FIBROSI QUÍSTICA - academia.cat quistica.pdf · CFTR (Cystic fibrosis transmembrane conductance...

33
FIBROSI QUÍSTICA Xavier Pomares i Amigó Servei de Pneumologia Hospital de Sabadell 13-11-2010 [email protected]

Transcript of FIBROSI QUÍSTICA - academia.cat quistica.pdf · CFTR (Cystic fibrosis transmembrane conductance...

Fibrosi quística (FQ)

Malaltia hereditària autosòmica recessiva més freqüent i letal en la població caucàsica.

Incidència Catalunya: 1/5750 recent nascuts vius.

Població general: 1/25-1/30

portadors sans

1

10

1618

29

32

35,137,4

0

5

10

15

20

25

30

35

40

1950 1960 1970 1980 1990 2000 2004 2009

CYSTIC FIBROSIS.

Median predicted age of survival

Years

Cystic Fibrosis Foundation. 2009 Annual report

La FQ ha deixat de ser una

malaltia exclusiva de l’edat pediàtrica

Trasplant

pulmonar

Enzims

pancreàtics

Diagnòstic

Precoç

(Cribatge)

ATB

Antipseudomona

Unitats

Multidisciplinars

FQ

↑ Supervivència

Unitats a Catalunya:

•Sant Joan de Déu

•Vall d’Hebró

•Parc Taulí. Sabadell

Milloria

nutrició

• 1985: Es decobreix que el gen responsable de la FQ localitzat en el braç llarg del Cromosoma 7, que codifica la proteïna CFTR (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)

Dèficit de producció de

la proteïna CFTRCFTR gene

Codificat per 1480 aminoàcids

Proteïna CFTR

Canal de clor regulat per AMPc

Requereix ATP i la fosforil.lació d’un domini regulador.

Grup proteïnes ABC (ATP binding cassette)

Localització: Membrana de les cèl.lules epitelials.

Funció: Regula el transport iònic i d’aigua de les cèl.lules epitelials.

Na+Cl-

Cl-CFTR

Epiteli respiratori

AMPc

Llum bronquial

Interstici

H2O

+ Modificado de Dr Ziersch

moc espès

Alteració del

transport iònic

Colonització

bacteriana

Cercle viciós fisiopatogènic proposat per Cole et al.

Infección por microorganismos potencialmente

patógenos

Enzimas líticos

Destrucción tisular

Incremento de la inflamación

Inflamación neutrofílicay mononuclear

Otros mediadores proinflamatorios

Mutació

Alteració CFTR

Secrecions espeses

Alteració clearance mucociliar

Pulmó Deferents Suor

Bronquièctasi

Sinusopatia

Pancrees Fetge

Insuficiència

Pancreàtica

+

Malabsorció

Cirrosi

biliar focalInfertilitat Pèrdua

d’electrolits

Característiques fenotípiques de la FQ

Àmplia distribució:

Malaltia multisistèmica

Característiques fenotípiques de la FQ:

Malaltia sinopulmonar crónica

Pansinusitis, pòlips nasals

Bronquièctasi* (predomini LLSS).

Colonització d’inici a l’infància per: P.aeruginosa*

S.aureus

B. Cepacea complex*

Aspergillus

Tos amb broncorrea

Obstrucció bronquial (↓FEV1)

Acropàquies

Complicacions:

ABPA

Pneumotòrax

Hemoptisi

Atectàsies

*Altament suggestives segons

Consens Europeu 2006

Criteris diagnòstics de la FQ

1 característiques fenotípiques de FQ

o historia de germà amb FQ

o screening neonatal per FQ positiu

i anormalitat de la CFTR evidenciada en el laboratori per:

2 proves de la suor positives.

o 2 mutacions conegudes causants de FQ.

o demostració de transport anormal d’ions a l’epiteli nasal

(Potencial diferencial nasal-PDN anormal).

J Pediatr 1998; 132: 589-95. Consensus statement FQ. Rosenstein.

Prova de la suor (Gibson y Cooke 1959)

“Gold standard” en el diagnòstic de la FQ.

Anàlisi del contingut de ions Sodi i Clor de la suor: Iontoforèsi amb pilocarpina.

Repetir-lo fins a 3 vegades si l’estudi genètic no dona soport al diagnòstic.

Es requereixen 100mgr de suor:

[Na] i [Cl] >60 mmol/l POSITIU

40-60 mmol/l DUBTÓS ([Cl]<[Na] o dif>20mmol/l)

<40 mmol/l NEGATIU

1984-Macroduct®

FQ “típica”

(Majoria)

Característiques clíniques

típiques

+ [Clor] suor >60 mmol/L

FQ “Atípica”

(2%)**

Afectació respiratoria amb

suficiencia pancreàtica.

+ [Clor] suor 40-60 o <40mmol/L

**Una prova de la suor normal no exclou de forma definitiva

la malaltia

Prova de la suor (Gibson y Cooke 1959)

Estudi genètic

• 2 mutacions conegudes confirmen el diagnòstic.

• Permet confirmar pero no excloure.

• >1500 mutacions de la CFTR de les que a la pràctica

només s’hen poden determinar al voltant de 100.

• www.genetssickkids.on.ca/cftrl

85% pacients amb FQ presenten Insuficiència Pancreàtica (IP)

Correlació genotip-fenotip:

Fenotip IP: 2 mutacions severes

Suficiència pancreàtica: 1 mutació lleu

Malaltia pulmonar: Mes complexe intervenint altres factors ambientals i

genètics

5 Classes de mutacions de la CFTR

I

Dèficit de

producció (6%)

“Nonsense” o

“Premature stop

codon”

G542X, R553X,

W128X y W1316X

II

Defecte de

processat

(50-70%)

(plegat i

glicosilació)

“Missense”

“Frameshift”

DeltaF508

III

Defecte de

regulacó per

AMPc (3%)

G551D

IV

Defecte

transport o

conductancia

Clor

R117H,

G314E,

R334W,

R347P

V

Producció

limitada CFTR

(12,8%)

3849+10KbC-T

1811+1,6KbA-G

FENOTIP

GREU

FENOTIP

LLEU

Mutacions prevalents en la població FQ

espanyola

Mutació (%)

F508del 51,7

G542X 7,7

N1303K 2,9

1811+ 1.6kbA>G 1,8

R334W11 1,8

L206W 1,6

711 + 1G>T 1,6

Q890X 1,4

R1162X 1,3

2789 + 5G>A 1,2

R1066C 1,2

I507del 1,1

1609delCA 0,9

Cal conèixer abans de fer l’estudi

genètic l’origen ètnic o regió de

procedència de cada individu per

la distribució irregular de mutacions.

F508del Mutació més freqüent

•Gradient Nort-Sur•Cantabria 80%

•Andalusía 45%

A Espanya només 12 mutacións

tenen una freqüència superior al 1%.

Potencial diferencial nasal (PDN). Knowles 1981

L’epiteli ciliat respiratori (inclòs l'epiteli nasal):

Regula la composició de fluids a la superfície de les vies repiratòries

mitjançant el transport actiu d'ions Na i Cl.

Transport iònic que genera una diferència de potencial transepitelial

que pot mesurar-se in vivo.

• S'expressa en milivolts (mV) i és negatiu respecte a la submucosa.

PDN persona no afectada de FQ: - 20mVPDN persona afectada de FQ: < - 50mV

Perfussió nasal d’amiloride

(Inhibició del canal de sodi)

C Domingo-Ribas. M Bosque-García. Arch Bronconeumol. 2006;42:33-8

Algoritme diagnòstic de la Fibrosi Quística

Drenatge de secrecions:

Fisioteràpia respiratòria en la FQ

Pilar bàsic del tractament. Cal iniciar-la de forma precoç !!!

Objectius:

• Mobilitzar i drenar secrecions.

• Desobstruir les vies aèries: Disminuir risg d’infeccions

• Millorar la funció pulmonar

TÈCNIQUES

PASSIVES ACTIVES

•Drenatge autògen assistit. MANUALS AMB APARELLS

•Augment flux espiratori

•Cicles actius

•Drenatge autògen

•ELTGOL

•PEP masck

•Flutter

•Acapel.la

•Inspiròmetre d’incentiu

•VMNI

•Compressió toràcica

d’alta freqüència (“Vest”)

EXERCICI

FÍSIC

Drenatge de secrecions:

Agents mucolítics i mucorreguladors.

FQ: Elevada viscositat mucosa (2 macromolècules)

•ADN desnaturalitzat neutròfils

•Glicoproteines del moc.

DNasa I (Dorsanasa alfa)

2,5mgr neb/24h

Pulmozyme®

•Enzim reconvinant.

•Degrada el DNA

•Quan:

•FEV1(%pred): <70%

•Símptomes diaris

•Millora FEV1 i redueix

exacerbacions

•Teràpia cara

Sèrum sali hipertònic

SSH 7%(4mL) neb/12h

Hyaneb®

•Hidrata el moc i reestableix

el volum de líquid periciliar

(efecte osmòtic)

•Redueix exacerbacions

•Teràpia segura, eficaç i

econòmica.

•Falten estudis a llarg plaç.

Tractament broncodilatador

Obstrució bronquial FQ

Impactes

mucosos

Engroiximent

Bronquial

(Inflamació)

Hiperreactivitat

Bronquial

(25-50% FQ)

Recomanacions:

Clínica de hiperreactivitat bonquial

Abans de la fisioteràpia respiratòria per facilitar el drenatge.

Abans de teràpies inhalades (DNasa, SSH, ATB) per evitar la hiperreactivitat

bronquial secundaria a l’inhalació i millorar la distribució pulmonar.

1 2 3 4 5

Broncodilatador Sèrum salí

hipertònicDNasa Fisioteràpia

Exercici

ATB

inhalats

Inflamació bronquial

•Corticoides inhalats:

•No indicats de rutina.

•Corticoides orals:

•Nens: No indicats per ES.

•En adults: evidència insuficient.

•Alguns estudis mostren milloria de funció pulmonar

i reducció d’hospitalitzacions (dosi: 1-2mgr/kgr)

•Possibles indicacions: Exacerbacions en malaltia avançada i ABPA.

•Antiinflamatoris no esteroideos: Ibuprofè

•15-30mgr/Kgr/dia ([plasmàtica]: <50µgr/L)

•Indicat en malaltia pulmonar lleu (FEV1>60%)

•Enlenteix la pèrdua de FEV1

•Limitat per toxicitat renal i gàstrica

•En desús.

Cystic Fibrosis Pulmonary Guidelines. Patrick et al. AJRCCM 2007; 176:957-69

Inflamació bronquial Macròlids

Efecte bactericida i antiinflamatori.

Major experiència amb Azitromicina.

Propietats en FQ

Redueix exacerbacions i millora discretament FEV1

Disminueix volum i viscoelasticitat de l’esput

Interfereix en la quimiotaxi dels neutròfils.

En infecció per Pseudomonas aeruginosa

Inhibeix la producció de factors de virulència

Disminueix la formació d’alginat i per tant del biofilm

Interfereix en el “quorum sensing”

Indicació en FQ•Col.lonització bronquial crònica per Pseudomonas aeruginosa

•Dosi: Azitromicina 250-500 mgr vo dilluns-dimecres-divendres

•Descartar sempre possible infecció per micobactèries.

Cystic Fibrosis Pulmonary Guidelines. Patrick et al. AJRCCM 2007; 176:957-69

Dubtes???

•Menors de 6 anys

•No col.lonitzats

•B. cepacea

Virus, Mycoplasma, Chlamydia

S. pneumoniae

S. aureus

H. influenzae

Ps. aeruginosaB. Cepacea

S. MaltophiliaAltres BGNAnaerobisAspergillusMicobacteris

El seu aïllament empitjoramarcadament el pronòstic

Cronoinfecció en la FQ

Colonització per Pseudomonas aeruginosa

Major dany estructural. Progressió de les bronquièctasi.

Pèrdua més accelarada de funció pulmonar.

Major número d’exacerbacions i cicles de tractament.

Selecció de patògens multirresistets

Més morbilitat i mortalitat.

Colonització

inicial

P.aeruginosa

No-mucoide

Colonització

crònica

P.aeruginosa

MucoideProducció alginat

Formació biopelícules

Mecasnismes

d’adaptació

•Mecanisme de resistència ATB

•Dificulta el procés de fagocitosi

•Selecció de soques específiques

Erradicació gairebé

impossible

Colonització per Pseudomonas aeruginosa

1.-Tractament profilàctic

NO RECOMANAT

2.- Tractament

d’erradicació

intensiu 4.- Tractament supressiu

crònic o de manteniment

Canton y col. Arch Bronconeumol. 2005; 41 Supl 1:1-25

Tractament de la colonització inicial per

Pseudomonas aeruginosa

Cada 1-3 mesos cal realitzar cultiu d’esput de control per detectar

colonització inicial assimptomàtica.

Canton y col. Arch Bronconeumol. 2005; 41 Supl 1:1-25

Tractament de la colonització crònica i

exacerbació per Pseudomonas aeruginosa

Canton y col. Arch Bronconeumol. 2005; 41 Supl 1:1-25

COMBINATION BACTERICIDAL ANTIBIOTIC TESTING TOMULTIRESISTANT STRAINS OF PSEUDOMONAS AERUGINOSA,CEPACIA, AND STENOTROPHOMONAS MALTOPHILIAISOLATED FROM PATIENTS WITH CYSTIC FIBROSIS (CF)Dolors Mariscal MD* Montserrat Bosque MD Xavier Pomares MD PilarFerreros Technician Irene Garcıa Technician Concepcion Monton MDMiguel Gallego MD Corporacio Sanitaria Parc Taulı, Sabadell, Spain

CHEST 2006. 130 (4): 139 suppl

Possibilitats terapèutiques de futur en la

Fibrosi quística

Gen mutat•Teràpia gènica

Teràpia reparadora CFTR•PTC124

•Chaperonas químicas (Hsc70)

•Milrinone...

Transport ions alterat•Agonistes receptors purinèrgics (Denufosol)

•Canals de Clor activats per Calci (Duramicin)

•Canals de Sodi (Amiloride).

•Agents secretadors de Cl (ATP, UTP)

Gràcies

[email protected]