Felipe Fierro Maya, MD, MSc

Definición e importancia clínica

Laboratorio clínico en el diagnostico

Causas de hipercalcemia y enfoque en urgencias

Tratamiento en urgencias

Hipercalcemia: Hallazgo de Calcio serico elevado por encima del límite superior (Ca Total >10,4mg/dL o Calcio Ionizado >1,4mmol/L)

Prevalencia: 0,7 a 7% de los pacientes que acuden a urgencias (Medición rutinaria de calcio en menos del 20% de las consultas)

La mayoría de las veces es un hallazgo incidental (asintomática)

En urgencias, casi la mitad de los casos están asociados a cáncer y el 20% asociados a hiperparatiroidismo (primario o terciario)

Factor de riesgo independiente para mortalidad, HR 1.88 (1.18 - 2.98) p<0.01

Sauter TC et al. PLoS One. 2015; 10(7): e0132788 Royer AM et al. Am Surg. 2014;80(8):732-5. Lindner G et al. Am J Emerg Med. 2013;31(4):657-60

Renales :

Nefrolitiasis

Diabetes insípida nefrogénica

Deshidración

Nefrocalcinosis

Oseas

Artralgias

Osteoporosis

Osteítis fibrosa quística /tumores pardos (Hiperparatirodismo)

Gastrointestinales

Náuseas, vómitos

Anorexia, pérdida de peso

Estreñimiento

Dolor abdominal

Pancreatitis

Enfermedad ulcerosa péptica

Neuromusculares: Trastornos de la concentración y la

memoria Confusión, estupor, coma Fatiga/Debilidad muscular

Cardiovasculares Hipertensión arterial Acortamiento intervalo QT Arritmia cardíaca Calcificación vascular Otros Prurito Queratitis, conjuntivitis, calcificación

corneal

En urgencias: 74% Asintomáticos

26% Síntomas:

Debilidad muscular Nauseas

Somnolencia Desorientación

Ahmad S, et al. Am J Med. 2015;128(3):239-45

Hipercalcemia leve

Calcio sérico total: 10,5 a 12 mg/dL

Calcio ionizado

1,4 a 2,0 mmol/L

Hipercalcemia Moderada:

Calcio sérico total:

12.1 a 14mg/dL

Calcio ionizado:

2,1 a 2,5mmol/L

Hipercalcemia Severa:

Calcio sérico total:

Mayor a 14mg/dL

Calcio ionizado:

Mayor a 2,5mmol/L

Los síntomas y signos clínicos de hipercalcemia dependen de

•Severidad •Velocidad de instauración

Ahmad S, et al. Am J Med. 2015;128(3):239-45

Mujer de 67 años que ingresa a urgencias con historia de nauseas, hiporexia y debilidad muscular de 2 meses de evolución, y de 2 días atrás confusión mental.

Examen físico: peso 57k talla 1,54m, signos vitales no alterados, mucosa oral seca, edema grado 1 de extremidades. Resto descrito como normal.

Paraclínicos al ingreso:

Calcio total 11,6mg/dl (VR 8,6 – 10.4), albúmina 2,2g/dl (VR 3,5 – 4,5) fósforo 2,3mg/dl (VR 2,5 – 4,5), creatinina 1,3mg/dl (VR 0,5 – 0,9), BUN 29mg/dl (7-20),

Hb 13g/dl Hematocrito 39% leucocitos y plaquetas normales, Sodio y potasio normales, Uroanálisis normal, gases arteriales normales

¿Qué grado de hipercalcemia tiene esta paciente?

A. Leve

B. Moderada

C. Severa

Calcio sérico (55% unido a proteínas y complejos iónicos y 45% ionizado o libre)

Calcio total (Método colorimétrico, vr 8,4 -10,4)

◦ Corrección con Albúmina plasmática

◦ (1g de albumina liga 0,8mg/dl de calcio):

◦ Fórmula de calcio corregido en hipoalbuminemia:

[(4-albumina)x0.8] + Calcio total medido

En el caso clínico (Ca 11,6 y Albúmina 2,2):

[(4-2,2) X 0,8 = 1,44] + 11.6 = 13,04mg/d

◦ Menos costoso

◦ Más estandarizado

◦ Pero:

La acidemia disminuye la unión a la albúmina (Aumento del calcio ionizado en 0,05mmol/l por cada 0,1 de disminución de pH)

Citrato se une al calcio y disminuye la fracción ionizada (Variación no predecible)

Calvi LM, J Am Soc Nephrol 2008;19: 1257–126

Calcio ionizado

Método: Electrodo de ión selectivo (ISE) VR: 1.10 a 1.35 mmol/L

Factores a tener en cuenta:

◦ Costo mayor

◦ Requiere mantenimiento de equipo y cambio frecuente de electrodos

◦ La estandarización del método es insuficiente.

◦ Usualmente requiere remisión de la muestra a laboratorios de referencia: POCO UTIL EN URGENCIAS

El calcio ionizado es superior en los siguientes pacientes:

◦ Etapas avanzadas de enfermedad renal crónica (ERC) (Variaciones no predecibles, usualmente sobrediagnóstico de hipercalcemia)

◦ Hiperparatirodismo primario: subestimación de hipercalcemia

◦ Pacientes críticamente enfermos (Subdiagnóstico de hipocalcemia)

◦ Transfusiones de sangre o hemofiltraciones:Citrato (variaciones no predecibles)

Marx S, Nejm 2000; 343 (25): 1863

Renal Distal Tubule

Kidney

Calcio total mayor 10,5mg/dl o Ionizado mayor 1,4mmol/l

Buscar características clínicas de hipercalcemia /severidad Suspender suplementos Calcio o Vitamina D Otros medicamentos implicados (Tiazidas, Vitamina A, Litio) Historia/signos de enfermedades causantes

Medir PTH

Suprimida (Menor 20pg/ml)

Normal o elevada (Mayor de 20pg/ml)

Medir Calcio en orina 24h

Bajo Menor 100mg/24h

Normal o alto 100mg/24h o más

Hipercalcemia Hipocalciurica Familiar

Hiperparatirodismo Primario o terciario

PTHrp elevado: Neoplasia secretora PTHrp F Alc elevada + Metástasis óseas líticas: Ca mama, Mieloma múltiple 1,25 (OH)2 vit D elevado: Linfoma, Enf Granulomatosas

Otras endocrinopatías: Hipertiroidismo Hipocortisolismo Acromegalia

A la paciente mencionada se le administró solución salina normal en un bolo de 300cc y se continuó a 60 cc hora y se repitieron laboratorios a las 2 horas (Calcio 11,2mg/dl, albúmina 2,2g/dl, calcio corregido 12,6mg/dl creatinina 1,22mg/dl BUN 26mg/dl)

¿Qué conducta adicional realizaría?

A. Aumentaría el flujo i.v. de solución salina, más furosemida dosis altas en infusión i.v.

B. Aumentaría el flujo de solución salina con adición de furosemida a dosis usuales, sólo si aparecen signos de sobrecarga de volumen

C. Administra Ácido Zolendrónico 4mg en infusión lenta i.v.

D. B y C

Objetivos de la terapia: ◦ Corrección de la deshidratación

Líquidos endovenosos

◦ Reducción de los niveles de calcio (<12mg/dl)

Aumento de la excreción renal de calcio

Aumento del volumen circulante (líquidos IV)

Disminución de la resorción ósea

Bifosfonatos

Otros

Ahmad S, et al. Am J Med. 2015;128(3):239-45 Protocolo Hipercalcemia maligna www.cancer.gov.co

Corrección de la deshidratación/ aumento de la excreción renal de calcio

◦ Evaluar si hay falla cardiaca/renal que limiten el volumen a administrar o que predigan la necesidad de diurético (furosemida)

◦ Solución isotónica endovenosa 1 litro en bolo

◦ Mantenimiento:

Casos severos sin comorbilidades: 4 a 6 litros en las primeras 24h

Casos moderados o con comorbilidades 2 a 3 litros en las primeras 24h

◦ Mantener hidratación por 48 a 72 horas

◦ Garantizar un gasto urinario de 100cc/hora o 2cc/k/h

◦ Eficacia: Reducción calcemia 2mg/dl

Ahmad S, et al. Am J Med. 2015;128(3):239-45 Protocolo Hipercalcemia maligna www.cancer.gov.co

Disminución de la resorción ósea (con valores de calcio > 12mg/dl)

◦ Ácido Zoledrónico 4mg (Zometa®) en infusión iv (15min)

Inicio del efecto terapéutico 2-4 días

Pico máximo entre el día 4 y 7

Eficacia: 60-90% de los pacientes logran niveles normales de calcio sérico.

Se puede repetir la dosis después de 3 semanas.

En caso de no respuesta puede usarse 8mg iv cada 6 semanas

No usar si depuración creatinina (luego de hidratación) es menor 30ml/min

Ahmad S, et al. Am J Med. 2015;128(3):239-45 Protocolo Hipercalcemia maligna www.cancer.gov.co farmacovigilancia.invima.gov.co

Disminución de la resorción ósea (con valores de calcio > 12mg/dl)

Acido ibandronico 6mg (Bondronat®,Droniban®, Bandro®) Indicación Invima en hipercalcemia maligna

Hipercalcemia moderada: 2mg; Severa: 4mg infusion en 1 hora

No usar si depuracion de creatinina menor 30ml/min

Denosumab 120mg (Xgeva) Sin aprobacion Invima para esta indicación), pero si FDA y EMEA

120mg subcutaneos los días 1, 8, 15, y 30, luego cada mes

No requiere ajuste de dosis en falla renal

Cinacalcet tabletas 60 y 90mg: (Mimpara®) Indicación Invima en hipercalcemia por HPTH primario/carcinoma de paratiroides no

operables

Dosis 60 a 180mg una vez al dia

Calcitonina (Miacalcic®)100 U.I Ampollas Aprobación Invima en hipercalcemia

Rapido inicio de acción, Eficacia de corta duración

Ahmad S, et al. Am J Med. 2015;128(3):239-45 Protocolo Hipercalcemia maligna www.cancer.gov.co farmacovigilancia.invima.gov.co (J Clin Endocrinol Metab 99: 3144–3152

ffierro@cancer.gov.co