Farmacovigilancia de antimicrobianos

Los medicamentos no están exentos de reacciones secundarias que pueden variar desde leves hasta graves y que no necesariamente se presentan en todas las personas.

• Es importante evaluar la frecuencia y la gravedad de estas reacciones para conocer su impacto en la salud de la población y en un momento dado, tomar acciones precautorias a fin de proteger la salud y la vida de las personas.

Reacciones AdversasMedicamento Reacción Adversa

Amoxiciclina náuseas, molestias abdominales y diarreas.

Amoxicilina/ ácido clavulánico Hipersensibilidad (erupciones urticales) de náuseas, vómitos, diarreas, heces blandas, dispepsia, dolores abdominales y molestias gástricas, raramente vértigo, dolor de cabeza, convulsiones, decoloración de los dientes.

Penicilina V fiebre, asma, púrpura trombocitopénica, anemia hemolítica, neutropenia, pancitopenia y vasculitis, las más frecuentes son las cutáneas (urticarias).

BencilpenicilinaPenicilina GBenzatinica

Shock anafilactico, nauseas, vomitos, colitis, eritema y dermatitis.

Medicamento Reacción Adversa

Claritromicina Nauseas, vómito, diarra, dolor abdominal, urticaria, cefalea.

Azitromicina Diarrea, heces blandas, mal estar abdominal, nauseas, vómitos, flatulencias.

Cindamicina Diarrea, nauseas, vómito, dolor abdominal,

Doxiciclina Nauseas, vómito, diarrea enterocolitis, disfagia, urticaria, edema, anafilaxia,

Moxifloxacino Náuseas, vómitos, diarrea, dolor gastrointestinal y abdominal, cefalea, mareo.

Ciprofloxacino Náuseas, diarrea, vómitos, dispepsia, dolor abdominal, flatulencia, pérdida de apetito, mareos, cefalea, cansancio, agitación, temblor, confusión, rash cutáneo, prurito, fiebre medicamentosa.

Metronidazol. (dolor, calambres o cansancio de manos y pies), temblor, ataxia, urticaria, fiebre, nauseas, vómito, diarrea, (orina oscura).

Interacciones MedicamentosasMedicamento Interacción

Amoxiciclina bacteriostaticos.

Amoxicilina/ ácido clavulánico Probenecid, bacteriostaticos (tetraciclinas, Cloranfenico), anticonceptivos orales

BencilpenicilinaPenicilina GBenzatinica

Antibioticos, Bacteriostaticos, Probenecid

Claritromicina Resistencia cruzada entre macrólidos.

Azitromicina Ergot y antiacidos.

Clindamicina Ampicilina, barbituricos, aminofilina, glucanato de calcio, sulfato de magnesia, eritromicina.

Medicamento Interaccion

Doxiciclina Anticoagulantes, bacteriostaticos, , antiacidos con aluminio,calcio o magnesio, alcohol, barbituricos, carbamacepina, fenitoína , metoxifurano y anticonceptivos.

Moxifloxacino Antiarritmicos, neurolépticos, antidepresivos, antimicrobianos, antihistaminicos, anticoagulantes.

Ciprofloxacino cafeína, pentoxifilina, mexiletina, tacrina, duloxetina, sildenafilo, warfarina, acenocumarol, fenprocoumón, fluindiona.

Metronidazol Alcohol, anticoagulantes, cimetidina, disulfiram, fenobarbital, difenilhidantoina.

ContraindicacionesMedicamento Contraindicaciones

Amoxicilina Hipersensibilidad, (Px con asma bronquial y insuficiencia renal).

Amoxicilina/ ácido clavulánico Hipersensibilidad

BencilpenicilinaPenicilina GBenzatinica

Hipersensibilidad, embarazo, precaucion en madres lactantes.

Claritromicina Hipersensibilidad.

Azitromicina Hipersensibilidad.

Clindamicina Hipersensibilidad .

Doxiciclina Hipersensibilidad

Moxifloxacino Insuficiencia cardíaca, Embarazo, lactancia.

Ciprofloxacino Hipersensibilidad, tizanidina.

Metronidazol Hipersensibilidad, Embarazo, Lactancia,

Interacciones farmacológicas de los antimicrobianos.

• A medida que aumenta el número de medicaciones que toma un paciente, también aumentan las posibles interacciones farmacológicas, con consecuencias clínicamente importantes.

• A principios de la década de 1990, los pacientes presentaron una toxicidad cardíaca grave después de tomar antihistamínicos o fármacos procinéticos junto con macrólidos o antimicóticos azoles. Se identificó que la inhibición de las isoenzimas 3A del citocromo P450 (CYP450) producía

concentraciones plasmáticas más alta del fármaco.• Posteriormente, la terfenadina, el astemizol y la cisaprida fueron retirados del

mercado, en parte por problemas de seguridad de las interacciones farmacológicas

• Las interacciones farmacológicas en el campo de las enfermedades infecciosassiguen expandiéndose a medida que se aprueban nuevos fármacos, se identifican enzimas y transportadores metabólicos, y se revisan las recomendaciones para la coadministración de fármacos.

Interacciones farmacocinéticas-farmacodinámicas

• Una interacción farmacológica se define como la interferencia en la eficacia o el perfil de seguridad de fármacos administrados simultáneamente.

• Las interacciones farmacológicas pueden clasificarse en dos grupos distintos: las que afectan al perfil farmacocinético del fármaco objeto, y las que afectan al perfil farmacodinámico del fármaco objeto.

• Las interacciones farmacocinéticas se asocian con cambios en la concentración de un fármaco en líquidos y tejidos corporales. Estas interacciones pueden producirse en cualquier momento de la absorción, distribución, metabolismo o eliminación de un fármaco.

Las interacciones de la absorción suelen producirse en el intestino. Antiácidos, inhibidores de la bomba de protones y antihistamínicos H2 pueden alterar la absorción de fármacos con una disolución dependiente del pH. Este tipo de interacción puede producirse con algunas de las cefalosporinas orales.

• Las interacciones farmacocinéticas pueden estar relacionadas con la distribución y la unión proteica de los fármacos.

• Una de las proteínas transportadoras más estudiadas es la P-glucoproteína (PGP). Este transportador de eflujo evita la absorción de fármacos en el tubo digestivo.

• la PGP y otras proteínas transportadoras están distribuidas por el organismo y transportan los fármacos hasta sus lugares de acción o eliminación.

• El metabolismo de los fármacos se divide en dos fases.

• El metabolismo de fase I aumenta la polaridad de los fármacos a través de una transformación oxidativa. Las reacciones de fase I se producen generalmente por enzimas CYP450 en el hígado y en el intestino delgado.

Las reacciones de fase II aumentan más la polaridad de los fármacos al conjugarlos con grupos endógenos, como glucurónidos o sulfatos. Pueden producirse interacciones farmacológicas en las reacciones de fase I y II.

• El fármaco desencadenante puede inducir, inhibir o simplemente ser un sustrato de estas reacciones (tabla 1).

• Cuando el fármaco desencadenante inhibe la enzima, puede hacerlo de forma competitiva o no competitiva. La inhibición competitiva se produce cuando el metabolismo del fármaco desencadenante por la enzima impide que se metabolice el fármaco objeto.

Sustratos Inhibidores Inductores

CYPIA2 Teofilina Eritromicina Humo de cigarrillo

CYP2C9 WarfarinaFenitoinaDapsona

EritromicinaAmiodaronaTMP-SMXIsoniazidaMetronidazol

CarbamazepinaRifampicinaFenobarbital

CYP3A4 CiclosporinaTacrolimusSimvastatina

Eritromicina Amiodarona

OATI CidofivirOseltamivir

Probenecid

PGP QuinolonasItraconazoldigoxina

CiclosporinaTacrolimus

Rifampicina

• Las enzimas que con mayor frecuencia intervienen en las reacciones metabólicas de fase I son CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C8/9 y CYP2C19

• Las reacciones de fase II suelen estar mediadas por uridina difosfato (UDP)-glucuronosiltransferasa, sulfotransferasa, N-acetiltransferasa y glutatión-S-transferasa.

• También se producen interacciones farmacocinéticas durante la excreción renal.

• Estas interacciones habitualmente son interacciones competitivas que se producen rápidamente, y con frecuencia comportan la secreción activa de los fármacos. Las proteínas transportadoras de aniones orgánicos (OAT1 y 3) se localizan principalmente en el

riñón, y facilitan la excreción de fármacos ácidos débiles.

Suspensión de ácido gástrico.• Los profármacos de cefalosporinas orales, como cefpodoxima proxetilo,

cefuroxima axetilo y cefditoreno pivoxilo, han reducido la biodisponibilidad (reducción del 30 al 40% en el área bajo la curva de concentración-tiempo) cuando se coadministran con antihistamínicos.

También se ha observado que el uso simultáneo de antiácidos reduce del 20 al 40% la exposición de cefaclor, cefdinir, cefpodoxima y cefditoreno .

Inhibicion de la secrecion tubular renal.

• El probenecid inhibe la secreción tubular renal de la mayoría de β-lactámicos eliminados por el riñón.

• Otros fármacos con potencial para inhibir la secreción tubular de los β-lactámicos incluyen metotrexato, ácido acetilsalicílico e indometacina

Interacciones farmacodinámicas

• Las interacciones farmacodinámicas asociadas con los β-lactámicos incluyen sinergia o antagonismo por el uso combinado de antimicrobianos, y un mayor riesgo de toxicidades concretas.

• Sinergia y antagonismo son fenómenos de laboratorio bien definidos, con un número limitado de correlaciones clínicas. Estas pocas y limitadas correlaciones clínicas incluyen la combinación de ampicilina con aminoglucósidos para el tratamiento de la endocarditis por Enterococcus spp sensible.

• Otras interacciones destacadas incluyen un mayor riesgo (tres veces mayor) de erupción cutánea por el uso combinado de alopurinol y amoxicilina o ampicilina. Se desconoce el mecanismo de esta interacción, aunque los pacientes con hiperuricemia tienen un mayor riesgo de sufrir reacciones alérgicas.

• Alteración de la flora gastrointestinal

• Los estrógenos orales se someten a metabolismo hepático de fase II para formar conjugados con glucurónido y sulfato que se excretan en la bilis.

• Por consiguiente, se han descrito metrorragia intermenstrual y embarazos por el uso de anticonceptivos y antibióticos

• También se supone que la alteración de la flora intestinal que sintetiza la vitamina K es uno de los mecanismos por los que los β-lactámicos interaccionan con la warfarina. La warfarina ejerce su efecto anticoagulante por inhibición de la síntesis de factores de coagulación dependientes de la vitamina K, y tiene potencial para

interaccionar con fármacos y alimentos.

• Macrólidos, azálidos y ketólidos

• Los macrólidos (eritromicina y claritromicina) y los ketólidos (telitromicina), con excepción de los azálidos (azitromicina), se asocian con numerosas interacciones farmacológicas. El mecanismo más habitual de estas interacciones comporta lainhibición del sistema CYP450 y de la PGP. La eritromicina inhibe el CYP450 de forma no competitiva al formar complejos de hierro-nitrosoalcano, de forma que la potencial interacción farmacológica se inicia rápidamente.

• Inhibición de CYP3A4

• Las concentraciones aumentadas de los sustratos clave de CYP3A4 pueden tener efectos perjudiciales; estos sustratos son midazolam, ciclosporina, tacrolimus, lovastatina, simvastatina y antagonistas del calcio, por nombrar unos pocos.

• Deben considerarse como alternativas las benzodiazepinas no metabolizadas por CYP3A4, como el lorazepam y el oxazepam, especialmente en los ancianos y en los pacientes sensibles a los efectos de las benzodiazepinas. Las concentraciones séricas de ciclosporina y tacrolimus pueden aumentar dos a cinco veces en los 2 días siguientes a la administración simultánea con claritromicina o Eritromicina.

• Inhibición de CYP2C9, CYP2C19

• CYP2C9 y CYP2C19 están codificadas por genes asociados con polimorfismos significativos. Por consiguiente, la farmacocinética de los fármacos metabolizados por estos sistemas enzimáticos muestra una variabilidad significativa basada en la población.

• Los sustratos clave de estos sistemas isoenzimáticos incluyen warfarina, fenitoína y sulfonilureas. El uso de eritromicina y warfarina se asocia a equimosis, hematuria y una prolongación del tiempo de protrombina.

• Inhibición de CYP1A2• La teofilina es un sustrato clave de la CYP1A2 asociado con cardiotoxicidad

significativa cuando se administra junto con eritromicina [5-7,16]. Las consecuencias descritas oscilan entre acontecimientos adversos digestivos y efectos más graves, como fibrilación Ventricular.

Inhibición de la P-glucoproteína• La eritromicina y la claritromicina también inhiben la PGP [8]. La digoxina

se elimina principalmente por los riñones en forma de fármaco inalterado, por secreción tubular mediada por la PGP. La combinación de digoxina con eritromicina o claritromicina ha producido un aumento de la biodisponibilidad oral, un descenso del aclaramiento renal y un aumento de las concentraciones séricas de digoxina. Se ha producido toxicidad por digoxina en pacientes tratados simultáneamente con estos macrólidos. Un reciente estudio de interacciones farmacológicas identificó que pacientes ancianos tratados con claritromicina durante la semana anterior tenían una probabilidad 13 veces mayor de ser hospitalizados por toxicidad por digoxina.

Alteración de la flora gastrointestinal

• No se ha observado que la telitromicina modifique los efectos antiovulatorios del etinil estradiol y del levonorgestrel [17]. El embarazo como consecuencia de un fracaso de los anticonceptivos orales no se harelacionado causalmente con un macrólido, un azálido o un ketólido.

• Fluoroquinolonas

Las fluoroquinolonas se utilizan rutinariamente en pacientes ambulatorios, dado su excelente biodisponibilidad oral y su perfil de seguridad. Los cationes pueden reducir significativamente la biodisponibilidad oral de fluoroquinolonas como ciprofloxacino, levofloxacino, ofloxacino, norfloxacino, gatifloxacino, moxifloxacino y gemifloxacino. El grado de esta interacción depende del catión en cuestión y de la cronología relativa de la administración oral.

En general, se ha observado que cationes multivalentes, como aluminio, magnesio, hierro y cinc, tienen interacciones más intensas que el calcio. Estas interacciones son clínicamente importantes, dado que las fluoroquinolonas tienen una farmacodinámica dependiente de la concentración, lo que implica que las reducciones de la concentración máxima (Cmáx) y de los valores de la AUC pueden conducir al fracaso terapéutico.

• Ciprofloxacino

• Las interacciones farmacológicas relacionadas con la quelación se han evaluado con el uso simultáneo de ciprofloxacino y glucanoato de hierro, sulfato de hierro, antiácidosque contienen aluminio y magnesio, sucralfato, cinc, carbonato de calcio, acetato de calcio, subsalicilato de bismuto y sevelámero. La administración simultánea de hierro, magnesio, aluminio y cinc puede producir una reducción del 50 al 90% de Cmáx y AUC del ciprofloxacino oral.

• Levofloxacino y ofloxacino

• El levofloxacino y el ofloxacino se han estudiado frente a un rango similar de cationes. La administración simultánea de estos fármacos con compuestos de hierro, magnesio y aluminio produce una reducción del 20 al 40% de Cmáx y AUC del levofloxacino.

• Norfloxacino• El norfloxacino parece tener un mayor potencial de interaccionar con los

cationes en comparación con el ciprofloxacino. El uso combinado de norfloxacino con sucralfato, antiácidos de magnesio y aluminio y sulfato de hierro produce una reducción mayor del 90% de los valores de la AUC.

• Gatifloxacino

• El gatifloxacino tiene un perfil de interacción de quelatos metálicos similar al del levofloxacino durante la administración simultánea de estos fármacos. Sin embargo, la secuencia de dosis recomendada por el fabricante es administrar el gatifloxacino 4 horas antes de administrar fármacos que contienen estos cationes. No se ha descrito ninguna alteración de la disposición metabólica de fármacos utilizados de forma simultánea por el uso de gatifloxacino.

• Moxifloxacino• El moxifloxacino tiene un perfil de interacción con los cationes similar al del

levofloxacino, y se afecta mínimamente por la coadministración de fármacos que contienen calcio. Sin embargo, el fabricante recomienda administrar el moxifloxacino 4 horas antes u 8 horas después de estos fármacos que contienen cationes .

• Gemifloxacino• El gemifloxacino se encuentra sólo como producto oral, y se ha estudiado frente a

carbonato de calcio, sulfato de hierro, antiácidos que contienen magnesio y aluminio y sucralfato. Estos estudios indican que estos cationes no deben tomarse 3 horas antes ni 2 horas después de la dosis de gemifloxacino.

• Aminoglucósidos• Los aminoglucósidos parenterales (p. ej., gentamicina, tobramicina, amikacina)

siguen siendo importantes antibacterianos para el tratamiento de infecciones graves por gramnegativos. Estos fármacos se excretan casi totalmente por los riñones, principalmente por filtración glomerular. Los acontecimientos adversos significativos asociados con el tratamiento con aminoglucósidos son nefrotoxicidad, ototoxicidad y bloqueo neuromuscular.

• En consecuencia, el perfil de interacciones farmacológicas suele ser un riesgo aditivo o sinérgico para estas importantes toxicidades.

• Quinupristina-dalfopristina

• La quinupristina-dalfopristina es un antibacteriano estreptogramina que se administra por vía intravenosa en una relación fija 30:70. La quinupristina-dalfopristina no se metaboliza enzimáticamente, y se excreta principalmente por las heces y la orina. Aunque no son metabolizados por enzimas CYP ni por la glutatión-transferasa, estudios in vitro confirman que la quinupristina y la dalfopristina son inhibidores significativos del metabolismo CYP3A4 de ciclosporina, midazolam, nifedipino, docetaxol, tamoxifeno y terfenadina. La quinupristina-dalfopristina no altera otras formas habituales humanas CYP (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 o 2E1).

• Tetraciclinas• Los fármacos habitualmente utilizados de la clase de las tetraciclinas (p. ej.,

tetraciclina, minociclina, doxiciclina) varían en cuanto a las principales vías de eliminación. La tetraciclina se excreta casi totalmente por los riñones, principalmente por filtración glomerular.

• La minociclina se metaboliza en el hígado, y aproximadamente el 10% se excreta en el riñón. La doxiciclina se elimina principalmente por las heces, y el 20-30% restante se elimina por la orina por filtración glomerular.

• La mayoría de interacciones de las tetraciclinas son farmacocinéticas y reflejan cambios en la absorción y eliminación de esta clase o de otros fármacos (tabla 2). Las concentraciones plasmáticas de las tetraciclinas se reducen notablemente (del 30 al 90%) por la administración simultánea de productos que contienen cationes divalentes y trivalentes, como aluminio, magnesio, calcio, hierro o cinc. Los posibles mecanismos asociados con esta interacción incluyen quelación, descenso de la disolución y unión al antiácido. Se ha descrito que esta interacción se produce con la

• administración intravenosa de doxiciclina.

• Tigeciclina

La tigeciclina, un derivado semisintético de la minociclina, es el primer fármaco de la clase de antibióticos glicilciclina. Las principales vías de eliminación de la tigeciclina son la excreción biliar y renal. La inhibición metabólica es un mecanismo improbable de las interacciones farmacológicas, porque estudios in vitro en microsomas hepáticos humanos indican que la tigeciclina no inhibe las isoformas comunes humanas CYP (1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4).

• Clindamicina• La clindamicina se elimina principalmente por el hígado, y sólo del 5 al

10% de la dosis administrada se excreta inalterada por la orina. Las interacciones farmacológicas de la clindamicina suelen ser farmacodinámicas, y no se asocian con cambios en la farmacocinética.

• La clindamicina puede aumentar los efectos de los bloqueadores neuromusculares (p. ej., d-tubocurarina, pancuronio, vecuronio) y prolongar la duración del bloqueo neuromuscular. Los efectos de la clindamicina sobre la función neuromuscular son complejos, y los fármacos que los revierten (p. ej., calcio, neostigmina) no siempre son eficaces. Debe monitorizarse el grado de parálisis y la duración de la depresión respiratoria en los pacientes tratado simultáneamente con clindamicina y bloqueadores neuromusculares despolarizantes o no despolarizantes.

• Metronidazol• El metronidazol se metaboliza en el hígado, y los dos principales productos

oxidativos son los metabolitos hidroxi y ácido acético. La principal vía de eliminación del metronidazol y sus metabolitos es la excreción renal, y hasta el 77% de la dosis se recupera en la orina como fármaco inalterado o metabolitos.

• El metronidazol es estructuralmente similar al disulfiram, y puede producirse un estado psicótico o confusional agudo cuando se administran los dos fármacos juntos. El metronidazol produce una reacción tipo disulfiram (p. ej., rubor, palpitaciones, taquicardia, náuseas, vómitos) en algunos pacientes que consumen alcohol mientras toman el fármaco. Esta reacción se debe al acúmulo de acetaldehído, porque el metronidazol inhibe la aldehído deshidrogenasa y otras enzimas que oxidan el alcohol. Debe advertirse a los pacientes sobre estos potenciales efectos colaterales, y que no deben tomar alcohol en los 2-3 día

siguientes a la administración del metronidazol.

• Cloranfenicol

• El cloranfenicol se inactiva principalmente en el hígado, y los metabolitos succinato y glucurónido se excretan por la orina. Recientemente, se ha observado que el cloranfenicol es un potente inhibidor de CYP2C19 y CYP3A4, y un inhibidor débil de CYP2D6 en microsomas hepáticos humanos. Estos hallazgos confirman parcialmente la información bibliográfica más antigua sobre interacciones a partir de informes de casos o de una pequeña serie de pacientes

• Trimetoprima-sulfametoxazol

• Aproximadamente el 60% de la trimetoprima se excreta inalterada por la orina en 24 horas. El sulfametoxazol se metaboliza principalmente en el hígado, y aproximadamente el 30% se excreta inalterado por la orina. Los mecanismos de las interacciones con trimetoprima o sulfametoxazol (y otras sulfamidas) incluyen inhibición del metabolismo hepático, reducción de la secreción tubular renal, desplazamiento de los lugares de unión proteica y actividad farmacodinámica aditiva.

• Antivíricos (no retrovíricos)

• En el siguiente apartado se revisan las interacciones farmacológicas asociadas con los antivíricos administrados sistémicamente para infecciones no VIH. Los fármacos individuales se han agrupado según su uso clínico más habitual como antivíricos.

• Antiherpesvirus El aciclovir se fosforila a nivel intracelular para convertirse en un inhibidor

eficaz de la síntesis del ADN vírico para el tratamiento del virus del herpes simple y del virus de la varicela-zóster. Famciclovir y valaciclovir son profármacos que se convierten rápidamente en sus componentes activos correspondientes: penciclovir y aciclovir. La principal vía de eliminación de estos fármacos es la filtración glomerular y la secreción tubular activa.

• Antituberculosos

• El tratamiento de la tuberculosis comporta utilizar cuatro fármacos de primera línea: isoniazida, rifampicina, etambutol y pirazinamida. La inducción de múltiples sistemas isoenzimáticos CYP, además de la PGP, hacen que sea especialmente desafiante utilizar la rifampicina . Con frecuencia, clínicamente se sustituye la rifampicina por rifabutina sobre todo cuando se usa simultáneamente en pacientes con VIH que reciben un tratamiento antirretrovírico de gran actividad (HAART). Sin embargo, la rifampicina sigue siendo una parte fundamental del tratamiento de la TBC, de forma que los médicos deben conocer completamente el perfil de interacciones de este fármaco.

De forma similar, la isoniazida inhibe los sistemas de isoenzimas CYP y MAO y, por tanto, se asocia con algunas interacciones farmacológicas

• Isoniazida

• El metabolismo de la isoniazida incluye acetilación por la N-acetiltransferasa 2, un sistema enzimático asociado con diversas variantes alélicas que definen ampliamente a los pacientes como acetiladores lentos o rápidos. Se considera que la inhibición de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 por la isoniazida es el mecanismo de interacción con la fenitoína, carbamazepina, diazepam y warfarina.

Rifampicina• La rifampicina, además de otras rifamicinas, como la rifabutina y la

rifapentina, es un potente inductor de sistemas metabólicos oxidantes, como el sistema de isoenzimas CYP. Además, la rifampicina puede inducir bombas de eflujo transmembrana, como la PGP, y sistemas de enzimas conjugadas, como la UDP-glucuronosiltransferasa y las sulfoniltransferasas . Por consiguiente, existe un amplio perfil de interacciones de la rifampicina, bien revisado previamente.