2º: Cuadro pseudogripal, ↑ de enzimas hepáticas y Linfocitopenia.



•Acetato de Glatiramero (COPAXONE®):

• Análogo sintético de la proteína básica de mielina

• No atraviesa la BHE.

• Se une al CMH-I situado en CPA que reconocen a las proteínas de mielina.

• Previene la expansión linfocitaria.

• Estimula la producción de citoquinas antiinflamatorias.

• Reducción de brotes 29%.

• 20 mg S.C. 1 vez al día


• Natalizumab (TYSABRI®):

• Ac monoclonal IgG4k humanizado para EMRR.

• Impide unión endotelio-linfocito y por lo tanto la migración a través de la BHE .

• Inmunosupresor y antiinflamatorio.

• Reducción de brotes 68 %.

• 300 mg/28 días I.V.

• Efectos 2º:

• Cefaleas, fatiga y congestión nasal.

• Leucoencefalopatía multifocal progresiva.

• Riesgo � 0.52 x 1000 pacientes




• Fármacos que provocan inhibición inespecífica del Sistema Inmune.

• Mitoxantrona (NOVANTRONE®):

• Inmunosupresor e inmunomodulador.

• Reducción en el numero de brotes y lentificación de la enfermedad.

• Indicado en RR, SP y PR.

• Efecto 2º :

• Cardiotoxicidad en dosis acumulada de 100 mg/m2 (5%)

• LMC (0.25%).



• Azatioprina:

• Inmunosupresor inespecífico.

• Alternativa en RR

• Pacientes que no toleran los fármacos de primera línea.

• Sin evidencia que avale su eficacia.

• Efectos 2º: hepatotoxicidad y leucopenia.




• Ciclosfosfamida: Enlentecimiento de la enfermedad.

• Metotrexato: Interfiere en la síntesis de ADN. útil en EM progresiva.

• Ciclosporina: Depleción de Linfocitos T. útil en EM progresiva.

• Esteroides: Tratamiento patogénico, en forma de pulsos periódicos

• Inmunoglobulinas: en RR puede disminuir la tasa de brotes

• Plasmaféresis: indicado solo en pacientes refrectarios a esteroides �mejoría clínica del brote tras lesión.



• FÁRMACOS DESTINADOS A LA MEJORÍA DE LOS SINTOMAS:

• Nebiximol (SATIVEX®):

• CB1 � regulación de neurotransmisores ( GABA y glutamato).

• CB2 � liberación de citoquinas.

• Dolor neuropático en EM (41%).

• Espasticidad en EM (40%).

• Efectos 2º: Mareo, vértigo, cefaleas, fatiga, somnolencia, transtornos psiquiátricos, taquicardia e hipotensión.

FINGOLIMOD

Modulador selectivo receptores de esfingosina-1-fosfato

Fingolimod fosfato:

• S1P localizados en los linfocitos.

• S1P1 de las células neurales del SNC.

• Linfocitos:

Bloquea la capacidad de los mismos de salir de los ganglios linfáticos � redistribución �

reducción en el SNC

Reducción de la inflamación y daño tisular ( destrucción de

vainas de mielina y degeneración axonal)

Esfingosina quinasa

FINGOLIMOD

• Indicaciones aprobadas:

•Tratamiento modificador de la enfermedad en monoterapia en pacientes con EMRR con alta actividad en los siguientes grupos:

• 1º.- Pacientes que no han respondido al menos un año con β-interferón

• 1 recaída y 9 lesiones hiperdensas con RMN.

• 2º.- Pacientes con EMRR con evolución rápida de la enfermedad, definida como:

• 2 o + recaídas incapacitantes en un año.

• 1 o + lesiones realzadas con gadolinio o RMN.

• Incremento significativo de del número de lesiones.

FINGOLIMOD

• EFICACIA:

• Fase III (FREEDOMS). N=1272:

• Multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado por placebo

• Criterios de inclusión:

• EMRR con 1 recaída documentada en el año previo

• Tasa de discapacidad entre 0-5.5

• Tto con INF o Glatiramero se suspendió 3 meses antes y con natalizumab 6 mese antes.

• Criterio de exclusión:

• EM diferente a EMRR.

• Tto previo con corticoides.

• Infección, edema macular, diabetes, inmunosupresión, alteración cardiaca o pulmonar , Linfocitos < a 800 celulas/mm3.

FINGOLIMOD

Resultados estudio FREEDOMS

192 (46%)297 (70%)322 (75%)- Pacientes sin recaídas a

los 24 meses.

314 (75.9%)350 (82.3%)358 (83.4%)Resultado secundario:

- Pacientes sin progresión de la discapacidad

(confirmada tras 3 meses)

0.40(0.34-0.47)

0.18(0.15-0.22)

P<0.001

0.16(0.13-0.19)

P<0.001

Resultado principal:-Tasa de recaídas/año

(a los 2 años)

PlaceboN (418)

Fingolimod 0.5 mg N (425)


Variable

Alto porcentaje de pérdidas (22,4%, 13,2%, 20.6%)

Duración: 24 meses.

FINGOLIMOD

• EFICACIA:

• Fase III (TRANSFORM). N=1292:

• Multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado frente a INF-β 1-a

• Tto grupo activo: FNG 0.5-1.25 mg/día Oral.

• Tto grupo control: INF-β 1-a 30 µg/semana I.M.

• Criterios de inclusión:

• EMRR con 1 recaída documentada en el año previo

• Tasa de discapacidad entre 0-5.5

• Criterio de exclusión:

• EM diferente a EMRR.

• Tto previo con corticoides.

• Infección, edema macular, diabetes, inmunosupresión, alteración cardiaca o pulmonar , Linfocitos < a 800 celulas/mm3.

Resultados estudio TRANSFORMS

302 (70.1%)

2.1

354 (82.5%)

1.5

338 (80.5%)

1.4

-Pacientes sin recaídas a los 12 meses.

-Nuevas lesiones o aumento de tamaño de las previas.

397 (92.1%)404 (94.1%)392 (93.3 %)Resultado secundario:

- Pacientes sin progresión de la discapacidad (confirmada

tras 3 meses)

0.33(0.26-0.42)

0.16(0.12-0.21)

P<0.001

0.20(0.16-0.26)

P<0.001

Resultado principal:-Tasa de recaídas/año

INF-ββββN (431)



Variable

FINGOLIMOD

Duración: 12 meses.

Pérdidas (14.7%, 10.25%, 11.8%)

FINGOLIMOD

• SEGURIDAD:

• Efectos adversos más frecuentes:

• Dolor de cabeza 25%.

• Influenza 13%.

• Dolor de espalda 12 %.

• ↑ de Enzimas hepáticas 14%.

• Tos 10%.

• Bradicardia en la 1º dosis 4%.� vigilar las 6 primeras horas.

• Linfocitopenia 4%. � Infecciones graves HS

• Edema macular 1.1 %.

• Neoplasias cutáneas ?

• SEGURIDAD:

• Notas AGEMED (20/01/12).

• Revisión del balance beneficio-riesgo del fármaco

• Varios casos de muerte y eventos cardiovasculares graves

• Paciente de 59 años que fallece en las 24 h posteriores a la primera dosis de fingolimob (metoprolol + Amlodipino)

• 6 muertes súbitas.

• 3 Infartos de miocardio.

• 1 Transtorno del ritmo cardiaco.

• Recomienda:

• Electrocardiograma basal.

• Estrecha vigilancia del paciente a lo largo de las 6h de la administración (Electro + PA cada hora).

FINGOLIMOD

FINGOLIMOD

• SEGURIDAD:


• Tras la evaluación realizada se considera el balance beneficio-riesgo del fármaco es favorable para la indicación autorizada.

• Los eventos tuvieron lugar en pacientes que se encontraban :

• Con medicación concomitante.

• Historia previa de patología cardiovascular.

•No se recomienda su administración:

• Antiarrítmicos de la clase I ó III.

• En pacientes con antecedentes de patología cardio o cerebrovascular en los que la bradicardia empeore sus estado clínico.

• Fármacos que ↓ FC ( ej β-bloqueantes, ACa, ivabradina, digoxina ...).

FINGOLIMOD

• SEGURIDAD:


• Se recomienda aplicar el mismo esquema de monitorización establecido a pacientes en los que se administra la primera dosis de Fingolimod en:

• Pacientes en los que se ha tenido que interrumpir el tto.

• Pacientes en los que tras administrar la primera dosis presenten bradiarritmias que precisen tto farmacológico.

FINGOLIMOD

Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s

medicamento

GILENYA® 0,5 mg28 cápsulasFINGOLIMOD

BETAFERON®/ EXTAVIA® 8MUI 15

jeringas INTERFERÓN β1B

REBIF® 44 12 jeringas

INTERFERÓN β1B

REBIF® 22 12 jeringas

INTERFERÓN β1B

AVONEX 30mcg4 jeringas

INTERFERÓN β1A

COPAXONE®28 jeringas

ACETATO DE GLATIRAMERO

Precio unitario (PVL+IVA-7.5%)

1539,20 € 899,60 € 1.213,90 € 809,28 € 869,25 € 812,50 €

Posología 0,5 mg / día 8 MUI / 48 horas 44 mcg / 3 veces semana

22 mcg / 3 veces semana

30 mcg / semana 20 mg / día

Coste día 54.97 € 29,98 € 43,35 € 28,290 € 31,04 € 29,02 €

Coste tratamiento/año

10.945,13 € 15.824,05 € 10.549,54 € 11.329 € 10.591,52 €

* Coste incremental que oscila entre 8733-12500€ año/paciente. Dependiendo del fármaco comparativo

Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s

Medicamento

Natalizumab 300 mg vial GILENYA® 0,5 mg28 cápsulas FINGOLIMOD

Precio unitario (PVL+IVA)

1.574 € 1539,20 €

Posología 300 mg iv/4 semanas 0,5 mg / día

Coste día 52,46 € 54.97 €

Coste tratamiento/año

20.462 € 20.064 €

* Los costes mostrados son el PVL + IVA (menos el 7.5% del RD 8/2010)

20.462€

FINGOLIMOD

• Conclusiones:

• FND a demostrado superioridad en reducir el número de recaídas en la EMRR.

• No ha demostrado superioridad en la reducción de la progresión de la discapacidad.

• Se desconoce su eficacia frente a otros fármacos indicados en EM.

• Los efectos adversos más graves son: alteraciones cardiacas, infecciones graves, neoplasias y edema macular.

• Fingolimob se considera tto de segunda línea en:

• Pacientes con EMRR con elevada actividad de la enfermedad a pesar del tto con beta-interferon o acetato de glatiramero al menos durante un año.

• Pacientes con EMRR con evolución rápida de su gravedad

BIBLIOGRAFÍA

• Fran Fazakas et al. Fingolimod in the treatament algorithm of relapsing remiting multiple sclerosis: a statement of the Central and East European MS expet group. Wien Wochenschr (2012) 162:354-366.

• Fernandez Liguori N et al. Fingolimod: un nuevo enfoque en el tratamiento de la esclerosis multiple. Neurol arg. 2012;4(3):144-145.

•Prieto Gonzalez et al. Diadnostico y tto de la esclerosis multiple. Med Clin (Barc) 2004; 123(19):743-8.

• Carretero Ares. Et al. Actualización: Esclerosis Múltiple. Medifam 2001; 11; 516-529.

• Loma I et al. Multiple sclerosis: Pathogenesis y treatament. Current Neuropharmacology 2011, 9, 409-416.

• Arcos Snchez C et al. Nuevas perspectivas en el tto de la esclerosis múltiple . Sanid.mil.2011; 67 (2):108-114.

• Informe Genesis de la SEFH y GHEMA 2011. Fingolimod en el tto de la EMRR.

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