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FF. de liberación prolongada

Tecnología Farmacéutica, 15 Diciembre

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FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN CONTROLADA

Formas farmacéuticas de liberación modificada: controlled release dosage form.

Sistemas de liberación controlada: controled release drug delivery system.

¿Qué significa?

Términos utilizados para identificar sistemas de entrega de fármacos que han sido

diseñados para alcanzar un efecto terapéutico prolongado, mediante la cesión continúa de

un p.a en un período largo, después de la administración de una dosis simple.



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Tipos

Oral: vía oral

Parenteral: vía inyectable

Dérmico: vía transdérmica

Subcutáneo: implantes

Vaginal: vía uterina

Ocular: vía oftálmica

Nomenclatura

Liberación modificada: modified (USP)

Liberación controlada: controlled

Liberación retardada: delayed (USP)

Liberación prolongada: extended (USP)

Liberación sostenida: sustained

Liberación repetida: repeat

Depósito: depot

Nomenclatura - Definiciones

Liberación retardada: no hay liberación inmediata. (Ej. Recubrimiento entérico)

Acción repetida: dosis intermitentes (1°, 2°, 3°).

Liberación prolongada: el tiempo de absorción es mayor. Hay retraso en el comienzo de la

acción.

Liberación sostenida: dosis inicial seguida de liberación gradual en periodo extendido.

Liberación extendida (LE): liberación lenta del fármaco. La Cp se mantiene dentro del

rango terapéutico por tiempo prolongado (8 a 12 horas).

Liberación controlada (LC): FF que libaran el fármaco a velocidad constante con Cp

invariables en el tiempo.

Liberación modificada (LM): (USP). Son FF que liberan el fármaco en un tiempo o lugar

escogidos. Permiten lograr objetivos terapéuticos difíciles al mejorar el cumplimiento.

USP considera LP, LS y LC intercambiable con LE.



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Ventajas

Mejor control de niveles plasmáticos: no hay fluctuaciones

Reduce la incidencia y severidad de efectos secundarios (asociado a fluctuaciones)

Mejoran el cumplimiento: menos administraciones

Reduce la irritación en el lugar de absorción

Inconvenientes

Limitadas por el tiempo de tránsito

No adecuada para todos los fármacos

Peligro de liberación brusca: La forma farmacéutica se desarrolla en base a una membrana

de pH independiente para la entrega del fármaco. Lo que ocurre si la FF no lleva la

membrana, puede comenzar a entrar agua y se va a tender a… el comprimido; al hacer

esto probablemente lo va a romper y va haber una entrega brusca del principio activo. Esto

es lo que no debe ocurrir.

Interrupción de la terapia (según vía): si ustedes se toman un comprimido de liberación

prolongada no se puede interrumpir. En cambio si trabajamos con un parche, basta con

sacar el parche para interrumpir la terapia.

Mayor costo de diseño y producción

Objetivos

Disminuir la frecuencia de dosificación

Aumentar la duración del efecto.

Disminuir fluctuación de la concentración plasmática

Disminuir la cantidad de p.a administrado por día

Mejor aceptación y cumplimiento de la terapia (compliance).

Requisitos de los principios activos

Básicos

Fisicoquímicos

Farmacocinéticos

Características básicas

Dosificación relativamente baja. No más de 500mg, idealmente bajo 320mg.

Absorción a lo largo de todo el tracto G.I.

Margen de seguridad razonable: por el peligro de ocurra “dumping” o una cesión abrupta.



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Características farmacocinéticas

V1/2 entre 3 y 8 horas. Es decir, ni muy pequeña ni muy alta. Por ejemplo si tenemos un

fármaco con una vida media de 48 horas, ocurriría acumulación de fármaco porque no se

elimina rápido.

Ka intrínseca >> velocidad de liberación: la idea es que lo que se libere sea rápidamente

absorbido.

Concentraciones plasmáticas (Css) promedio: <Css y <Vd se requiere menor dosis.

Margen terapéutico: amplio.

Cuando se administra un

fármaco existe una dosificación

que esta compuesta por una

dosis de carga y una dosis de

mantención. Una vez que se

libera, entra a la sangre y se

distribuye a un compartimento,

finalmente se elimina.

Características físico-químicas

Tamaño de la dosis:

Actividad intrínseca del fármaco

Vida media

Duración del efecto que se desea lograr: Cuanto fármaco debo agregar para lograr el

efecto deseado considerando las características del fármaco, como las características

de las FF.

Pérdida pre-sistémica del fármaco. Sin metabolitos activos

Límites: 500 mg vía oral (ideal 125 a 325 mg), 2 cc vía IM, sin problemas vía ocular (por

gran actividad de principios activos.

Solubilidad acuosa del p.a.

Clasificación de fármacos (Amidon y cols., 1995). Los fármacos se pueden dividir de

acuerdo a su solubilidad y permeabilidad en 4 clases:

Alta solubilidad – Alta permeabilidad (Caso ideal): se refiere a que la mayor

dosis existente que se disuelve en 250mL de agua (mL que corresponden al

volumen del vaso de agua con el cual nos deberíamos tomar el fármaco.



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Aquí radica la importancia que los comprimidos se deben tomar con un

vaso de agua de 250mL) en un rago de pH que va de un pH acido a un pH

levemente básico (7.4) (simula el pH del tracto digestivo).

Una forma de hacer estudios de permeabilidad es hacerlo con células…

humanas (células caco2), las características de estas es que tienen

monocapa; lo que se hace es aplicar el fármaco y ver cuanto pasa. Los

límites son: sobre 90% de permeabilidad se clasifica alta permeabilidad.

Alta solubilidad – Baja permeabilidad

Baja solubilidad - Alta permeabilidad

Baja solubilidad – Baja permeabilidad (Peor caso)

Coeficiente de partición

Estabilidad del p.a.

El pKa

Patrón cinético de liberación de fármaco en LM-LC ideal

Tenemos una dosis de carga y una dosis de mantención. Hay una liberación rápida del fármaco.

Luego el fármaco entra al organismo (constante de entrada), luego existe una liberación a través

de una cinética de orden 0 (es constante por unidad de tiempo).

¿Por qué se quiere una cinética de orden 0?

Porque ya aumento los niveles plasmáticos con la primera dosis por lo tanto con una cinética de

orden cero se logra mantener contacto.



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Mecanismos de liberación de fármacos

2 mecanismos: disolución del fármaco y difusión de fármaco disuelto y solubilizado.

Procesos:

Hidratación del vehículo (hidrocoloide o formador de canales).

Difusión del agua al vehículo

Disolución del fármaco.

Difusión del fármaco disuelto (o solubilizado) fuera del vehículo: aquí también

ocurren procesos de hidratación, no obstante hay excipiente que lo están

modulando.

Tipos de liberación de fármaco

Liberación constante: orden 0. Basados en difusión y osmosis del fármaco. Cp constante.

Liberación decreciente: función de la raíz cuadrada del tiempo (Higuchi) y orden 1. La Cp

no se mantiene constante.

Liberación bimodal: adecuada a las característica fisiológicas digestivas- velocidad de

absorción varía a lo largo del Tracto digestivo. (ideal: rápida, lenta, rápida).

FORMULACIÓN DE FF DE LIBERACIÓN MODIFICADA

Clasificación

Sistemas monolíticos (o de matriz)

Sistemas reservorio o controlados por membrana.

Sistemas de bomba osmótica, conocidos como sistemas poros. (el profe da el ejemplo de

un fármaco que tiene sistema poro: consiste en una membrana semipermeable a la cual se

le hace un agujero con un laser que posee un diámetro determinado, por lo tanto aumenta

la absorción al entrar agua; y por ese agujero se solubiliza el principio activo y sale el

fármaco por presión)

Otros

Principio básico: difusión de alta a baja concentración. El fármaco pasa de una zona de

alta concentración a una de baja concentración.

Componentes

Fármaco

Agente(s) controlador(es) de la liberación: un agente formador de matriz (puede ser

hidrofílica, lipofílica) o un sistema de membranas.

Solubilizante, modificador del pH.

Lubricantes y favorecedores del flujo: estearato de magnesio, ácido esteárico, estearil

fumarato sódico, talco, dióxido de silicio coloidal.



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Revestimientos suplementarios: prolongar acción y disminuir liberación.

Modificadores de la densidad (si es necesario). Por ejemplo si queremos obtener un

producto que tenga mayor tiempo de retención gástrica o intestinal.

Sistemas matriciales monolíticos - excipientes

Excipientes inertes: al ser inertes, hay una serie de canales por los cuales van a entrar

líquidos y van a permitir la distribución y salida del fármaco. No obstante la matriz va a

permanecer relativamente alterada.

Fosfato cálcico dibásico

Etilcelulosa

Copolímero de metacrilato

Poliamida

Acetato de polivinilo

Excipientes lipófilos: estos generan deposiciones grasas

Cera carnauba

Alcohol cetílico

Ceras microcristalinas.

Mono y triglicéridos

PEG

Excipientes hidrófilos: son lejos los más populares.

Alginatos

Carbopol

Gelatina

HPC

HPMC

MC

MATRICES LIPÍDICAS

Se basan en compuestos de tipo graso que se erosionan en fluido intestinal.

Esto provoca la liberación del p.a + tortuosidad. En el caso de las matrices lipídicas hay

erosión, pero para que puedan ingresar líquidos tienen que hacerlo a través de canales que

tiene la matriz; también se le pueden agregar agentes formadores de canales. No es lo

mismo que ingrese agua de manera recta hasta el centro del comprimido a que lo haga

dando vueltas y vueltas como si fuera un rio, a mayor cantidad de vueltas (donde se

generan canalículos al interior del comprimido) se dice que la tortuosidad es mayor y la

entrega del fármaco también será mas difícil porque el ingreso de liquido va a ser mas

dificultoso.



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Problema: compuestos lipídicos sufren transiciones polimórficas (variaciones en la forma

en la cual cristalizan, en algunos casos estas variaciones van a generar durezas en la

matriz por lo tanto costará mas la interacción con líquidos) que los endurecen.

Liberación del p.a es por difusión y erosión. Difunde liquido y además la matriz se esta

erosionando por efecto de enzimas digestivas.

Difusión por porosidad, por canales que están dentro de la matriz

Erosión colabora: lipólisis enzimática, simple hidrólisis o solubilización por ionización.

Se puede adicionar lipasa pancreática y carbonato de calcio.

Se agregan tensoactivos o polímeros hidrofílicos para aumentar erosión y velocidad de

liberación.

Fabricación por compresión directa o compactación con rodillos

Formulación típica:

Fármaco

Formador de matriz de cera

Agente formador de canales. Imaginemos que tenemos una pelota de manteca

con la cual haremos comprimidos… dejamos la pelota de manteca en agua

¿entrará agua al interior de la pelota de manteca? No. Ahora, tenemos la misma

pelota de manteca pero le agregaremos un agente muy soluble como lauril sulfato

de sodio cloruro de sodio; y volvemos a comprimir ¿Qué ocurrirá ahora cuando

pongamos la pelota de manteca en agua? Se va a favorecer la formación de

canales y por ende la interacción del fármaco.

Solubilizante y modificador de pH

Antiadherente/deslizante

Eventualmente lubricante.

Formadores de matriz: materiales hidrófobos sólidos a T° ambiente y que no fundan a T°

corporal. Cera carnauba y microcristalina. 20 a 40% de la formulación.

Agentes formadores de canales: Solubles en tubo digestivo, deben escurrir hacia afuera

dejando capilares tortuosos. NaCl, azúcar, polioles. 20 a 30% de la formulación.

Solubilizantes y modificadores del pH: facilitan disolución de fármaco. PEG, polioles,

surfactantes. Si fármaco es ionizable se incluyen tampones o contraiones.

Si tenemos un fármaco de naturaleza cationica ¿Qué ventaja tendrá la incorporación de un

contra-ion dentro de la formulación? Que se neutralice, por lo tanto se absorbe mejor.

Antiadherentes/ deslizantes: el calor generado por la compresión puede fundir matriz.

Para evitarlo se usa talco (4-6%) y dióxido de silicio coloidal (0,5-1%). Se utilizan para

prevenir problemas asociados al calor de la compresión.

Lubricantes: rara vez necesario, tendría que haber un problema de flujo grotesco dentro

de la formulación para utilizarlos. Ejemplo: Estearato de magnesio.



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MATRICES DE POLÍMEROS INSOLUBLES

Fármaco incrustado en polímero inerte insoluble.

La liberación es semejante al escurrido de una esponja.

La liberación ocurre por una red de capilares entre las partículas compactadas del

polímero.

Problemas: las Matrices se eliminan intactas por las heces/presencia en heces

Influencia de fuerza de compresión y sales y solutos formadores de poros. ¿Por qué son

importantes los agentes formadores de poros? Por la entrada de agua. Si se mezcla una

matriz inerte con fármaco y se comprime no ocurrirá nada, porque no entrará agua, lo

único que se va a liberar es lo que esta en la superficie.

Liberación de fármaco (formas según matriz):

Fármaco disuelto en matriz cuya difusión es a través de solución-difusión.

Fármaco dispersado en matriz cuya difusión se produce, tras la disolución, por

solución-difusión.

Fármaco disuelto en matriz que difunde a través de poros con agua en la matriz.

Fármaco dispersado en matriz que, tras disolverse, difunde a través de poros con

agua en la matriz. Obviamente va a estar mediado por las características del

fármaco.

Imagínenselo todo como una esponja: tenemos el fármaco, tenemos agentes formadores

de canales que permiten el paso de agua. Entra el agua, puede disolver o dispersar el

fármaco, y se elimina a través de los canales. ¿Cómo a través de este sistema se produce

una liberación del fármaco de orden cero? Hay una cantidad finita de canales formados,

por lo tanto la cantidad de fármaco que se puede entregar va a estar mediada por la

cantidad de canales que se forman; en algún momento esos canales se van a saturar y van

a mantener la entrega constante de fármaco.

MATRICES HIDROFÍLICAS

Utiliza polímeros hidrofílicos de elevada capacidad gelificante.

Al encontrarse con agua se hidratan macromoléculas de interfase S-L. Recordemos que los

geles cuando se hidratan forman interfases entre el solido y liquido, básicamente lo que

ocurre es que se forma un lecho viscoso y a través de ese lecho viscoso va a ocurrir la

disolución o difusión del fármaco.

Se forma un lecho viscoso.

Hay dispersión de estratos exteriores en proceso de erosión.

Liberación del p.a es por:

Difusión (p.a solubles)

Erosión (p.a insolubles). Cuando se desarrollan este tipo de productos

(recordemos que se hacen mezclas fármaco excipiente) lo que queda en la

superficie no va a estar protegido por la matriz, el fármaco va a estar en



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contacto directo con los líquidos intestinales; por lo tanto una vez que eso este

en contacto con liquido se va a disolver y va a permitir una entrega rápida.

Después de esto la matriz va a interactuar con el líquido y va a permitir

difusión del fármaco.

Tipos de matrices hidrofílicas

Geles verdaderos: fase continúa interacciona

con agua formándose fase continua atrapada

en intersticios de la red. Semejante a la

tortuosidad. Ej: Gelatina, ácido algínico en

presencia de cationes +2 y +3

Matrices viscosas: son soluciones viscosas. La

viscosidad aumenta al enredarse cadenas

poliméricas adyacentes sin puentes entre ellas.

Estructura móvil. Ej. HPMC y alginato de sodio.

Componentes de un sistema matriz hidrofílica:

Fármaco

Coloide(s) hidrofílico(s)

(modificador de la matriz)

(Solubilizante o modificador del pH)

Facilitador de la compresión

Lubricante

(Deslizante)

Formadores de matriz hidrofílica:

HPMC, CMC Na+, Alginatos, Goma Xanthan, goma xanthan/goma algarrobo,

carbopol. La hidratación y el hinchamiento son claves en su funcionamiento.

20 a 80%. La composición p/p puede llegar hasta el 80%

Modificador del gel de la matriz:

Potencia la difusión (y la liberación) del fármaco al facilitar hidratación de la

matriz.

Solubilizante o modificador del pH: mejoran solubilización del fármaco. Ej. PEG, polioles,

surfactantes.

Lubricantes: se prefiere los lipófilos por sobre los

hidrófilos. La homogenización excesiva no es

crítica.

**Tabla de lubricantes usados en matriz hidrofílica.



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Mecánica de liberación del fármaco

Disolución de fármaco superficial. Si es hidrosoluble hay un efecto explosivo.

Recordemos que lo queda en la superficie interactúa primero con líquido, por lo

tanto se disuelve primero.

Hidratación de polímero y formación de capa gel externa, que forma una barrera

al paso de agua y fármaco.

Si el fármaco es soluble se libera por difusión. Si es insoluble lo hace por erosión-

disolución. Recuerden que en este caso el comprimido va a ir cediendo,

hidratando, rompiendo y lo que se erosione va a interactuar con líquidos y va a

permitir la disolución.

Post erosión se forma una nueva capa gel.

Polímeros utilizados

Naturales o semisintéticos: de origen vegetal (agar agar o alginatos) o procesados

(chitosanos, almidones modificados)

Éteres de celulosa: derivados semisintéticos de celulosa. Se substituyen H de –OH

por Me, hidroxietilo, hidroximetilo o carbometilo)

Polímeros del ácido acrílico: Carbopol (carbomer)

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