Farmacología Actualidad en OL y Terapéutica MARZO · F UNDACIÓN E SPAÑOLA DEF ARMACOLOGÍA F...

F U N D A C I Ó N E S P A Ñ O L A D E F A R M A C O L O G Í AF U N D A C I Ó N T E Ó F I L O H E R N A N D O

Actualidad enFarmacologíay Terapéutica

Historia de la farmacología españolaEl profesor Antonio Novo Campelo

Ensayos clínicos comentadosEficacia de la combinación de doxazosina yfinasterida en la hipertrofia benigna de próstata

Casos farmacoterápicos

Nuevos medicamentosNuevos medicamentos en España

Fronteras en Terapéutica

AFT VOL.2 Nº1

MARZO 2004

Tratamiento de la esclerosis múltiple

Cultura y fármacosLos venenos en la literatura policiaca

Integramos la investigación básica y aplicadaal servicio de nuevas ideas farmacoterápicas

Facultad de MedicinaUniversidad Autónoma de Madrid

Avda. Arzobispo Morcillo, 428029 Madrid

T. 914 973 121F. 914 973 120

c.e. [email protected]

AFT MARZO 2004 | VOLUMEN 2 Nº1 | - 3 -

COMITÉ DE FARMACÓLOGOSAlmudena Albillos Martínez (Madrid), Mª Jesús Ayuso González (Sevilla), José Manuel Baeyens Cabrera(Granada), Juan José Ballesta Payá (Alicante), Máximo Bartolomé Rodríguez (Zaragoza), Julio BenítezRodríguez (Badajoz), José Nicolás Boada Juárez (Tenerife), Ricardo Borges Jurado (Tenerife), Mª IsabelCadavid Torres (Santiago), José Mª Calleja Suárez (Santiago), Ana Cárdenas (Chile), Eduardo Cuenca,Raimundo Carlos García (Granada), Juan Ramón Castillo Ferrando (Sevilla), Valentín Ceña Callejo(Albacete), Diego M. Cortés Martínez (Valencia), Asunción Cremades Campos (Murcia), Luigi Cubeddu(Venezuela), Isidoro del Río Lozano (Las Palmas), Joaquín del Río Zambrana (Pamplona), José AntonioDurán Quintana (Sevilla), Juan Esplugues Requena (Valencia), Juan Vicente Esplugues Mota (Valencia),Enrique Esquerro Gómez (Salamanca), Clara Faura Giner (Alicante), Manuel Feria Rodríguez (LaLaguna), Jesús Flórez Beledo (Santander), Javier Forn Dalmau (Barcelona), Javier Galiana Martínez(Cádiz), Manuel García Morillas (Granada), Juan Gibert Rahola (Cádiz), Carmen González García(Albacete), Agustín Hidalgo Balsera (Oviedo), José F. Horga de la Parte (Alicante), José Jiménez Martín,Aron Jurkiewicz (Brasil), Baldomero Lara Romero (Córdoba), Jordi Mallol Mirón (Reus), ElisaMarhuenda Requena (Sevilla), Rafael Martínez Sierra (Córdoba), Juan Antonio Micó Segura (Cádiz),Francisco Javier Miñano Sánchez (Sevilla), Carmen Montiel López (Madrid), Julio Moratinos Areces(Salamanca), Esteban Morcillo Sánchez (Valencia), Alfonso Moreno González (Madrid), ConcepciónNavarro Moll (Granada), Ángel Pazos Carro (Santander), Antonio Quintana Loyola (Vizcaya), AntonioRodríguez Artalejo (Madrid), Francisco Sala Merchán (Alicante), Mercedes Salaíces Sánchez (Madrid), MªAdela Sánchez García (Córdoba), Luis Sanromán (Salamanca), José Serrano Molina (Sevilla), Mª IsabelSerrano Molina (Sevilla), Juan Tamargo Menéndez (Madrid), Andrés Torres Castillo (Córdoba), AlfonsoVelasco Martín (Valladolid), Ángel Mª Villar del Fresno (Madrid), Mercedes Villarroya Sánchez (Madrid),Ieda Verreschi (Brasil), Pedro Zapater Hernández (Alicante), Antonio Zarzuelo Zurita (Granada).COMITÉ DE ESPECIALISTAS MÉDICOSAnestesiología y reanimación: Margarita Puig (Barcelona); Aurelio Gómez Luque (Málaga). CirugíaGeneral: Luis García Sancho (Madrid); José Hernández Martínez (Murcia). Dermatología: Amaro GarcíaDíez (Madrid). Digestivo: Agustín Albillos Martínez (Madrid); José Mª Pajares García (Madrid).Endocrinología y Metabolismo: Rafael Carmena Rodríguez (Valencia); Rafaele Carraro (Madrid).Geriatría y Gerontología: José Manuel Ribera Casado (Madrid); Leocadio Rodríguez Mañas (Madrid);Antonio Ruíz Torres (Madrid). Hematología: José María Fernández (Madrid), Manuel Fernández(Madrid).Hepatología: Raul Andrade (Málaga); Ricardo Moreno (Madrid). Medicina Interna: José LuisAranda Arcas (Madrid); Juan Martínez López de Letona (Madrid); Ciril Rozman Borstnar (Barcelona);Vicente Campillo Rodríguez (Murcia), Segovia de Arana. Microbiología, enfermedades infecciosas yantibioterapia: Diego Dámaso López (Madrid); Joaquín Gómez (Murcia). Nefrología: Luis HernandoAvendaño (Madrid); Joaquín Ortuño (Madrid). Neumología: Julio Ancochea Bermúdez (Madrid), JoséVillamor León (Madrid). Neurología: Juan José Zarranz Imirizaldu (Bilbao); Manuel Martínez Lage(Pamplona), Justo García de Yébenes (Madrid), Rafael Blesa (Barcelona). Obstetricia y Ginecología: JuanTroyano Luque (Tenerife); José Antonio Usandizaga Beguiristain (Madrid). Oftalmología: Jorge Alió(Alicante), Juan Bellot (Alicante). Oncología: Manuel González Barón (Madrid). Otorrinolaringología:Javier Gavilán Bouza (Madrid); Pediatría: Florencio Balboa de Paz (Madrid); Alfredo Blanco Quirós(Valladolid); Manuel Hernández Rodríguez (Madrid). Psiquiatría: Juan José López-Ibor (Madrid), JesúsValle Fernández (Madrid). Reumatología: José Mª Alvaro Gracia (Madrid); Gabriel Herrero Beaumont(Madrid). Urología: Eloy Sánchez Blasco (Mérida); Remigio Vela Navarrete (Madrid).

CONSEJO DE REDACCIÓNDirectorAntonio García García (Madrid)Redactor JefeLuis Gandía Juan (Madrid)SubdirectoresFrancisco Abad Santos (Madrid)Manuela García López (Madrid)Consejo de RedacciónJosé Aznar López (Barcelona)Rosario Calvo Dúo (Bilbao)Alfonso Carvajal García-Pando(Valladolid)Julio Cortijo Gimeno (Valencia)Santiago Cuéllar Rodríguez (Madrid)José Pedro de la Cruz Cortés (Málaga)Jesús Frías Iniesta (Madrid)Amadeu Gavaldà Monedero (Barcelona)Jesús Honorato Pérez (Pamplona)Francesc Jané Carrencá (Barcelona)Francisco Orallo Cambeiro (Santiago de Compostela)PRODUCCIÓNArturo García de DiegoDISEÑO, MAQUETACIÓN Y EDICIÓNInfarmex, S.L.SECRETARÍA Y DISTRIBUCIÓNInfarmex, S.L.SUSCRIPCIONESPatricia Gómez TorresTeléfono: 914 973 121Fax: 914 973 120Correo e.: [email protected]

FTH(Fundación Teófilo Hernando)Consejo de PatronatoPresidente:Pedro Sánchez GarcíaSecretario: Antonio García GarcíaVocales:José María Arnaiz PozaManuela García LópezLuis Gandía JuanLuis Hernando AvendañoMaría Hernando AvendañoPaloma Hernando Helguero

FEF(Fundación Española de Farmacología)Consejo de PatronatoPresidente:Felipe Sánchez de la Cuesta Alarcón Vicepresidente:Francisco Zaragozá GarcíaSecretario:Amadeu Gavaldà MonederoTesorero: Antoni Farré GomisVocales:Esteban Morcillo SánchezJosé Aznar LópezPedro Sánchez García

FundacionesC

omités m

édicos

Junta Directiva de la SEFPresidente:Felipe Sánchez de la Cuesta Alarcón Vicepresidente:Francisco Zaragozá GarcíaSecretario:Amadeu Gavaldà Monedero

Tesorero: Antoni Farré GomisVocales:Carlos Félix Sánchez FerrerMaría Isabel Loza GarcíaAntonio Quintana LoyolaJuan José Ballesta Paya

SEF

AFT se distribuye a los socios de la SEF,a los profesionales del medicamento y,preferentemente, a los médicos de aten-ción primaria.AFT es una revista independiente yabierta a todas las opiniones, pero no seidentifica necesariamente con todas lasopiniones publicadas.La suscripción a la revista AFT es de 25euros/año.Frecuencia: trimestralTirada: 5.000 ejemplares


FUNDACIÓN ESPAÑOLA DEFARMACOLOGÍAc/ Aragón 312, 4º 5ªBarcelona 08009Telf./Fax: 93 487 41 15e-mail: [email protected]://www.socesfar.comSecretaria: Elvira Piera

FUNDACIÓN TEÓFILO HERNANDODepto. de Farmacología y TerapéuticaFacultad de Medicina, UAM.Avda. Arzobispo Morcillo, 4.Madrid 28029Telf./Fax: 91 497 31 21/20e-mail: [email protected]://www.uam.es/ith

Consulte la revista en formato electrónico en: www.uam.es/ithwww.socesfar.com

- 4 - | VOLUMEN 2 Nº1 | MARZO 2004 ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA

Editorial del Presidente de la SEFPleno del Patronato de la SEF

Editorial del DirectorHipertensión

Editorial invitado¿Qué pasa con la Ciencia?. El doctor Santiago Grisolíaanaliza la problemática de la ciencia española. 11De la molécula al hombre. El profesor PedroSánchez García nos habla de la desaparición defronteras entre la investigación básica y clínica. 13

Historia de la farmacología españolaSomos lo que la historia ha hecho de nosotros. Poreso recordamos en esta nueva sección a los farmacó-logos que nos precedieron, en este caso al profesorAntonio Novo Campelo.

FarmacoterapiaUn análisis meticuloso y actual de la farmacoterapiade la esclerosis múltiple.

Ensayos clínicos comentadosEficacia de la combinación de doxazosina y finasteridaen la hipertrofia benigna de próstata.

Casos farmacoterápicosPresentamos un interesante caso de nefritis, así comootro de midriasis paralítica.

El Fármaco y la palabraLos lectores nos dan su opinión sobre el correcto usodel lenguaje científico.

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Nuevos medicamentosAparecen aqui, sucintamente descritos, los medica-mentos aprobados en España recientemente.

FarmacovigilanciaRecogemos aquí tres notas informativas del Comitéde Seguridad de Medicamentos de la AEM.

I+D+i de fármacosLa mitocondria, una diana farmacológica en plenaexpansión.

Cultura y fármacosEl profesor Alfonso Velasco ha hecho una exhaustivarecopilación de los venenos utilizados por los prota-gonistas de las más famosas y entretenidas novelaspolicíacas.

Fronteras en terapéuticaEn esta sección recogemos noticias recientes sobrenuevas ideas farmacoterápicas, que están en desarro-llo más o menos avanzado y que, en años venideros,es plausible que beneficien a los enfermos.

La SEF informaCongresos. 61Listado de socios corporativos. 62Convocatoria de becas y premios. 62Programa del XXV Congreso de la SEF. 64Premio de la FAD 2003. 67Premio al Joven Investigador de la BPS. 68Docencia. 70

Índices AFT (Vol.1, 2003)Índice cronológico. 72Índice de autores. 73Índice de temas. 73

Normas para los autores de colaboraciones

MARZO 2004

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! La beca está dotada con 1.500 euros mensuales, más 600 euros como bolsa de viaje al iniciode la beca.

! Las mensualidades serán abonadas por la Fundación mediante transferencia a la entidad ban-caria que designe el becario en el lugar de destino.

! El periodo para el que se concede la beca será para unas estancia entre tres y seis meses,prorrogable por el Patronato de la Fundación hasta un periodo máximo de un año.

! El objetivo de la beca es permitir a postgraduados menores de 35 años, con una experienciade al menos un año en Farmacología Experimental o Clínica, perfeccionar sus conocimientosen un centro internacional de prestigio.

Documentación exigida

! Instancia dirigida al Presidente de la Fundación

! Fotocopia del NIF o pasaporte

! Informe de los responsables de los Centros de Investigación en donde se ha trabajado

! Compromiso escrito de la incorporación plena

! Currículum vitae en el que se incluya

- Copia del expediente académico- Relación de estudios efectuados- Trabajos científicos publicados o comunicaciones, acompañando separatas y documentos acreditativos- Otros méritos- Carta de aceptación del Director del Centro donde se pretende permanecer- Situación actual

El plazo de presentación de las solicitudes finaliza el 31 de Mayo de 2004.

El fallo del Patronato de la Fundación se emitirá antes del 1 de Julio de 2004 y la incorporacióndel becario al Instituto de Investigación deberá realizarse antes de finalizar el año 2004.

Las decisiones del Patronato en la concesión de la beca y en sus resoluciones son inapelables.Se entiende que por el hecho de concurrir a la convocatoria se aceptan las normas y decisio-nes de estas bases.

Al finalizar cada trimestre, el becario se compromete a enviar un informe sobre el desarrollo desu actividad, refrendado por el responsable del Centro donde se lleva a cabo el proyecto, asicomo un informe final en donde se especifique los logros alcanzados durante el periodo de labeca.

Cualquier publicación a que diera lugar esta beca, deberá dejar constancia del patrocinio de laFundación.

Esta beca es incompatible con cualquier otra becaValencia, enero de 2004

BECA DE FORMACIÓN FARMACOLÓGICA

8ªBECAFUNDACIÓNJUANESPLUGUES

INFORMACIÓN Y CORRESPONDENCIA:FUNDACIÓN JUAN ESPLUGUES. Facultad de Medicina y Odontología.Avenida Blasco Ibáñez, 15. Teléfono 96 386 46 25. Fax 96 386 46 25. 46010 Valencia.E-mail: [email protected]://www.uv.es/=jesplugu


Como actividades mas destacadas, quisierareseñar, que próximamente (con toda seguri-dad cuando esta revista esté en sus manos) sereunirá el pleno del Patronato de laFundación Española de Farmacología conobjeto de aprobar los presupuestos para elaño 2004. Como todos conocen perfectamen-te, la Fundación es el instrumento del quedisponemos para el cumplimiento de losfines de nuestra Sociedad. Entre otras activi-dades, se someterá a aprobación la convoca-toria de diversas Becas, Premios y Ayudas enforma de Bolsas de viajes para los diversoscongresos y cursos de formación enFarmacología durante el vigente año. Dichasconvocatorias las encontrarán ustedes en “LASEF INFORMA”, en el último tercio de estarevista.

Con objeto de ir completando paulatina-mente la composición definitiva del patrona-to, se propondrá la ampliación con dos nue-vos miembros que serán el Dr. Lluis GómezCasajús que tan buena labor realizó comoTesorero de la SEF y el Dr. Francesc TaxoneraRoca, Vicepresidente de la Real Academia deFarmacia y personalidad indiscutible dentrode la Industria Farmacéutica.

Con respecto a las actividades de los dife-rentes grupos de trabajo dentro del seno dela Sociedad, debemos destacar el documentosobre docencia práctica en Farmacología enla formación de pregrado que publicamos eneste numero, coordinado por el Dr. Baños yque sin duda será motivo de reflexión a lahora de adoptar el nuevo plan de estudios deconvergencia con Europa.

El grupo de trabajo de "Formación eInformación" que dirige el Dr. Aznar Lópezha completado definitivamente el curso"Buenas prácticas de laboratorio enFarmacología"que estará coordinado por la

Dra. Caturla Perales y cuya celebración ten-drá lugar en Barcelona entre los días 3 y 6 deMayo.

Recogiendo las sugerencias del curso ante-rior y con objeto de ser lo menos gravosoposible para los asistentes que vienen defuera de Barcelona, tendrá carácter intensivo.El curso consta de 24 horas repartidas en loscuatro días y tendrá un limite de admisiónde 30 plazas máximo. El costo del curso seráde 500 € pero para los socios de la SEF la ins-cripción será solamente de 100 €, cubriendola Fundación Española de Farmacología elresto.

También esta prácticamente ultimado el IICurso de "Prevención para Monitores deEnsayos Clínicos" que se celebrará en Madriden el mes de Octubre y del cual recibirán ensu momento la necesaria información.Estamos seguros que tendrá el mismo éxitoque tuvo el desarrollado en Barcelona.

En cuanto a la convocatoria de Premios,quiero comunicarles que están convocados elPremio Farmacología 2004 dotado con 9000 €y patrocinado por Laboratorios Almirall y elXX Premio Joven Investigador de la SEF ycuyo patrocinio corre a cargo de nuestraFundación.

Y termino comunicándoles la grata noticiade que a nuestro Director de la Revista y des-tacadísimo miembro de nuestra Sociedad elProf. Antonio García García, le ha sido conce-dida la Medalla de Oro de la Región deMurcia, máxima distinción de estaComunidad Autónoma, que de esta formareconoce la ingente labor que el Prof. AntonioGarcía ha realizado por el desarrollo científi-co en todo su ámbito territorial.

D. Felipe Sánchez de la CuestaPresidente de la SEF

De nuevo un saludo a todos los miembros de la Sociedad Española de Farmacología, paracomunicarles los acontecimientos más relevantes acaecidos en este último trimestre.

Felipe Sánchez de laCuesta y Alarcón es Catedrático y Directordel Departamento deFarmacología yTerapéutica de laUniversidad de Málaga.Jefe del Servicio deFarmacología Clínica delHospital ClínicoUniversitario de Málaga.Presidente del Comité deEvaluación deMedicamentos delMinisterio de Sanidad yConsumo. Presidente dela Sociedad Española deFarmacología.

Pleno del Patronato de la FEF

EDITORIAL DEL PRESIDENTE DE LA SEF


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Por intereses científicos y porque sonherramientas de laboratorio harto útiles ypoderosas, llevo más de dos décadas tra-bajando con los llamados bloqueantes decanales de calcio activables por voltaje, delsubtipo L cardiovascular, para abreviar,según acuñó Albrecht Fleckenstein hacetres décadas, antagonistas del calcio. Meresulta especialmente llamativo observarcómo el nifedipino ocluye en pocos segun-dos una corriente de calcio, que se recupe-ra con rápidez al retirar el fármaco, ocómo el amlodipino tarda minutos en ter-minar de bloquear la corriente y horas enrecuperarse; ¡y los dos son derivados de la1.4-dihidropiridina!. Éstos efectos electro-fisiológicos se traducen, obviamente, enotros hemodinámicos y cardíacos, igual-mente rápidos y reversibles para el nifedi-pino, igualmente de inducción lenta ylenta reversibilidad para el amlodipino.Luego está el mayor cardiotropismo deverapamilo y diltiazem, o los efectos "neu-rotrópicos" del nimodipino, que van con-solidándose lentamente pero con claridad,y tantos matices farmacocinéticos y farma-codinámicos que obligan a concluir que,de ninguna manera, los antagonistas delcalcio son todos iguales.

Pero este no es el quid de la cuestión enla que quiero entrar, que no es más que ladel riesgo cardiovascular a medio - largo

plazo que plantea el uso de antagonistasdel calcio para el paciente hipertenso.

En Junio pasado, en el marco del cursode doctorado sobre "La Señal Celular delCalcio" que organizo bienalmente, acudie-ron a Molina de Segura 50 alumnos y 20profesores de España y otros cinco paíseseuropeos; el curso lo patrocinó laFundación de Estudios Médicos deMolina de Segura (FEM). En este cursoescuché a Juan Tamargo una clarividente,rigurosa, didáctica y apasionada exposi-ción del árduo tema que nos ocupa. Lapolémica sobre el aumento de riesgo deepisodios cardiovasculares de los antago-nistas del calcio la iniciaron dos estudiosde Psaty y Furberg en 1995. Desde enton-ces se han realizado numerosos ensayosclínicos en poblaciones sustanciales dehipertensos, comparando varios antago-nistas del calcio de duración prolongadacon otras medicaciones antihipertensoras,particularmente con diuréticos tiazídicos,con bloqueantes de los receptores adre-nérgicos beta y con inhibidores de la enzi-ma conversiva de la angiotensina (IECA).Lo que hizo Juan fue ir desgranando todoslos datos de estos estudios y extraer con-clusiones que, con matices, sugieren ungrado de seguridad similar para todas lasmedicaciones.

El del tratamiento farmacológico de la hipertensión es, seguramente, un temainacabable; y es que la enfermedad más que disminuir, crece. Y sus riesgos car-diovasculares también. Por eso me sorprende que se centre el debate en el medi-camento, y no se hable más de identificar más hipertensos o de tratar bien a losdiagnosticados. Dar fármacos sine die a pacientes cuyas enfermedades no due-len ni sienten no es tarea fácil.

Hipertensión

Antonio GarcíaGarcíaes Catedrático yDirector delDepartamento deFarmacología yTerapéutica, Facultadde Medicina.UniversidadAutónoma de Madrid.Jefe del Servicio deFarmacología Clínicadel HospitalUniversitario de LaPrincesa.Presidente del InstitutoTeófilo Hernando.UAM.

EDITORIAL


Cada pocos meses aparece una revisiónsobre este problema. Tengo en mis manos laque acaba de publicarse en enero pasado(M. J. Fisenderg, A. Brox y A. N. Bestawros,Am. J. Med. 2004. 116, 35 - 43).

Los autores revisan una docena de estu-dios realizados en casi 100.000 pacientes yllegan a las conclusiones siguientes (citotextualmente):

<< A pesar de la preocupación por suseguridad, los ensayos clínicos a gran esca-la, realizados recientemente, no encuentranuna asociación entre el uso de antagonistasdel calcio de duración prolongada y la inci-dencia de episodios cardiovasculares >>.

<< A pesar de ello, el uso de antagonistasdel calcio se ha asociado a un aumento delriesgo de insuficiencia cardíaca >>.

<< A la vista de estos resultados puedeconcluirse que los antagonistas del calcioson seguros en el tratamiento de la hiper-tensión y la angina >>.

<< Sin embargo, como tal grupo de fár-macos, los antagonistas del calcio no sontan protectores como otros antihipertensi-vos en la insuficiencia cardíaca >>.

También tengo entre mis manos un artícu-lo de A. Fetheim, que trabaja para el Ministerio deSanidad noruego (BMC Journals, http://www.bio-medcentral.com/info/authors). Alude al mismoproblema con los mismos datos, pero extraeconclusiones mucho más contundentes enrelación con la selección de medicacionesantihipertensivas. Vuelvo a citar textual-mente:

<< La combinación de todos los resulta-dos en dos metaanálisis demuestra que lastiazidas reducen el riesgo cardiovascular almenos con tanta eficacia como otros antihi-pertensivos >>.

<< Tras una década de controversia laComunidad médica debería ser capaz dealcanzar un claro consenso: las tiazidasvuelven a ser la primera elección en el tra-tamiento de la hipertensión >>.

<< Sin embargo, debe considerarse que ,con frecuencia, se requiere más de un fár-maco para controlar la hipertensión >>.

No cabe duda que este último << Sinembargo >> pone cierto equilibrio a lasconclusiones de Fretheim. Hay pacienteshipertensos diabéticos, obesos, fumadoresy no fumadores, con antecedentes deisquemía miocárdica, con distintos gradosde insuficiencia cardíaca, con antecedenteso riesgo de ictus, con profundas alteracio-nes del perfil lipídico. ¿Y todo se quiereresolver con clortalidona y atenolol?. Si eltratamiento de la hipertensión y sus ries-gos estuviera resuelto no se estaría investi-gando tan intensamente con nuevos inhi-bidores de la renina, o de la endotelina e,incluso, a nivel de cascadas intracelularesde señalización.

Como farmacólogo me siento cómodocon este rico arsenal terapéutico antihiper-tensivo; y como médico también, pues mepermite un amplia selección para esegrupo de pacientes que requieren "medica-ciones casi a la carta". Naturalmente , quesu selección se hará escuchando los datosde los estudios clínicos tan estupendos queacaban de realizarse, y de otros que estánen marcha y continuarán iluminando elmás sagrado de los actos que practica elmédico, el terapéutico.

Antonio G. GarcíaDirector

EDITORIAL

Los ensayosclínicos realizados enla últimadécada, congrandes poblaciones dehipertensos,no hayan unarelación entreel uso de antagonistasdel calcio y laincidencia deaccidentes car-diovasculares


La verdad es que el mejor científicoque ha tenido España, D. SantiagoRamón y Cajal, era un excelentecomunicador y también es cierto quela ciencia española ha sido, y es,mejor de lo que muchas veces pensa-mos o damos crédito. Esto es muyimportante cuando en la actualidadhay un grupo magnífico de jóvenesinvestigadores, en muchas áreas delconocimiento, ansiosos de competir anivel internacional. Pero hay proble-mas y no solo económicos, que loshay.

Hasta ahora ha habido, aunque conperiódicas variaciones, gran interéscon la ciencia, especialmente a finalesdel siglo XIX cuando las naciones másdesarrolladas creían con Fe ciega, quetodo se desarrollaría y se convertiríaen un mundo mejor a través de losdesarrollos científicos. Como Sagan

dijo ya hace años: "Hemos creado unacivilización global en la que la mayoría delos elementos cruciales dependen de laciencia y la tecnología. También hemossubdividido y especializado los centros decultura de tal modo que casi nadie entien-de la ciencia y la tecnología. Esto es unaprescripción para el desastre. Podríamosmantenernos así por un período, pero máspronto o más tarde la mezcla de ignoran-cia y poder explotará en nuestras caras.La sociedad de hoy requiere una poblacióncientífica y tecnológica preparada".

Curiosamente, la relación entreciencia y creencia, que subyace enmuchas discusiones relacionadas conel desarrollo científico, lo expresamaravillosamente Dan Brown en suúltimo libro presentando un panora-ma ficticio relacionando los enormesavances científicos que confrontanciertas aseveraciones religiosas, y la

Hace unos meses me invitó el Prof. Antonio García García, a dar unaconferencia en Molina de Segura, Murcia, donde me sorprendió el núme-ro y el interés de la audiencia. Recordemos que es una población de unos50.000 habitantes, y no obstante en aquella ocasión, el teatro donde serealizaba el acto estaba lleno a rebosar con más de 500 personas y se con-virtió en un verdadero acto académico debido al interés y buen hacer delProf. García. Ojalá hubiese más científicos de relevancia que como élinvolucrasen a la sociedad como él hace. Por tanto, acepto la invitacióndel Prof. Antonio García para escribir una editorial para esta revista, loque hago con sumo placer.

¿Qué pasa con la ciencia?

Santiago Grisolíaes Director delInstituto deInvestigacionesCitológicas de Valencia.Presidente del ComitéCientífico del ProyectoGenoma Humano de laUNESCO.Director delInternational Programof Molecular Citologyde la Universidad deKansas, Consejero delInstituto deBiomedicina de TheCell Surface ResearchFoundation enLondres.

EDITORIAL INVITADO

EDITORIAL INVITADO


necesidad íntima del hombre en la creen-cia y en el profundo deseo de conocer loque no se puede conocer.

Este problema actual es un problemaglobal, posiblemente debido al desencantode la utilización de la energía nuclear parafines bélicos como fue la Bomba Atómica.Otros ejemplos mucho más recientes son elproblema abordado abiertamente enAsilomar hace unos 27 años de la transfe-rencia génica, y en la actualidad la contro-versia sobre las células madre o totipoten-tes que al menos en España, se está apuntode iniciar su resolución.

Así Dan Brown dice, refiriéndose a loscientíficos, aproximadamente lo siguiente:"vuestra victoria ha sido inevitable, nunca hasido tan aparente como en este momento. LaCiencia es el nuevo Dios. La medicina, comu-nicaciones, electrónica, viajes al espacio,manipulaciones genéticas, etc., son los mila-gros que ahora contamos a nuestros niños yestos milagros los presentamos como prueba deque la Ciencia nos traerá las respuestas a todoslos problemas".

Y sigue: "las antiguas historias de laInmaculada Concepción o de abrirse los maresno son ya relevantes, Dios se ha hecho obsole-to. La Ciencia ha ganado la batalla, pero la vic-toria de la Ciencia nos ha costado a todos pro-fundamente". Y sigue diciendo para terminar:"Podemos considerar a los hombres de fe comomeros dinosaurios pero el mundo todavía nece-sita voces para el pobre, el débil, el oprimido opara el niño todavía nonato. Necesitamosaquellos que nos piden defender la ética, lamoralidad y la compasión".

Así pues recordemos las palabras deAlbert Eistein: "La más bella emoción quepodemos tener es la mística. Es la fuerza detoda ciencia y arte verdaderos. Para quien estaexpresión resulte extraña es como si no estu-viese vivo”.

Sin duda alguna, uno de los grandesaspectos del conocimiento e interés en elGenoma Humano tiene que ver con laFarmacología y Terapéutica, a través de loque se conoce como Farmacogenética, ydebería comentar de ello por el título deesta revista. Pero de ello cualquier geneti-cista puede hablar mucho mejor que yo.

Por ello insisto en mi inicial tesis de lanecesidad de comunicar, y comunicar laciencia a la sociedad.

Prof. Santiago Grisolía

La sociedaddebe adquiriruna mayor cultura científica, paraque conozcalas posibilidades ylimitacionesdel desarrollocientífico


Hemos pues de aceptar que la buenaMedicina echa mano de todos y de todo elconocimiento disponible. Va de la molécu-la a la célula, de la célula al órgano, al apa-rato, al sistema, al hombre como serhumano. Conocer al hombre así, en suinfinita dimensión, es "obra de muchos";desde los que emplean sondas genéticas,manipulan genoma y proteoma, utilizanPCR o miran al microscopio, hasta los quehacen historias clínicas, exploran a lospacientes, toman el pulso, miden la pre-sión arterial, interpretan radiografías,analizan los datos de un escáner, resonan-cia magnética nuclear o tomografía poremisión de positrones o fotones. Y,muchas veces esto lo hacen los llamadosbásicos, que pueden no ser siquiera médi-cos. Como curiosidad, todos probable-mente saben que hace unos años se conce-dió el Premio Nobel de Medicina yFisiología a un físico de profesión, el Prof.Erwin Neher, por el desarrollo de las téc-nicas de "patch clamp", descubrimientoéste que ha permitido el estudio del tra-siego de iones a través de membranas, porcanales únicos, en células normales oenfermas, la interpretación de mensajes

intercelulares, los mecanismos implicadosen los mismos y su expresión final a nivelde efectores. ¿Puede haber algo más bási-co ¡señores! que un físico dedicado a lainvestigación biomédica? Y no olvidemosla repercusión que en la clínica tendránestos hallazgos: las canalopatías. Algosimilar sucede ya con el EDRF, descubier-to por Robert F. Furchgott, tambiénPremio Nobel, e identificado como NO,por Salvador Moncada. Las consecuenciastodos las conocemos.

Siendo yo farmacólogo, pecaría poromisión si no indicara que en el desarrollode una molécula -llámese fármaco o medi-camento- participan toda una serie deinvestigadores que comienzan con el quí-mico y terminan con el clínico. Largo ycostoso proceso éste. Largo en tiempo -10o más años-, costoso en esfuerzo y econó-micamente. ¡Demasiado para una solaempresa! Imaginen lo que supone lainvestigación preclínica: la química, labiología molecular, la farmacología expe-rimental o la toxicología, como paso pre-vio para su evaluación clínica. Esto lohacen, después de un cuidadoso estudio

Ser médico en nuestros días implica mantener la mente abierta, captar lo quepasa y barruntar lo que pasará. En otras palabras, el médico del siglo veintiuno,debe tener un ojo puesto en la evolución de los conocimientos básicos, con la ideade aprovechar las consecuencias de descubrimientos farmacológicos previsibles acorto plazo, el otro en la perspectiva de la realidad clínica. Como en las demás face-tas de la vida, desde la geografía hasta la economía pasando por la política, lasfronteras han desaparecido. La investigación básica y clínica caminan de la mano.Ejemplos al respecto abundan.

De la molécula al hombre

Prof. Pedro SánchezGarcíaCatedrático Eméritodel Departamento deFarmacología yTerapéutica de laFacultad de Medicina, UniversidadAutónoma de Madrid.Académico numerariode la Real AcademiaNacional de Medicina.Presidente dePatronato de laFundación TeófiloHernando.

EDITORIAL INVITADO

de los datos experimentales, los farmacólogosclínicos que administran por vez primera losmedicamentos al hombre, y evalúan la tolerabi-lidad, eficacia, seguridad y utilidad en la clíni-ca a través de las conocidas fases del EnsayoClínico (fases I, II, III y IV). Sólo después deestas fases, en las que también participan clíni-cos, el medicamento entra, si lo merece, en laterapéutica. Este ejemplo ilustra claramenteel mito que representa la llamada fronterabásico-clínica. Además, hay que reconocerque el impresionante desarrollo de la biolo-gía molecular acerca cada vez más la molé-cula a la clínica.

Aceptado pues, que no existen fronteras, quetodos, investigadores básicos y clínicos, puedeny deben convivir compartiendo el objetivocomún, de promover la salud, prevenir, diag-nosticar y tratar la enfermedad, mejorando lacalidad de vida, me parece oportuno haceralgunos comentarios adicionales que avalen mipunto de vista.

Sobre la literatura médica; El "New EnglandJournal of Medicine" la revista médica interna-cional de más alto nivel científico e índice deimpacto incluye, una sección titulada"Clinical Implications of Basic Research".Una ojeada a sus páginas permite detectarun buen número de trabajos biomédicosexcelentes, a nivel molecular, desarrolladospor grupos de investigadores básicos y clíni-cos, médicos y no médicos, en estrecha cola-boración. El lenguaje de la medicina es cadavez más complejo, pero existen formas decomunicarse y hay que aprenderlas.

Ahora se preguntarán Vds. ¿hasta dóndellega la función del investigador básico en laclínica y la del clínico en la investigación bási-ca? En principio no parece lógico aceptar queambos compartan el 100 % de sus responsabili-dades. Esto no es posible. Lo que sí que es cier-to, es la fertilización cruzada que supone vivir,trabajar y pensar juntos, compartir ideas, discu-tir problemas con puntos de vista diferentes,pero no por ello antagónicos. De esta colabora-ción resulta que 2 + 2 no son 4. Aquí las mate-máticas fallan, son más. Las universidadesamericanas detectaron este hecho hace muchos

años y tienen en sus Facultades de Medicina yen sus Hospitales, profesores con títulos talescomo: Dr. X, Profesor de Farmacología yObstetricia o Dr. Y, Profesor de Medicina yBioquímica. Esta intromisión de bioquímicosen la medicina y de farmacólogos en la obste-tricia ha supuesto un avance sensacional en laMedicina del siglo XX y lo hará más el XXI. Yaempieza a suceder también en España. Ello noimplica obviamente que el bioquímico hagamedicina clínica o el farmacólogo practique laobstetricia.

Hace algún tiempo, con motivo de un viajeque hice a Quito (Ecuador) alguien me invitó avisitar la línea ecuatorial, lugar donde se ha eri-gido un monumento que separa el hemisferionorte del hemisferio sur. Como todos los visi-tantes, yo me hice allí una fotografía, con un pieen cada hemisferio. Les puedo asegurar que nosentí la diferencia. A pesar de ser la fronteraexacta, yo no la percibí. Valga como ejemploque avala la dificultad de identificar separacio-nes críticas. Algo similar ocurre en la Medicinacon la investigación básica y clínica.

Permítanme, que ahora reflexione aprove-chando la historia que me brinda mi propiocampo profesional. De inmediato me surge unapregunta: "…¿Quién hace más por quién, losclínicos por los básicos, o los básicos por los clí-nicos? ¿El laboratorio por la clínica o la clínicapor el laboratorio?...". Antes de responderlaquiero recordar que hubo un tiempo en que losmédicos hacían de todo: investigaban comopodían y ejercían la clínica hasta donde alcan-zaban. Más tarde los campos se delimitaron,nacieron y crecieron cada uno por su lado, elinvestigador y el clínico. Ahora se impone otravez la colaboración. Sin ella nada se puede. LaMedicina necesita de todos.

Un ejemplo: Un eminente farmacólogoinglés, Sir James W. Black, sin pisar una clínica,descubrió dos nuevos grupos de fármacos, losbeta-bloqueantes y los bloqueantes de losreceptores H2 . Por este descubrimiento recibióel Premio Nobel de Fisiología y Medicina en1988. Quienes me leen saben cuánto han repre-sentado y representan los beta bloqueantespara el tratamiento de la hipertensión, arrit-

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Todos, investigadoresbásicos y clínicos comparten elobjetivocomún de promover lasalud

Estamos en laera de la medicina molecular; elmédico debeadquirir unnuevo lenguajey el biólogodebe proyectarsu investiga-ción a la solución deenfermedadesconcretas

mias, accidentes coronarios, glaucoma o ansie-dad, y conocen bien la utilidad de los antago-nistas específicos de receptores histaminérgicosH2 en la terapéutica de la úlcera gastroduode-nal. Quizá menos ahora a la vista delHelicobacter Pylori, cuando los antibióticos y losinhibidores de la bomba de protones los dispu-tan grandes parcelas de poder. ¿Hizo algún clí-nico más que el Prof. Black para tratar estaenfermedad? Probablemente no. Dejémoslo así.De él escribió un colega, el Prof. D.R. Laurence:"…Dr. Black in the laboratory has relieved morehuman suffering than thousands of doctors in alifetime at the bedside…" No debe ocultarse,sin embargo, que parte de estos logros fueposible gracias al trabajo pionero de otro granfarmacólogo a quien todos los clínicos respe-tan. Me estoy refiriendo al Prof. R. Ahlquistquien, por vez primera, siendo aún muy joven,el año 1948, clasificó con criterios funcionales,heterodoxos para su tiempo, los receptoresadrenérgicos. Sus ideas no fueron fácilmenteaceptadas. Hoy día nadie pone en duda su tras-cendencia. No olvidemos que si bien se comen-zó solo con dos, los receptores alfa y beta, yatenemos nueve y los que vengan. Su repercu-sión clínica es indudable y múltiple. Está claroque en este caso los farmacólogos hicieron másque los médicos por la clínica. Curiosamentehace pocos días un colega, cirujano eminente,refiriéndose a la úlcera gastroduodenal, comen-taba "…Ahora los cirujanos operamos menosúlceras. La responsabilidad es de los farmacó-logos…".

Otro ejemplo: Hoy puede parecer lejano, perono deja por ello de ser importante y alecciona-dor lo que supuso el comienzo del uso terapéu-tico de la cortisona en el tratamiento de la artri-tis reumatoide. El 21 de septiembre del año1949 el Prof. P. S. Hench, Director delDepartamento de Reumatología de St. MaryHospital en Rochester (USA), administró porvez primera, bajo consentimiento informado,100 mg. de cortisona a un enfermo que aceptósometerse al tratamiento con tal que se le ali-viase el terrible dolor que padecía y la incapa-cidad funcional ocasionada por su artritis reu-matoide. El 24 de septiembre, tres días mástarde, el paciente había mejorado sustancial-mente; el día 28, por vez primera en muchos

años, pudo ir al centro de la ciudad de comprasy, también por vez primera en muchos años, sevio libre de dolor. Su estado clínico y calidad devida y la de muchos otros pacientes mejoró conel tratamiento. De ello se dio fe, al margen delas publicaciones, mediante la presentación deuna película en un congreso. Después de verlay observar la espectacular respuesta clínica deéste y otros enfermos el Prof. E.C. Kendall, res-ponsable con T. Reichstein de la mayor partedel trabajo químico que permitió la síntesis dela cortisona comentó: "…sólo una persona fle-mática, fría, puede contemplar esta película sinsentir un nudo en la garganta y una lágrima ensus ojos…". Con esta observación clínica nacióla terapéutica esteroidea, ejemplo emblemáticode lo que supone la ruptura de barreras básico-clínicas. Por estos trabajos, se otorgó el PremioNobel a Kendall, Reichstein y Hench, apenasun año después de ser publicado un trabajopreliminar sobre el uso de la cortisona en enfer-medades reumáticas.

Los comentarios previos demuestran deforma elegante y clara la interacción positivade investigadores químicos, bioquímicos, bió-logos moleculares, farmacólogos básicos y clí-nicos, toxicólogos, especialistas en diversasramas de la Medicina, bioestadísticos y epide-miólogos, en el desarrollo de fármacos eficacesy seguros como agentes terapéuticos en la prác-tica clínica. Es verdad que, con frecuencia, aun-que no siempre, la contribución de los científi-cos básicos ha sido crucial; pero el paso críticode la farmacología experimental a la clínicarequiere la imaginación y creatividad de farma-cólogos clínicos y clínicos con diversa compe-tencia, capaces de visualizar y desarrollar ínte-gramente la potencialidad de los fármacos paraprevenir, diagnosticar o tratar enfermedades.

Prof. Pedro Sánchez García

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La I+D de unnuevo fármacoimplica lacolaboraciónmultidiscipli-nar de químicos, biólogos, toxicólogos,biólogos moleculares,farmacólogos,farmacéuticos,estadísticos ymédicos; hoyno existenfronteras entreciencias básicas y clínicas

- Actividades de un proyecto de I+D y las normas BPL, NCFy BPC.Evolución del registro de un nuevo medicamento. Fases enel desarrollo de un medicamento. Tendencias en la I+D far-macéutica. Organización de I+D; gestión por proyectos,desarrollo biológico o seguridad preclínica, desarrollo quí-mico, desarrollo galénico, desarrollo clínico, asuntos regu-latorios, garantía de calidad, las normas BPL, NCF, BPC.

- Historia de las Buenas Prácticas de Laboratorio.Organización y desarrollo de un estudio. Origen y desarrollo de las BPL. Normativas existentes.Guías interpretativas de la OCDE. Explicación de los 10apartados del Real Decreto de BPL.

- Auditoría de estudios preclínicos, de procesos y de instala-ciones.Responsabilidades del personal de garantía de calidad.Fases de una auditoría. Auditoría de un estudio. Auditoríade un informe final. Auditoría de procesos.

- Las Buenas Prácticas de Laboratorio y el cuidado y estabu-lación de los animales de experimentación. El comité éticode experimentación animal.Marco ético/legal. Aspectos sanitarios. Aspectos derivadosdel procedimiento experimental. Relación: personal de ani-malario-director del estudio-unidad de garantia de calidad.

- Las Buenas Prácticas de Laboratorio en los estudios deToxicología.Tipos de estudios toxicológicos. Instalaciones. Estabulario.Organización y desarrollo de un estudio toxicológico.Puntos críticos de los procesos que han de tener presentesel director de estudio y técnicos.

- Las Buenas Prácticas de Laboratorio en el bioanálisis y lafarmacocinética.Tipos de estudios de farmacocinética. Fases de un estudiobioanalítico: desarrollo del método analítico, validación delmismo y análisis de muestras. Documentación: protocolos,informes, registro y archivo de datos originales.Instrumentación análitica, reactivos, patrones y muestras aanalizar.

- Las Buenas Prácticas de Laboratorio en farmacología deseguridad.Tipos de estudios de farmacología de seguridad. ICH S7Asobre "safety pharmacology studies for human pharmaceu-ticals". Organización y desarrollo de un estudio de farmaco-logía. Puntos críticos de los procesos que han de tenerpresentes el director de estudio y técnicos.

- Las Buenas Prácticas de Laboratorio y los sistemas infor-matizados.Comentario e interpretación de la monografía 10 de laOCDE sobre el tema.

Barcelona (3-6 de Mayo de 2004)

OBJETIVOCapacitar a los asistentes para la aplicación de las Buenas Prácticas de Laboratorio en los distintos aspectos en losque afecta a la investigación farmacéutica : Desarrollo de proyectos de I+D, estudios preclínicos: farmacológicos ytoxicológicos, estudios bioanalíticos, funcionamiento de una Unidad de Garantía de Calidad, etc…

DIRIGIDO AEste curso va dirigido a licenciados y profesionales del área de salud, cuya actividad esté o pueda estar sujeta alcumplimiento de las Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL).

PROGRAMA DEFINITIVO

CURSO DE BUENAS PRÁCTICASDE LABORATORIO EN LA

INDUSTRIA FARMACÉUTICA

COORDINADORES DEL CURSO

Dra. Mª Cruz CaturlaDr. Xavier Solà

ORGANIZACIÓNFechas: 3-6 de Mayo de 2004Horario: de 10:00 a 13:00 horas y de 15:00 a 18:00 horasLugar: Auditorio Novartis

PRECIO

No socios SEF: 500 EurosSocios SEF: 100 Euros

INSCRIPCIONES HASTA 10 NOVIEMBRESociedad Española de FarmacologíaC/ Aragón 312, 4º, 5ª. 08009 BarcelonaTel./Fax: 034-93-4874115. correo-e: [email protected]

Con la colaboración de:Con el patrocinio de:


HISTORIA DE LA FARMACOLOGÍA ESPAÑOLA

Pero desde mi llegada a esta ciudad, pudeobservar la intensa huella personal, académicae intelectual que había dejado el Profesor NovoCampelo, no solo dentro la de Universidad, ala que sirvió con amor y sabiduría durante 38años, sino también, en toda la ciudad deSantiago, pues vivió una época en la que laUniversidad y la Iglesia eran los principalesbaluartes de la ciudad. Entonces, ser catedráti-co y Decano de la Facultad de Medicina, quedio brillo y prestigio a la llamada EscuelaMédica Compostela o "fonte limpa", así comoser canónigo de la Catedral tenían una impor-tante significación social.

Pero independientemente de los cargos aca-démicos que ocupó, la personalidad arrollado-ra del Profesor Novo Campelo transcendió másallá de la Universidad, por su humanismo,optimismo, altivez, incluso arrogancia, siendomúltiples las anécdotas que a él se refieren.

Se ha dicho que escribir una biografía, pre-sentando simplemente los datos y cargos queocupó una persona a lo largo de su vida, deuna forma estrictamente cronológica, es distor-sionar su forma. Efectivamente, el ProfesorNovo Campelo fue definido como un hombrede reflejos mentales muy ágiles, cultivado ymuy cuidadoso con las apariencias.Optimismo, extroversión, pulcritud, solemni-dad e inmodestia son vocablos que resumen supersonalidad, como lo reflejan algunas anécdo-tas, más o menos verdaderas, como, por ejem-plo, cuando les decía a sus alumnos " estandoyo en Roma, en la plaza del Vaticano llena poruna multitud, la gente preguntaba ¿quién esaquel hombre vestido de blanco (por el Papa)

que está junto a Novo Campelo?, o cuando lesdecía " ustedes saben que los rusos tienen famade ser los hombres más guapos del mundo,pues bien, estando yo en Berlín, trabajando conel profesor Hoffmann, se acercó a mi una damaalemana y me preguntó ¿por favor, caballero,usted por casualidad no será ruso?. De todasformas, estas anécdotas, como otras muchas,que él mismo llamaba "música ligera", erancontadas en clase para suavizar la enseñanzade la asignatura y para hacer sonreír a susalumnos. No hay que olvidar que pertenecía auna época en que los hombres hablaban muchopara escucharse a sí mismos, porque tenían unpúblico al que le gustaba el énfasis y la frasegrandilocuente.

El profesor Novo Campelo nació en 1878 enla preciosa villa de Muros (La Coruña), selicenció en Medicina en la Universidad deSantiago de Compostela con PremioExtraordinario en el año 1901 y ese mismo año,a los 23 años de edad, se doctoró en la Facultadde Medicina de Madrid.

En 1904 ingresó con el número uno en elCuerpo de Médicos de Baños y dirigió losBalnearios de La Toja, Verín, Baños de Molgas,Retortillo, Ledesma y otros, preferentementede termas sulfuradas y carbogaseadas, dedica-das en especial al reumatismo y su experienciaclínica en esta enfermedad llegó a ser tan gran-de que dispuso de unas 50.000 fichas de reu-máticos tratados durante varios años, enco-mendándole el profesor Bañuelos deValladolid el Capítulo de Hidrología Médicade la obra Terapéutica Clínica que se escribióbajo su dirección.

El Profesor Antonio NovoCampelo

Angel Belmonte VicenteProfesor Emérito deFarmacología laUniversidad de Santiago

Angel Belmonte VicenteYo no llegué a conocer personalmente al Profesor D. Antonio Novo Campelo, pues falle-ció en el año 1948 y yo me incorporé a la Facultad de Medicina de Santiago en el año1956, a donde vine para terminar mi tesis doctoral que había comenzado enSalamanca, bajo la dirección del Profesor Villarino.

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En 1907 obtuvo, por oposición celebrada en Madrid, laplaza de Profesor Auxiliar (hoy equivalente a la deProfesor Titular) de la Facultad de Medicina de Santiago,encargándose entonces de la Cátedra de Terapéutica queestaba vacante.

En 1909 gana la Cátedra de Terapéutica de la Facultadde Medicina de Zaragoza, que no llegó a desempeñar,pues fue pensionado por la llamada Junta de Ampliaciónde Estudios y se trasladó a Francfort y Berlín, donde tra-bajó junto a los profesores Ehrlich, padre de laQuimioterapia antiinfecciosa, Wassermann quien contri-buyó de forma preponderante al desarrollo científico dela inmunidad y de las reacciones del suero y Hoffmanncon quien también trabajaron otros ilustres maestrosnuestros y con el que mantuvo unas amistosas relacionesque se prolongaron hasta la Universidad de Santiago. Enalguna ocasión más, fue pensionado para asistir aCongresos Internacionales, como los celebrados en Lyony Budapest, llevando la representación de España o pararealizar visitas a Universidades e Instituciones farmacoló-gicas extranjeras, teniendo la oportunidad de tratar afiguras de tanto relieve como fueron Meyer, Marfori oGottlieb.

De su regreso de Alemania, en 1910, gana las oposicio-nes a la Cátedra de " Terapéutica, Materia Médica y Artede recetar", (que así se llamaba entonces nuestra asigna-tura de Farmacología) de la Facultad de Medicina deSantiago de Compostela, cuando solo tenía poco más de30 años. Muy cerca de medio siglo estuvo trabajando endicha Facultad y, tanto como Catedrático como Decano,su labor y actuación dejaron huellas imborrables por suejemplaridad, dedicación y eficacia. De él se dijo queamaba tanto a la Universidad que prefirió morirse a los69 años antes que abandonarla por su próxima jubilaciónreglamentaria.

Desarrolló varios Cursos de Hidrología Médica y deTerapéutica Física y su labor de extensión Universitariafue muy grande, pronunciando conferencias en variasUniversidades, Congresos y Academias españolas y por-tuguesas.

Como profesor Universitario le correspondió vivir elmomento histórico y fundamental, para el desarrollo denuestra asignatura, que fue el cambio de denominación yde orientación de "Terapéutica, Materia Médica y Arte derecetar" por el de Farmacología Experimental yTerapéutica, a propuesta del profesor D. TeófiloHernando (1881-1976), discípulo de Schmiedeberg, pri-mer farmacólogo científico que merece tal nombre ennuestro país, nombrado catedrático de Farmacología deMadrid en 1912, coetáneo de Novo Campelo, creó el pri-mer Departamento de Farmacología Experimental y fuemaestro de muchos de nuestros maestros. Con este cambiose pasaba de una Farmacolgía principalmente descriptiva aotra más científica y como decía De Jongh "la Farmacologíaya no era solo la base de la Terapéutica, sino una ciencia ensu propio derecho".

Fue un excelente profesor, admirado y querido por susalumnos, él mismo contaba como todas las tardes dedi-caba varias horas a la preparación y actualización de sus

clases, lecciones inolvidables, casi siempre retóricas,como cuando decía "abran las ventanas, penetre el aromade la primavera, porque hoy vamos a hablar nada menosque de la digital" y un alumno que tomaba apuntes al piéde la letra, el día de su examen le preguntó la digital ycomenzó de memoria el examen diciendo "abran las ven-tanas, penetre el aroma…..". Siempre he dicho que elmejor pago que tiene la enseñanza es el que, al pasar losaños, los que fueron alumnos le recuerden a uno conadmiración y cariño y esto le sucedió ampliamente a D.Antonio Novo Campelo.

Precisamente, como él reconoce en el prólogo de sulibro, la recopilación minuciosa de los apuntes de sus cla-ses, fue el origen de la 1ª edición, en 1917, de su librosobre Farmacología Experimental y Terapéutica, la 2ªedición tuvo lugar en 1935 y agotadas éstas, publicó la 3ªedición en 1943, ya en colaboración con su discípulo pre-dilecto, el profesor Villarino Ulloa, y con un prólogo elo-gioso a cargo del profesor García Valdecasas.

Publicó, además, numerosos trabajos y artículos cientí-ficos en múltiples revistas nacionales y extranjeras y susmuchos merecimientos fueron reconocidos y premiadosen diferentes ocasiones, concediéndole los nombramien-tos de Comisario Regio de la Escuela de Veterinaria,Comendador de la Orden de Medahvia de Marruecos,Comendador de Instrucción Pública de Portugal yEncomienda de la Orden de Alfonso X el Sabio. ElAyuntamiento de Muros (La Coruña) le designó comohijo esclarecido y le dedicó una plaza de la Villa comorecuerdo y reconocimiento al distinguido universitario.En 1957 al Departamento de Farmacología de la Facultadde Medicina se le denominó "Novo Campelo" y se colocóuna gran fotografía suya para perpetuar su memoria.

En su vida universitaria, que prácticamente fue toda suvida, destaca su periodo como Decano de la Facultad deMedicina, que abarca dos épocas distintas, la primeracorresponde al periodo de la República, transcurre entre1931 y 1936, la segunda desde 1941 hasta su fallecimien-to en 1948, casi doce años plenos de actividad y proyec-tos, entre los que destacaron su preocupación por mejo-rar la docencia, la biblioteca, la construcción de laborato-rios y quirófanos, los conciertos hospitalarios para mejo-rar la enseñanza clínica, la construcción de la ResidenciaUniversitaria " Rodriguez Cadarso" y sus gestiones paraconstruir un Hospital Clínico que sustituyera al antiguoHospital Real, hoy convertido en el Hostal de los ReyesCatólicos.

Su gestión al frente del Decanato fue tan importante,que de él se dijo que era el " Decano por excelencia". Suintensa vida universitaria y académica no murieron conél, pues además de dejar un gran recuerdo, su obra fuecontinuada por su discípulo profesor Villarino Ulloa,así como por su hijo Alejandro Novo González, que fueCatedrático de Obstetricia y Ginecología, Decano tam-bién de la Facultad de Medicina, Vicerrector de laUniversidad y, actualmente, por su nieto profesorAlejandro Novo Domínguez, Catedrático, también, deObstetricia y Ginecología en la Universidad deSantiago.


INTRODUCCIÓNLa esclerosis múltiple es una enfermedad neu-rológica caracterizada por la presencia deáreas de desmielinización en el sistema ner-vioso central (SNC). Su evolución es variable,puede afectar a todo el SNC y llevar eventual-mente a la incapacidad crónica. La enferme-dad aparece principalmente en tres formas:remitente-recidivante (EMRR) caracterizadapor episodios de disfunción neurológica sepa-rados por periodos de estabilidad, progresivaprimaria y progresiva secundaria (EMPS),cuando la progresión de la discapacidad ocu-rre durante el curso de la enfermedad. El 90%de los pacientes presenta EMRR y la mayoríade los casos evoluciona a EMPS en un plazomáximo de 10 años1.

El origen exacto de la enfermedad no seconoce pero parece ser el resultado de unacombinación de factores ambientales, genéti-cos y autoinmunes. El fenómeno autoinmuneconsiste en una reacción inflamatoria mediadapor linfocitos T "helper" en el SNC. Esto pro-voca la muerte de los oligodendrocitos queproducen la mielina y como consecuencia unenlentecimiento o pérdida de la transmisióndel impulso nervioso. Debe existir un umbralde desmielinización antes de la pérdida axo-nal que es lo que lleva a los pacientes a undeterioro neurológico progresivo2.

Actualmente, para el tratamiento de la escle-rosis múltiple contamos con varias estrategiasterapéuticas: tratamiento sintomático, trata-miento con inmunosupresores inespecíficos yremielinización. Son tres líneas muy diferen-tes sobre las que se está trabajando duramen-te en investigación con el fin de alcanzar eltratamiento curativo que, sin embargo, toda-vía está lejos.

Este artículo está planteado como un resu-men que pretende abarcar aquellos tratamien-tos que en algún momento fueron objeto deestudio en la esclerosis múltiple, así comoaquellos que se emplean en la actualidad y,por supuesto, las perspectivas futuras.Haremos hincapié en su eficacia y sus efectosadversos sin olvidar, como se ha dicho antes,que actualmente ningún tratamiento respon-de a las expectativas de curación completa y,por tanto, es fundamental evaluar a fondo laeficacia, el riesgo y el beneficio que cada unode ellos le pueda aportar al paciente.

TRATAMIENTO SINTOMÁTICOEn la esclerosis múltiple se combinan multi-tud de síntomas que pueden interactuar entresí haciendo complicada la identificación y eltratamiento de los mismos. En este tipo depatología es importante saber que el trata-miento farmacológico tiene limitaciones y por

Tratamiento de la eslerosis múltiple

Paloma Merchán Sala, María LauraPelegrina López, Lourdes Díez Martín,Francisco Abad Santos

Servicio de FarmacologíaClínica. HospitalUniversitario de LaPrincesa. Instituto TeófiloHernándo, Facultad deMedicina, UniversidadAutónoma de Madrid.

Correspondencia:Francisco Abad SantosServicio de FarmacologíaClínica. HospitalUniversitario de LaPrincesa. Instituto TeófiloHernándo, Facultad deMedicina, UniversidadAutónoma de Madrid.correo-e:[email protected]

Paloma Merchán Sala, María Laura Pelegrina López, Lourdes DíezMartín, Francisco Abad SantosLa esclerosis múltiple es una enfermedad crónica, progresiva e incapacitante, para laque se han desarrollado, a lo largo de los últimos años, diversas vías de investigaciónen torno a su etiología y posibilidades terapéuticas. En este artículo se analizan lasherramientas terapéuticas que existen actualmente a nuestro alcance, basándose enlas experiencias clínicas publicadas por múltiples especialistas de todo el mundo, asícomo los tratamientos de vanguardia todavía experimentales.

FARMACOTERAPIA

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eso ha de asociarse a otras terapias. Dentro delos síntomas que aparecen con más frecuenciaestán la espasticidad, la ataxia y el dolor (vertabla 1).

La espasticidad aparece aproximadamenteen un 75% de los pacientes. Forma parte delsíndrome de motoneurona superior y sueleafectar más a las extremidades inferiores que alas superiores. Normalmente está acompaña-da de dolor, espasmos dolorosos, clonus yparestesias subyacentes. Se manifiesta con unareducción de la movilidad y de la destreza. Eltratamiento empleado para esta sintomatolo-gía es combinado: mejoría de la funcionalidad(fisioterapia), facilitación de los cuidados ydesaparición del dolor (farmacológico). Seemplean agentes antiespásticos como baclofe-no o tizanidina3, aunque los ensayos clínicosen los que se han evaluado han sido poco con-cluyentes1. En los casos resistentes al trata-miento oral se podría administrar baclofenointratecal o toxina botulínica1.

Cuando encontramos un cuadro de ataxia,aproximadamente en el 75% de los pacientes,de nuevo hay que recurrir a la terapia multi-disciplinar: educación del paciente, fisiotera-pia, tratamiento farmacológico e incluso ciru-gía invasiva (talamotomía o estimulación talá-mica). El tratamiento farmacológico en estoscasos suele ser mal tolerado.

El dolor también es bastante frecuente enpacientes con esclerosis múltiple (el 50% lopadecen). En un 15% de los casos es un doloragudo (por ejemplo neuritis óptica) mientrasque en la mayoría es un dolor crónico.

También aparece un tipo especial de doloragudo, el dolor paroxístico, de gran intensi-dad pero de corta duración. El más frecuentede este tipo es la neuralgia del trigémino, aun-que en ningún estudio se ha demostrado hastaahora que exista una pérdida de mielina en lazona de entrada de la raíz del trigémino.También son frecuentes los espasmos doloro-sos o el dolor disestésico de extremidades.Para el tratamiento de todos los tipos, perosobre todo de la neuralgia del trigémino, seusa mucho la carbamacepina, también gaba-pentina o lamotrigina. Cuando el dolor se hacecrónico es más difícil de tratar. Se empleanantidepresivos tricíclicos como la amitriptilinay también carbamacepina y clonacepam.Además de estos tratamientos, es útil la esti-mulación eléctrica transcutánea del nervio y elcalor local3.

Por último, dentro de este grupo de trata-mientos sintomáticos, es fundamental mencio-nar la neurorrehabilitación (fisioterapia, psico-terapia, terapia ocupacional) que debe consi-derarse como tratamiento integral y multidis-ciplinar de la enfermedad puesto que va diri-gida a conseguir una mejoría funcional y psí-quica del paciente. Debido a las característicasde la esclerosis múltiple y a su progresiónimpredecible, esta terapia debe ajustarse encada momento a las necesidades del pacientehaciendo énfasis en la educación y auto-mane-jo del enfermo. Según la OrganizaciónMundial de la Salud se considera la rehabilita-ción "como un proceso activo mediante el cualaquellas discapacidades por lesión o por

Tabla 1 | Síntomas más frecuentes de la esclerosis múltiple y su tratamiento

SÍNTOMAS TRATAMIENTO

Espasticidad - Baclofeno, tizanidina (incluso de forma intratecal cuando la espastici-dad es persistente)3.

Ataxia - Tratamiento farmacológico poco efectivo. Alternativa: educación delpaciente (grupos de apoyo), fisioterapia.

Dolor paroxístico: neuralgia del trigémino

- El más usado es la carbamacepina, cuando se tolera mal se usa oxcar-bacepina y como tercera opción gabapentina. También se pueden usargabapentina y carbamacepina asociadas entre sí o con lamotrigina3.

Dolor agudo - Tratamiento de elección: corticoides.

Dolor crónico - Amitriptilina, carbamacepina, clonacepam.

Trastornos cognitivos: atención, memo-ria, lenguaje, función intelectual

- Aunque se han publicado efectos beneficiosos del interferón, no existeun tratamiento farmacológico específico y eficaz. Se recomienda lasterapias de refuerzo de las capacidades alteradas3.

El tratamientosintomáticode la EMincluye laespasticidad(baclofeno,tizanidina), la ataxia(fisioterapia),la neuralgiadel trigémino(carbamacepi-na), el doloragudo (corticoides),el dolor crónico (amitriptilina,clonacepam) olos trastornoscognitivos

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enfermedad consiguen una recuperación com-pleta, y si esta recuperación completa no esposible, reconoce el potencial óptimo físico,mental y social". Esta mejoría en algunos casospuede ser tan importante como un tratamien-to farmacológico convencional puesto que hayque recordar que hablamos de una enferme-dad crónica, progresiva y discapacitante queno tiene cura.

INMUNOSUPRESORESComo no se conocían de forma precisa laspoblaciones o subpoblaciones de células infla-matorias implicadas en la patogenia de laesclerosis múltiple, la estrategia terapéuticaque se siguió fue una inmunosupresión noselectiva, encaminada a conseguir una reduc-ción global en el número o en la función dealgunas (o de todas) las células linfoides. Paraello disponemos de una serie de inmunosu-presores de distinta naturaleza y eficacia.

Antes de comenzar a revisar los tratamien-tos inmunosupresores que se usan o se hanusado en la esclerosis múltiple hay que teneren cuenta que, para su valoración en cuanto aeficacia, seguridad y calidad, nos basamos enensayos clínicos y/o revisiones sistemáticas.En el caso de la esclerosis múltiple encontra-mos grandes dificultades a la hora de sacarconclusiones sobre estos parámetros. Esto sedebe a que existe un bajo número de ensayosclínicos de calidad para cada fármaco. El pro-blema más frecuente de estos ensayos clínicosson las limitaciones metodológicas: con fre-cuencia no se puede seleccionar una poblaciónadecuada y representativa, en ocasiones elproblema es realizar los ensayos doble-ciegopuesto que algunos tratamientos producenreacciones adversas manifiestas tanto para elpaciente como para el médico, no se puedenhacer ensayos cruzados o es difícil realizarestudios a largo plazo. Por todo ello, es impor-tante considerar que los resultados obtenidoscon estas metodologías pueden ser contradic-torios o no ser comparables entre sí.

Interferón Beta (IFN-B)Los interferones son un grupo de glicoproteí-nas producidas por distintas células del orga-nismo en respuesta a las infecciones virales o ala interacción del sistema inmune con los antí-genos. No se conoce exactamente el mecanis-mo por el cual los interferones beta mejoran laesclerosis múltiple aunque parece que puedentener un efecto inhibitorio a nivel de la proli-feración de leucocitos y a nivel de la expresiónde moléculas del complejo mayor de histo-compatibilidad (CMH) en la superficie decélulas presentadoras de antígenos. A su vez

puede tener una acción moduladora de la pro-ducción de citoquinas y un efecto importanteen la disminución de la actividad de las meta-loproteinasas de la matriz que lleva a unareducción de la migración celular hacia losfocos inflamatorios.

Existen tres interferones-Betarecombinantesautorizados para el tratamiento de la esclero-sis múltiple (Avonex®, Rebif® y Betaferon®). Elprincipio activo de los dos primeros (Avonex®

y Rebif®) es interferón-β1a; la diferencia fun-damental entre ellos es la forma de adminis-tración, Avonex® es de administración intra-muscular una vez a la semana (dosis de 30 µg)y Rebif® es de administración subcutánea tresveces por semana (dosis de 22 µg o 44 µg).Ambos interferones presentan los mismosefectos adversos y están aprobados para lasmismas indicaciones, en EMRR. El interferón-β1a se consigue por tecnología de ADNrecombinante y tiene una secuencia de amino-ácidos idéntica a la del interferón β natural. Elinterferón-β1b (Betaferon®) se origina tambiénpor tecnología de ADN recombinante, pero apartir de E. coli, es un interferón no glicosila-do (al contrario que losβ1a) y difiere estructu-ralmente del interferón humano. Está aproba-do en España para el tratamiento de la EMRRy EMPS. Se administra una dosis de 0,25 mgpor vía subcutánea cada 48 horas.

Existe una fuerte controversia acerca de lautilización del interferón-Beta, debido tanto ala gran cantidad de inconvenientes que pre-senta como al elevado coste del tratamiento.Sin embargo, tanto el β1a como el β1b handemostrado su eficacia desde la década de los90 en distintos tipos de ensayos clínicos (vertabla 2).

Es difícil sacar una conclusión clara de todosestos ensayos porque presentan característicasmuy distintas en cuanto al diseño, los criteriosde selección de los pacientes, las dosis utiliza-das, las formas de administración y otra seriede parámetros importantes que nos podríanllevar a conclusiones contradictorias o erróne-as.

Uno de los principales ensayos clínicos fueel estudio PRISMS4 ("Prevention of Relapsesand Disability by Interferon beta-1aSubcutaneously in Multiple Sclerosis"), unensayo aleatorizado, doble ciego y controladocon placebo. Se incluyeron 560 pacientes conEMRR (EDSS entre 0 y 5) que fueron tratadoscon dos dosis de Rebif (IFN-β1a 22 µg o 44 µg)o placebo tres veces por semana de forma sub-cutánea. En este estudio se observa una reduc-ción en la tasa de recaídas y en las lesiones (vertabla 2). También la progresión de la enferme-dad se retrasó de forma significativa aunque

Existe unafuerte controversiaacerca de lautilizacióndel interferón-beta; sinembargo,tanto el β1acomo el β1bhan mostradosu eficacia endistintosensayos clínicos

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los beneficios a largo plazo no se aclararonhasta la publicación del ensayo PRISMS-4,5 quesupone el seguimiento de estos mismospacientes hasta los 3 y 4 años, que continuaronel tratamiento con interferón β1a 22 µg o 44 µgtres veces por semana. La dosis de 44 µg fueligeramente superior a la de 22 µg.

Hay una serie de ensayos clínicos que com-paran la eficacia de dos interferones β y dife-rentes pautas de administración y dosis. Elensayo INCOMIN6 ("IndependentComparison of Interferon") comparaba INF-β1b subcutáneo cada 48 h con INF-β1a intra-muscular una vez a la semana. Las conclusio-

nes de este estudio fueron que INF-β1b mos-traba efectos beneficiosos mayores que INF-β1a. Por otro lado, en el estudio EVIDENCE7

se compararon dos tipos de interferón en 677pacientes y Rebif® fue más eficaz que Avonex®

(ver tabla 2). En ambos casos los ensayos nopudieron ser doble ciego y no había grupoplacebo. Por estos motivos, no se puede con-cluir qué interferón o qué dosis es mejor.

Además, hay otros estudios de gran impor-tancia, en EMPS: EUROPEAN SPMS STUDY8,IMPACT10 y NORTH AMERICAN STUDYGROUP11 (ver tabla 2). Las conclusiones másimportantes a las que se llega gracias a estos

Tabla 2 | Resumen de los ensayos clínicos más importantes realizados con interferón en esclerosis múltiple

Nombre Diseño Fármaco usado Resultados

PRISMS4, 5

Aleatorizado, controla-do con placebo, dobleciego. 560 pacientes

con EMRR

INF β1a 22 µg o 44 µg o place-bo, tres veces por semana

durante dos años.Se amplió el estudio a tres y

cuatro años5

Reducción de tasa de recaídas: 1.82 para 22 µg,1.73 para 44 µg y 2.56 para placebo.Aumento del tiempo hasta la aparición de la pri-mera recaída con las dos dosis.Numero de lesiones activas con MRI: menor conlas dos dosis que con placebo.

INCOMIN6Aleatorizado, multicén-trico. 188 pacientes con

EMRR

30 µg im de INF β1a una vez ala semana frente a 250 µg de

INF β1b sc cada dos días.Durante dos años

Mayor efecto del interferón β1b que del β1a en laaparición de nuevas lesiones, en la progresiónde la enfermedad y en el número de recaídas.

EVIDENCE7Aleatorizado, controla-do y multicéntrico. 677pacientes con EMRR

30 µg de INF β1a (Avonex®) imuna vez a la semana frente a 44

µg (Rebif®) sc tres veces porsemana durante 6-12 meses

75% de los pacientes tratados con Rebif estabanlibres de exacerbaciones a los 6 meses frente a63% con Avonex. A los 12 meses los pacientessin recaídas fueron 62% con Rebif y 52% conAvonex

European INF β1b.8

Multicéntrico, aleatori-zado, controlado con

placebo. 718 pacientescon EMPS

8 millones de UI de interferonβ1b sc cada 48 h o placebo

durante tres años

Aumento del tiempo de progresión de la discapa-cidad: INF retrasa progresión de 9-12 meses.

SPECTRIMSde INF β1a.9

Multicéntrico, aleatori-zado, doble ciego,

controlado con place-bo. 618 pacientes con

EMPS

22 µg, 44 µg de INF β1a o pla-cebo sc tres veces por semana

durante tres años

Retraso significativo de la progresión solo enmujeres.Disminución de la tasa de recaídas (0.71 en pla-cebo y 0.5 en grupo interferón).

IMPACT INF β1a.10

Aleatorizado, dobleciego, controlado conplacebo, incluye 436pacientes con EMPS

60 µg de INF β1a o placebo ima una vez a la semana durante

dos años

Retraso significativo de la progresión solo enmujeres.Disminución de la tasa de recaídas (0.71 en pla-cebo y 0.5 en grupo interferón).

NorthAmerican INF β1b.11

Aleatorizado, controla-do. 939 pacientes con

EMPS

8 millones de UI o 5 millones deUI cada dos días frente a place-

bo durante 3 años

No hay efecto confirmado de mejoría en la esca-la de discapacidad. Si hay efecto en las recaí-das.

MSFC: Multiple Sclerosis Functional Composite: escala de medida de la discapacidad.MRI: Imágenes de resonancia magnética. Se usan como parámetro del estado de la enfermedad a nivel cerebral. Mediante estatécnica se cuantifica el volumen y la aparición de nuevas lesiones

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ensayos son, en primer lugar que durante elprimer año es importante la dosis y la fre-cuencia de administración, con 66-132 µg/semhay una reducción del 33-37 % de la tasa derecaída y cuando la dosis es 22-44 µg sólo sealcanza una reducción máxima del 19%. Ensegundo lugar, que esta reducción va acompa-ñada de cambios visibles en las lesiones obser-vadas por MRI. Por último, de estos tres ensa-yos se puede concluir también que el efecto dela mejoría en cuanto a la discapacidad es bas-tante menos significativo que para los brotes yrecaídas de la EMRR. En los ensayos con INF-β1a los pacientes muestran un aumento en eltiempo hasta la progresión de la enfermedad,pero en el caso del realizado con IFN-β1b nose observó este efecto beneficioso.

Entre los ensayos realizados con pacientesde EMPS hay que destacar el que se publicó en2001, SPECTRIMS9 ("Secondary ProgressiveEfficacy Clinical Trial of RecombinantInterferon-beta-1a in Multiple Sclerosis"). Esun estudio multicéntrico, aleatorizado, dobleciego, controlado con placebo. Incluyó 22 cen-tros de Europa, Canadá y Australia, con 618pacientes a los que se les administró dos dosisde interferón. El seguimiento fue de tres añosy las evaluaciones clínicas se hacían cada tresmeses. Los resultados de este ensayo mues-tran que no hay diferencias significativas entrelas dos dosis de interferón y el placebo encuanto a la progresión de la enfermedad. Sinembargo, aparece una diferencia en cuanto alas recaídas, tanto en lo que se refiere al tiem-po hasta que aparece la primera, como alnúmero, la gravedad y la frecuencia de lasmismas9. En cuanto a la aparición de efectosadversos, los más frecuentes se relacionaroncon el lugar de administración, linfopenia ysíntomas gripales. También se observaronalgunas alteraciones a nivel hepático pero decarácter moderado, que desaparecieron con lainterrupción del tratamiento. En general seconsidera después de este ensayo que la tole-rabilidad al fármaco es buena.

Hay que destacar dentro de las conclusionesdel estudio, una sorprendente interacción conel sexo; se observa una mejoría en las mujeresen cuanto a la progresión de la discapacidadcon respecto a los hombres. Esta observaciónno está corroborada y por tanto sería impor-tante la evaluación de este parámetro en otrosestudios.

A pesar de los resultados contradictorios delos ensayos clínicos y que el uso de interferonesno cura la enfermedad, son una opción tera-péutica indiscutible porque en algunos pacien-tes son bien tolerados durante bastante tiempoy la relación riesgo-beneficio es favorable12.

Acetato de glatirámero (copolímero I)Es un polímero de cuatro aminoácidos deestructura básica similar a la mielina. El meca-nismo de acción no se conoce con exactitudpero parece que disminuye la inflamaciónalrededor de los nervios. Es interesante enesclerosis múltiple porque compite con elautoantígeno, la mielina, debido a la semejan-za estructural, y por tanto tiene un papel inhi-bidor de la función de presentación a las célu-las del complejo mayor de histocompatibili-dad. También se puede explicar su efectobeneficioso porque induce la actividad de lascélulas T supresoras.

Varios ensayos clínicos han demostrado queel acetato de glatirámero administrado por víasubcutánea reduce significativamente la tasade recaída y la progresión de la discapacidaden EMRR (ver tabla 3)13-17. Además, mediantetécnicas de resonancia magnética, se ha com-probado que reduce el número y volumen delas lesiones activas en SNC. En un estudio agran escala se administró por vía oral y no seha demostrado un beneficio claro, por lo quese siguen buscando nuevas formulaciones quepermitan el tratamiento por esta vía13.

Se ha realizado un estudio en pacientes deEMPS, en el que se encontró una tendencia areducir la progresión de la enfermedad, perono fue estadísticamente significativa16, por loque habrá que esperar los resultados de nue-vos estudios en este tipo de pacientes.

El acetato de galtirámero es seguro a largoplazo porque no aparecen alteraciones hema-tológicas ni hepáticas. Presenta buena toleran-cia y efectos adversos de poca gravedad (pal-pitaciones, ansiedad, reacciones en la zona deinyección) por lo que se considera una alterna-tiva terapéutica para pacientes con EMRR.Actualmente está comercializado con el nom-bre de Copaxone® y se administra medianteinyección subcutánea diariamente (20 mg).

En cuanto a la comparación de acetato degaltirámero con interferón, no se han realiza-do ensayos clínicos controlados, pero se hapublicado un estudio abierto, prospectivo, noaleatorizado con 156 pacientes con EMRR sintratamiento previo18. Cada paciente eligió eltratamiento que prefería: 40 Avonex® (interfe-rón β-1a 6 millones de unidades internaciona-les una vez a la semana im), 41 Betaferon®

(interferón β-1b 8 millones de unidades inter-nacionales/48 h sc), 42 Copaxone® (acetato degaltirámero 20 mg/día sc) y 33 eligieron norecibir tratamiento. Las recaídas a los 12 mesesaumentaron un 2,53% en el grupo sin trata-miento, y disminuyeron un 23,3% conAvonex®, un 43% con Betaferon® y un 37,8%con Copaxone®, aunque solamente se alcanzó

Aún conresultadoscontradicto-rios en losdistintosensayos clínicos, losinterferonesconstituyenuna opciónterapéuticaindiscutibleen la EM, yaque algunospacientes lostoleran bien yla relaciónbeneficio-riesgo esfavorable

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la significación estadística en los grupos deBetaferon® y Copaxone®, con respecto algrupo control. En cuanto a la escala de disca-pacidad EDSS también se observó una mejoríasignificativa con glatiramero y Betaferon®,pero no con Avonex®. No se encontraron dife-rencias entre el glatiramero y los dos tipos deinterferón. Los autores concluyeron que el tra-tamiento inmunomodulador es eficaz en lapráctica clínica habitual y que la falta de signi-ficación estadística con el interferón β-1a(Avonex®) se podría deber a la administraciónde una dosis demasiado baja o con un interva-lo de administración demasiado largo18.

Otros inmunosupresoresAzatioprinaEs uno de los inmunosupresores más usados ypor tanto de los que mejor se conocen. Es unanálogo de purinas que actúa a través de sutransformación en los metabolitos activos 6-mercaptopurina y ácido 6-tioinosínico. Seemplea con frecuencia en otros tipos de enfer-medades neurológicas de origen inmune tanto

en terapia única como combinada, y es enestas enfermedades donde su efecto beneficio-so aparece más significativamente.

Ha demostrado tener una eficacia elevadaen la disminución de la tasa de recaídas tantoen EMRR como en EMPS19-20, sin embargo elefecto sobre el enlentecimiento en la progre-sión de la enfermedad es clínicamente pocosignificativo (ver tabla 4). Los efectos adversosmás frecuentes son molestias gástricas y vómi-tos. El uso a largo plazo lleva asociado ciertoriesgo oncogénico, ya que se observó la apari-ción de tumores sólidos en pacientes que reci-bieron este tratamiento, aunque su número noes estadísticamente significativo21.

Es interesante por el bajo coste, la comodi-dad de uso y la buena tolerabilidad en gene-ral. Sin embargo, sería más útil su uso en tera-pias combinadas puesto que no presenta efec-tos beneficiosos en el retraso de la progresiónde la enfermedad.

CiclofosfamidaEs un agente alquilante del ADN, no específi-

Administradosubcutánea-mente, el acetato deglatirámeroreduce signifi-cativamentela tasa derecaída y ladiscapacidaden la EMRR

La azatioprinadisminuye latasa de recaídas tantoen la EMRRcomo en laEMPS, sinembargo nodetiene el progreso de laenfermedad

Tabla 3 | Ensayos clínicos más importantes realizados con acetato de glatirámero (AG). Adaptadade S. Dhib-Jalbut (2003)13

Ensayo Diseño Resultados

Bornstein et al., 198714Doble ciego, controlado con place-bo, en 48 pacientes con EMRR,durante dos años. AG 20 mg/día sc.

Hay un 75% de reducción de la tasade recaídas a los 2 años. La proporción de pacientes sin recaí-das es mayor en el grupo tratadocon AG (56%) que con placebo(26%).

Bornstein et al., 199115

Doble ciego, controlado con place-bo, en dos centros, 106 pacientescon EMPS. 15 mg/12 h de AG o pla-cebo durante dos años.

Progresión de la enfermedad en18% con AG y 26% con placebo,pero estas diferencias no son signifi-cativas.

Johnson et al., 199516

Doble ciego, controlado con place-bo, multicéntrico en 251 pacientescon EMRR con 20 mg/día sc de AGo placebo durante dos años.

29% de reducción de la tasa derecaídas a los dos años (1.68 delgrupo placebo frente a 1.19 del AG).Reducción de la progresión de laenfermedad en el grupo AG.

Comi et al., 200117

Doble ciego, controlado con place-bo, multicéntrico en 251 pacientescon EMRR con 20 mg/día sc de AGo placebo durante dos años.

Se observa una reducción en elnúmero total de lesiones activas conMRI significativo a partir de los 6meses de tratamiento.Reducción de un 33% en el númerode recaídas en el grupo AG.

ESTUDIO CORAL 2001(estudio no publicado)13

Multicéntrico con 1650 pacientescon EMRR tratados con 5 o 50mg/día de AG o placebo por vía oraldurante 12 meses.

Los resultados preliminares nomuestran beneficio, aunque hay unatendencia a favor de la dosis alta.

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co de fase. Es un fármaco muy empleado porsu potente efecto inmunosupresor en distintasenfermedades autoinmunes sistémicas. Seadministra sola o acompañada de hormonaadrenocorticotropa (ACTH) en pacientes conesclerosis múltiple progresiva. Sus efectosadversos más importantes son toxicidad sobrela médula ósea y leucopenia grave19.

Cuatro ensayos clínicos demostraron que nopreviene el riesgo de progresión de la discapa-cidad a largo plazo aunque otros estudiosapuntan que puede tener cierta eficacia en eltratamiento de los brotes y de casos de enfer-medad agresiva resistente al tratamiento con-vencional (ver tabla 4)19-20. Actualmente no está

aprobado su uso en Europa para esta indica-ción.

MitoxantronaEs un fármaco que inhibe la síntesis de ARN yADN y tiene acción sobre la inmunidadhumoral (número de células T, función coope-radora y función supresora linfocitaria). Seusa desde hace años en la terapia contra elcáncer.

Dos ensayos clínicos demostraron que pro-duce una reducción significativa en la progre-sión de la enfermedad y del número de recaí-das en pacientes con EMRR o EMPS (ver tabla4)19-20. En uno de los estudios se combinaba con

Tabla 4 | Ensayos clínicos mas importantes realizados con inmunosupresores en pacientes con esclerosismúltiple. Datos tomados de Bryant et al20

Inmunosupresores Ensayos clínicos Conclusiones

Azatioprina

- 2 ensayos clínicos (n total = 81). Unoabierto y otro doble ciego.

- 1 revisión sistemática con 7 ensayosclínico (n=793)

- No hay retraso significativo en la progresión conrespecto al placebo.

- Reduce el riesgo de recaídas.

Ciclofosfamida

- 4 ensayos controlados, dos simpleciegos (n= 41 y n=256), uno abierto(n=18) y otro doble ciego cruzado(n=14).

- 1 ensayo combinando ciclofosfamidacon prednisolona (n=168).

- No se observan diferencias en la progresión dela discapacidad ni en el número de recaídas.

Mitoxantrona

- 1 ensayo doble ciego controlado conplacebo (n=51)

- 1 ensayo doble ciego combinado conmetilprednisolona (n=42).

- Menos recaídas con mitoxantrona que con pla-cebo (dif. de medias 1.73).

- Hay un 18% de pacientes más en grupo placeboque presentan un aumento de 1 punto en EDSSal año.

- La tasa anual de recaída de la asociación es 0.7frente a 3 con metilprednisolona sola.

- En la asociación con metilprednisolona a los 6meses hay un descenso de 1.1 puntos en laEDSS frente al 0.1 solo con mitoxantrona.

Metotrexato 2 ensayos doble ciego con 44 y 60pacientes.

- No hay diferencias en la tasa de recaídas.- En uno hay una pequeña diferencias en la pro-

gresión de la enfermedad.

Inmunoglobulinasi.v.24

Tres ensayos doble ciego, controladoscon placebo: "n=150 (dosis de 0.15-0.2g/Kg mensualmente).- n=40 (dosis mensual de 0.4 g/Kg).- n=26 (dosis diaria de 1.0 g/Kg dos

dias consecutivos de forma mensual).

- La dosis más alta produce una mejoría en laEDSS del 33% frente a las bajas (17%).

- Se observa en todos los ensayos una reducciónen la tasa de recaída entre 40-65% respecto alplacebo.

- En los tres ensayos se observan mejorías en laEDSS de entre el 13 y el 33%.

EDSS: "Expanded Disability Status Scale". Mide del 0-10 con incrementos de 0.5. Puntuaciones entre 0-4 reflejanimpedimentos neurológicos y discapacidad, ente 4-7 reducción del nivel de movilidad, entre 7-9.5 refleja funcionessupra-bulbares y límbicas1.

metilprednisolona, y se demostró que la com-binación mostraba menor tasa de recaída quela metilprednisolona sola (ver tabla 4). Sinembargo, este último tiene algunos problemasmetodológicos como la corta duración delestudio y el bajo número de pacientes.

Su efecto adverso más importante es la car-diotoxicidad (cardiopatías, reducción delvolumen ventricular de eyección y fallo cardí-aco congestivo). Esto origina por un lado lanecesidad de una vigilancia cercana delpaciente y su evolución, y por otro lado que serecomiende una dosis máxima acumulativa alo largo de la vida del paciente (140 mg/m2).Por tanto, una limitación importante es unmáximo de uso de tres años22. Por ello, estaríaindicada solo en la forma agresiva de la enfer-medad, con recaídas frecuentes y deterioroprogresivo rápido cercano a la incapacidadpermanente, que no responde a otros trata-mientos.

Está aprobada en España desde 2002 y por laFDA para EM con brotes o EMPS con eviden-cia de inflamación en el SNC que no respon-den a tratamientos convencionales19.

MetotrexatoEs un antagonista del ácido fólico muy usadoen hematología y en reumatología por suspropiedades antiinflamatorias (reduce lascitocinas y aumenta la función supresora celu-lar). Gracias a estas características se pensóque podría ser una opción también en esclero-sis múltiple; sin embargo, no ha sido muyusado porque sus efectos beneficiosos sonpoco llamativos aunque podría ser útil en tera-pias combinadas. Se han realizado dos ensa-yos clínicos en los que no ha sido beneficioso,aunque en uno parecía reducir la progresiónde la enfermedad (ver tabla 4)19-20.

Inmunoglobulinas intravenosasSe utilizan desde hace tiempo en el tratamien-to de distintas enfermedades de origen autoin-mune. Su mecanismo de acción es complejo yno se conoce completamente. Debido a suspropiedades antiinflamatorias tienen efectobeneficioso en la prevención de las recaídas yen general en la EMRR. Por otro lado, hademostrado tener efectos promotores de laremielinización en modelos animales por loque resultaría útil en el enlentecimiento de laprogresión23.

En cuatro ensayos clínicos realizados condistinto número de pacientes con EMRR sedemostró que las inmunoglobulinas intrave-nosas reducían la tasa de recaída de formacomparable a las terapias ya establecidas (vertabla 4)24. También reducían la aparición de

nuevas lesiones de MRI. Sin embargo, en otroensayo de EMPS no se encontraron evidenciasde que se produjese un retraso significativo enla progresión de la discapacidad24. En otraserie de estudios se intentó observar si los sín-tomas motores o sensoriales de la enfermedadrevertían con este tratamiento, a pesar de queno se pudo comprobar.

Los estudios realizados hasta la fecha hanimplicado pequeño número de pacientes, losresultados clínicos no son completos y portanto se necesitan más ensayos para determi-nar tanto la dosis efectiva como el papel realde las inmunoglobulinas en el tratamiento dela esclerosis múltiple. A pesar de esto se puedeconcluir que son una alternativa valiosa enaquellos casos de EMRR en los que los pacien-tes no responden o no pueden tolerar las tera-pias convencionales.

REMIELINIZACIÓNPuesto que sabemos que durante la evoluciónde la esclerosis múltiple se van perdiendo lascélulas encargadas de la producción de mieli-na, es importante la aparición de esta nuevalínea de investigación. Hay dos estrategiaspara la remielinización: promover o aumentarla remielinización endógena espontánea, o uti-lizar la terapia celular.

Cuando se habla de remielinización, el pri-mer paso, antes de la estimulación de la proli-feración de los oligodendrocitos, es la inmu-nosupresión, puesto que el origen de la enfer-medad, como hemos mencionado anterior-mente, es autoinmune.

Tras esto es fundamental conocer exacta-mente que factores de crecimiento están impli-cados y la forma de hacerlos llegar al SNC deforma eficaz. Sin embargo, el éxito de este tra-tamiento todavía está lejos porque existe ungran desconocimiento de la biología de lascélulas de la glia que intervienen en la remie-linización25.

Esta es una línea de investigación muyamplia y en desarrollo en estos momentos yaque desde hace tiempo se conoce la relevanciade este tipo celular en la remielinización. Losavances en este sentido son lentos porque elpaso de un modelo experimental a una situa-ción clínica real es complicado y todavía noexiste evidencia clínica de éxito.

TERAPIA CELULAREl transplante de células gliales es actualmen-te una de las novedades terapéuticas para pro-mover la reparación de la mielina puesto queno es necesario que estén presentes los oligo-dendrocitos originales. Se ha demostrado laeficacia de esta terapia en algunos ensayos

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La mitoxantronaestaría indicada en la forma agresiva de la EM, conrecaídas frecuentes ydeterioro progresivorápido, queno responde

a otros tratamientos

El transplantede célulasgliales podríapromover lareparación dela mielina;este tipo deterapia celular estátodavía enestudio

FARMACOTERAPIA


cuando existe una desmielinización agudaproducida por toxinas; sin embargo, sigue lainvestigación en torno al éxito de esta estrate-gia en desmielinización crónica, gliosis o lesio-nes desmielinizantes autoinmunes, como laesclerosis múltiple.

Hay que considerar también como estrategiaterapéutica el transplante de células madre desangre periférica25. El objetivo de este tipo deaproximación terapéutica es producir unaprofunda depleción de linfocitos T y reconsti-tuir el sistema inmune con una tolerancianueva. Se considera indicado solo en casos deesclerosis múltiple grave tanto progresiva

secundaria como remitente-recidivante conmás de dos recaídas al año y con un alto índi-ce de discapacidad. Se empezó a desarrollarentre 1998 y 2000 y los estudios piloto sugerí-an un posible enfoque nuevo y beneficioso; sinembargo, aparecieron efectos adversos gravesen varios de los ensayos por lo que se cuestio-nó la relación riesgo-beneficio de este trata-miento.

Paralelamente, una serie de experimentoshan demostrado que este tipo de transplanteautólogo de células hematopoyéticas puedesuprimir el componente inflamatorio de laesclerosis. La capacidad de estas células para

Tabla 5 | Fármacos autorizados en España para el tratamiento de la esclerosis múltiple

NombreComercial

Principio activodosis

Fecha de aprobación Indicación aprobada en ficha técnica 28

BetaferonInterferón β1b

8 MUI (0,25 mg)/48 hsc

Desde 1996EMRR con dos o más recaídas en los últimos dos años.EMPS con enfermedad activa demostrada por aparición derecaídas.

Avonex Interferón β1a6 MUI (30 µg)/7 días im Desde 1997

Tratamiento de pacientes capaces de andar con forma reci-divante de EM caracterizadas por, al menos, dos ataquesrecurrentes de disfunción neurológica (recaídas) durante losúltimos tres años, sin evidencia de progresión contínua entrerecaídasTratamiento de pacientes que han experimentado un únicoacontecimiento desmielinizante con un proceso inflamatorioactivo si es lo bastante grave como para justificar el trata-miento con corticosteroides intravenosos, se se han excluídodiagnósticos alternativos y si resultan tener un alto riesgo parael desarrollo de esclerosis múltiple definida clínicamente.Todavía no se ha investigado en pacientes con EMPS.

Rebif

Interferón β1a22 o 44 µg sc tresveces por semana Desde 1998

Para tratamiento de los pacientes con EM y con dos o másbrotes durante los últimos dos años. No se ha demostradosu eficacia en aquellos pacientes con EMPS que ya no pre-sentan actividad de brotes.

Copaxone Acetato de glatirámero20 mg/día sc Desde 2001

Está indicado para reducir la frecuencia de recaídas enpacientes ambulatorios (es decir que pueden caminar sinayuda), con EMRR, caracterizada por al menos dos ataquesde disfunción neurológica durante los dos años anteriores.No está indicado en la EM progresiva primaria o secundaria.

Novantrone

Mitoxantrona12 mg/m2 de superficiecorporal en infusión iv

de 5-15 min cada 3meses

Ultima revisión en2002

Está indicado en pacientes con EMRR o EMPS con ataquesintermitentes, que presenten elevada actividad clínica evi-denciada por un acúmulo progresivo de incapacidad debida ala aparición de brotes frecuentes. Los pacientes deben habermostrado falta de respuesta al tratamiento inmunomoduladorconvencional así como signos de actividad en la exploraciónmediante resonancia magnética (aumento de la carga lesionaltotal en T2 respecto a la resonancia previa al tratamiento opresencia de lesiones con captación de gadolinio).

migrar al sistema nervioso y diferenciarse aneuronas o células gliales les confiere tambiénuna característica importante: el potencialreparador de mielina. Sasaki y colaboradores26

demostraron que las células estromales dehueso podían generar mielina si se inyectabandirectamente en el lugar de la lesión en unmodelo animal de desmielinización en médu-la espinal. Esta mielina es equivalente a la quese produce a partir de células olfatorias, decélulas de Schwann transplantadas o de pre-cursores neurales27.

Otro estudio muy reciente en el que se valo-ra la evolución de la discapacidad al año dehaber recibido el transplante, ha demostradoentre nueve pacientes que ninguno experi-mentó efectos adversos graves, siete de ellosestabilizaron su sintomatología (discapaci-dad), uno de ellos sufrió un empeoramientode un punto en la escala EDSS y uno de ellosexperimentó una mejoría de 0,5 puntos en lamisma escala28.

Estos estudios iniciales han abierto unnuevo campo en la investigación de esta pato-logía; sin embargo, se necesitan nuevos ensa-yos para verificar la eficacia a largo plazo.

Por último, el transplante de médula ósea eneste caso sería la terapia más agresiva que sepuede emplear. Se trata de conseguir unaregeneración total del sistema inmune paraevitar el ataque al SNC. Hay que tener encuenta que es un tratamiento que se contem-plaría como último recurso puesto que su efi-cacia y riesgos están siendo evaluados y sólotiene, por el momento, carácter experimental.

CONCLUSIONESComo suele ocurrir en la mayoría de enferme-dades degenerativas, el gran problema de laesclerosis múltiple es que no se ha encontradotodavía un fármaco que nos permita detenersu avance y revertir los daños producidos enel organismo. Además, en este caso particularexiste un factor que le confiere una alta impor-tancia tanto sanitaria como social, y es queafecta a personas jóvenes reduciendo su espe-ranza y calidad de vida en gran medida. Paratodos ellos queda un largo camino por reco-rrer hasta encontrar la curación definitiva.

Se ha descrito a lo largo del artículo queexiste una gran variedad de fármacos para eltratamiento de la EM. De todos ellos, actual-mente en España hay comercializados cinco(tabla 5) y, sin embargo, no se puede afirmarque alguno de ellos sea completamente eficazy seguro, puesto que presentan generalmenteefectos adversos mal tolerados por los pacien-tes, y no suponen mejoría para todos los indi-viduos por igual. Esta variabilidad interindivi-

dual es uno de los grandes problemas de estasterapias, junto con los abandonos del trata-miento precisamente por los efectos secunda-rios mencionados a lo largo de la revisión.

Todavía no conocemos el beneficio a largoplazo de los tratamientos inmunomodulado-res ni los efectos secundarios potenciales de suutilización de por vida. En un estudio recientese ha encontrado que en la gran mayoría delos pacientes la incapacidad relacionada con laesclerosis múltiple cambia muy poco a lo largode 10 años: alrededor del 50% se mantiene esta-ble y solo el 20% empeora dos o más puntos enla escala EDSS30. Por este motivo, se deberíanbuscar factores pronósticos que nos ayudasen adecidir qué pacientes se van a beneficiar deltratamiento y no tratar a aquellos pacientes quevayan a tener un curso benigno. Por otro lado,en este estudio solamente el 15% de los pacien-tes recibían tratamiento inmunomodulador yen la mayoría de los casos de corta duración,por lo que no se pudo evaluar si su administra-ción a largo plazo altera el grado de incapaci-dad30. Esta información sería muy importantepara poder analizar la relación coste-efectivi-dad de estos fármacos.

A pesar de este relativo "fracaso farmacoló-gico", los especialistas, junto con distintas aso-ciaciones de pacientes de Esclerosis Múltiple,han dedicado sus esfuerzos a optimizar laspocas opciones terapéuticas que existen.Según esto, en cuanto a la elección del trata-miento hay que considerar dos elementos: porun lado la evaluación y el seguimiento delmédico, y por otro lado la predisposición delpaciente. Es importante una buena informa-ción y educación del paciente para poder man-tener un tratamiento lo más efectivo posible.

Aparte de la problemática de la elección deltratamiento, hay que tener en cuenta que lainstauración debe hacerse de forma precoz.Debe iniciarse lo antes posible ya que se hademostrado que existe un punto en el que sepuede prevenir el daño de los axones y la des-trucción total de la mielina.

Por otro lado, una de las perspectivas demejora de las terapias para la esclerosis múlti-ple es la combinación de dos o más de estosfármacos que, actuando de forma sinérgica,conseguirían un aumento de la eficacia sinprovocar efectos adversos intolerables para lospacientes. No obstante, hacen falta estudiosque confirmen esta hipótesis.

Finalmente, ya que las terapias farmacológi-cas tradicionales no curan la enfermedad, sinoque van encaminadas a conseguir que el dete-rioro sea menor, más lento y que las recaídasse reduzcan en número e intensidad, cobrangran importancia las llamadas terapias alter-

FARMACOTERAPIA


El transplanteautólogo decélulas madrehematopoyé-ticas puedesuprimir elcomponenteinflamatorioy favorecer laregeneraciónde la mielina;es una víaexperimentalque ya hadado resultadospositivos enalgunospacientes

Para podermantener untratamientolo más efectivo posible, esimportanteque el paciente estébien informado

FARMACOTERAPIA


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BIBLIOGRAFÍA

nativas. La enfermedad causa en los pacientesun deterioro psicológico grande, por tanto,opciones como la acupuntura, las técnicas derelajación y el control del cuerpo producen enciertos casos una mejoría. También los gruposde apoyo, la terapia ocupacional, la laborfamiliar y una mayor integración social influ-yen favorablemente en el estado anímico delenfermo. Por otro lado, actividades al airelibre, cierto tipo de deportes (equitación onatación) o incluso cierto tipo de dietas, sonparte fundamental en la calidad de vida delenfermo.

Desde hace varios años la investigación en elcampo de la esclerosis múltiple está sufriendouna potenciación muy importante. Los mayo-res esfuerzos se encaminan a mejorar el cono-cimiento intrínseco de esta patología, su ori-

gen y los factores que influyen en su desarro-llo. Todo esto permitirá encontrar una dianafarmacológica más específica para el desarro-llo de nuevos fármacos.

Por último, gracias al creciente interés cien-tífico y social, y al aporte económico de diver-sas instituciones, podemos concluir que, apesar de todas las dificultades, existe unaesperanza de futuro para las personas quesufren esta terrible enfermedad.


La hipertrofia benigna de próstata es una enfer-medad muy frecuente en hombres mayores de 50años, que no es grave pero puede alterar conside-rablemente la calidad de vida. Aunque algunosautores consideran que el abordaje terapéutico eseminentemente quirúrgico, se puede utilizar tra-tamiento farmacológico en pacientes con sintoma-tología moderada o grave que no tienen indica-ción absoluta de cirugía. Los fármacos disponiblespara estos pacientes son los antagonistas de losreceptores alfa-1 adrenérgicos (alfuzosina, doxa-zosina, prazosina, tamsulosina o terazosina) y losinhibidores de la 5-alfa-reductasa (finasterida).Estos dos grupos terapéuticos actúan por meca-nismos de acción diferentes: los bloqueantes alfareducen el tono del músculo liso en la próstata yel cuello de la vejiga, y la finasterida disminuye laformación de dihidrotestosterona con lo que seproduce atrofia epitelial y disminución del volu-men de la próstata. Como actúan por mecanismosde acción diferentes, parece lógico pensar que laasociación de ambos tratamientos será más eficazque cada uno de ellos por separado. Con estahipótesis se diseñó este ensayo clínico aleatoriza-do, doble ciego y controlado con placebo, conoci-do con las siglas MTOPS (Medical Therapy ofProstatic Symptoms).

Se incluyeron 3047 pacientes mayores de 50años con antígeno prostático (PSA) <10 ng/ml ycon síntomas de hipertrofia benigna de próstata,definidos como una puntuación de 8 a 30 en laescala de la Asociación Urológica Americana(AUA). Esta escala mide la gravedad de los sínto-mas en 7 categorías: frecuencia, nicturia, chorrourinario débil, titubeo, intermitencia, vaciadoincompleto y urgencia; por debajo de 7 puntos nose recomienda ningún tratamiento y la puntua-

ción total de 35 puntos indica los síntomas másgraves. Se asignaron a uno de cuatro grupos detratamiento: placebo, doxazosina 4-8 mg/día(según tolerancia), finasterida 5 mg/día, o ambostratamientos. En estudios previos de un año deduración, la combinación de estos fármacos nohabía demostrado ser mejor que cada uno de ellospor separado, por lo que en este estudio el segui-miento fue más prolongado, de hasta 6 años, conuna media de 4,5 años. La variable principal fue laprogresión clínica global definida como la apari-ción de alguno de los siguientes hechos: aumentode 4 puntos en la escala AUA, retención urinariaaguda, insuficiencia renal, infección recurrentedel tracto urinario o incontinencia urinaria.

Al final del estudio el riesgo de progresión clí-nica global se redujo un 39% con doxazosina y un34% con finasterida con respecto al placebo (vertabla 1). No hubo diferencias significativas entredoxazosina y finasterida, pero la combinación delos dos fármacos fue más eficaz que cada uno deellos por separado ya que redujo un 66% el riesgode progresión clínica global. El NNT (número decasos a tratar para evitar que un paciente progre-se) fue de 8 en el grupo de combinación, 14 condoxazosina y 15 con finasterida. El riesgo de pro-gresión fue mayor en los pacientes con nivelesbasales de PSA más altos y con volumen de prós-tata basal mayor.

En el 78% de los casos la progresión clínica sedebía a aumento de los síntomas, en el 12% aretención urinaria aguda y en el 9% a incontinen-cia; solamente 5 pacientes presentaron infecciónurinaria de repetición y no apareció ningún casode insuficiencia renal secundaria a obstrucción. Laprogresión de los síntomas se redujo un 45% condoxazosina, un 30% con finasterida y un 64% con

Eficacia de la combinación de doxazosina yfinasterida en la hipertrofia benigna depróstata

ENSAYOS CLÍNICOS COMENTADOS

Correspondencia:Francisco AbadServicio de FarmacologíaClínica. HospitalUniversitario de la Princesa.c/ Diego de León, 62.28006 Madridcorreo-e:[email protected]

Francisco AbadMcConnell JD, Roehrborn CG, Bautista OM y col. The long-term effect of doxazosin,finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatichyperplasia. N Engl J Med 2003; 349: 2387-98.

ENSAYOS CLÍNICOS COMENTADOS


la combinación. En este caso la combinación fuesignificativamente mejor que la finasterida pero noque la doxazosina. A los 4 años la reducción mediade la puntuación de síntomas fue 4,9 en el grupoplacebo, 6,6 en el grupo de doxazosina, 5,6 confinasterida y 7,4 con la combinación. Para esta varia-ble, la doxazosina era mejor que la finasterida y lacombinación mejor que cada uno de ellos por sepa-rado. La tasa de flujo urinario mejoró 4 ml/s condoxazosina, 3,2 ml/s con finasterida y 5,1 ml/s con lacombinación, resultando todos ellos significativa-mente mejores que placebo y la combinación mejorque cada tratamiento por separado.

El riesgo de retención urinaria aguda y la necesi-dad de tratamiento quirúrgico (resección transure-tral de próstata o prostatectomía abierta) disminu-yeron significativamente con finasterida y la com-binación, pero no con doxazosina. Estos dos pará-metros aumentaban proporcionalmente al incre-mento del PSA basal. El tratamiento con finasteri-da o la combinación redujo un 50% los niveles dePSA, mientras que aumentaron un 13-15% condoxazosina o placebo. Igualmente, el tamaño de lapróstata aumentó un 24% a los 4 años de trata-miento con doxazosina o placebo y disminuyó un19% con finasterida o la combinación, lo que expli-ca la disminución del riesgo de retención urinariay la necesidad de tratamiento quirúrgico.

Los efectos adversos más frecuentes con doxazo-sina que con placebo fueron mareos, hipotensiónpostural, astenia y somnolencia, y con finasteridafueron más frecuentes disfunción eréctil, disminu-ción de la libido y alteración de la eyaculación. Conla combinación aparecieron todos estos efectosadversos además de edemas periféricos y disnea.De todos modos, la mayoría de los efectos adver-sos fueron leves y poco frecuentes ya que ninguno

de ellos por separado presentó una incidenciasuperior a 5 casos por 100 personas-año de segui-miento.

En conclusión, en este estudio se demuestra quetanto los bloqueantes alfa como los inhibidores dela 5-alfa reductasa reducen el riesgo de progresiónde la hipertrofia benigna de próstata, pero el trata-miento a largo plazo con la combinación de ambosgrupos farmacológicos es más eficaz que cada unode ellos por separado. No obstante, es necesarioanalizar si todos los pacientes se van a beneficiardel tratamiento combinado. Es posible que sola-mente se necesite tratamiento combinado en aque-llos pacientes cuyos síntomas progresen a pesar derecibir tratamiento con uno de los fármacos solo oen aquellos que tiene un riesgo muy alto de pro-gresión. Por otro lado, está claro que durante losprimeros meses se necesita administrar bloquean-tes alfa porque producen un alivio más rápido delos síntomas que los inhibidores de la 5-alfa reduc-tasa, que tardan más de 6 meses en hacer efecto.Pero podríamos preguntarnos si después de estos6 meses sería suficiente la continuación de mono-terapia con los inhibidores de la 5-alfa reductasa yaque los bloqueantes alfa no tienen ningún efectosobre el tamaño de la próstata y no reducen el ries-go de retención urinaria o necesidad de cirugía.También debemos preguntarnos sobre la seguri-dad del tratamiento con finasterida a largo plazo,ya que un estudio reciente demostró una reduc-ción de un 25% de la incidencia de cáncer de prós-tata, pero sorprendentemente se encontró unaumento del riesgo de cáncer de próstata de altogrado. Por estos motivos, es necesario la realiza-ción de más estudios que acaben de definir el papelde estos grupos farmacológicos en el manejo de lapatología prostática.

Tabla 1 | Incidencia de las variables analizadas a los 4 años de seguimiento.

Variable Placebo (n = 737)

Doxazosina(n = 756)

Finasterida(n = 768)

Combinación(n = 786)

Progresión clínica global a los 4 años 17% 10%* 10%* 5%*#$

Progresión clínica global (tasa por 100 personas-año) 4,5 2,7* 2,9* 1,5*#$

Incremento de 4 puntos en AUA a los 4 años (%) 14% 7%* 9%* 5%*#

Incremento de 4 puntos en AUA (tasa por 100 personas-año) 3,6 1,9* 2,5* 1,3*#

Retención urinaria (tasa por 100 personas-año) 0,6 0,4 0,2* 0,1*

Incontinencia urinaria (tasa por 100 personas-año) 0,3 0,3 0,3 0,1

Necesidad de tratamiento quirúrgico a los 4 años (%) 5% 3% 2%*$ 1%*$

Necesidad de tratamiento quirúrgico (tasa por 100 personas-año) 1,3 1,3 0,5*$ 0,4*$

* estadísticamente significativo con respecto a placebo# estadísticamente significativo con respecto al tratamiento con finasterida sola$ estadísticamente significativo con respecto al tratamiento con doxazosina sola

El tratamientocombinadocon doxazosina yfinasterida, dela hipertrofiabenigna depróstata, esmás eficaz alargo plazo,que el tratamientocon cada unode los fármacos porseparado


CASOS FARMACOTERÁPICOSCoordinado por José A. González Correa

Universidad de Málaga

Dos semanas antes del ingreso comenzó concuadro de fiebre, tos y expectoración; tras servalorada por su médico comenzó tratamientocon diuréticos, IECA y ciprofloxacino (llevaba 9días con este tratamiento), desapareciendo lafiebre 5 días antes de su ingreso. Acude aUrgencias por cuadro de astenia y malestargeneral. No había apreciado disminución en elvolumen de la diuresis aunque sí orina de malolor. En Urgencias se detecta una creatininasérica de 11.9 mg/dL (diez meses antes le reali-zaron una analítica que demostraba funciónrenal estrictamente normal).

A la exploración la paciente se encontrabaafebril, normotensa y normohidratada.Destacaba gran sobrepeso y palidez de piel ymucosas. Exploración cardiopulmonar sin ano-malías. Extremidades sin edemas, con signosde artrosis a nivel de rodillas y pulsos distalesconservados.

Entre las pruebas complementarias: la Rx detórax fue normal; ECG con ritmo sinusal, HBAI(hemibloqueo anterior izquierdo) y BIRD (blo-queo incompleto de rama derecha); ecografíade abdomen con riñón derecho disminuido detamaño con cicatrices corticales sin dilataciónpielocalicial y riñón izquierdo con hipertrofiacompensadora, con algunas calcificaciones cor-ticales sin signos de ectasia, resto normal;Hemograma: Hb 7.9 g/L, VCM 63 fL, Fe 16µg/dL , ferritina 19 ng/mL, plaquetas 543.000mm3, VSG 70 mm/h, leucocitos y coagulaciónnormales; Bioquímica: urea 232 mg/dL, creati-nina 11.9 mg/dL, Na 136 mEq/L, K 7.39 mEq/L,bicarbonato 18 mEq/L, glucosa 114 mg/dL, Ca7.27 mg/dL, P 7.3 mg/dL, colesterol 131 mg/dL(LDL 72 mg/dL, HDL 41 mg/dL), proteínastotales 5.62 g/dL (albúmina 2.47 g/dL, gamma 1sin pico monoclonal), perfil hepático normal,IgG, IgA e IgM normales; Orina: proteinuria de

0.2 gr/dL, sedimento normal. Tras la suspensión del tratamiento antibiótico

y la administración de fluidoterapia iv, lapaciente presentó buena diuresis y una rápidamejoría de la función renal. Analítica el día dealta: Hb 7.38 g/L, VCM 68 fL, leucocitos 4.990mm3 con fórmula normal, glucosa 99 mg/dL,urea 50 mg/dL, creatinina 1.36 mg/dL, Na 144mEq/L, K 3.9 mEq/L.

DISCUSIÓNLa prevalencia de la nefritis intersticial aguda(NIA) en la población sana sometida a biopsiarenal para estudio de hematuria o proteinuriaes del 1%. Dentro del amplio grupo de fárma-cos que se asocian a esta entidad cabe destacar:

- Meticilina (de poco uso en la actualidad).- Antinflamatorios no esteroideos (AINES).- Penicilinas y cefalosporinas.- Rifampicina.- Sulfonamidas (furosemida, bumetanida,

diuréticos tiacídicos, sulfametoxazol-trime-troprim).

- Cimetidina.- Alopurinol.- Ciprofloxacino y otras quinolonas.- Sulfasalacina.

La instauración de NIA tras la administra-ción del fármaco responsable oscila entre 3-5días para una segunda exposición al fármaco yvarias semanas tras una primera exposición.Sin embargo el periodo de latencia puede sermuy variable. En nuestro caso, la paciente lle-vaba más de una semana en tratamiento conciprofloxacino. Además del antecedente deexposición al ciprofloxacino en ausencia deotras causas de insuficiencia renal aguda (hipo-volemia, obstrucción urológica…), otros datos

Nefritis intersticial aguda por ciprofloxacino

Carmen Verge González,Alfonso Valera Cortés.Servicios de FarmacologíaClínica y Nefrología.Hospital Universitario"Virgen de la Victoria".Málaga.

Correspondencia:José Antonio GonzálezCorreaDepto. de Farmacología,Facultad de Medicina.Universidad de Málaga.Correo-e.: [email protected]

Carmen Verge González, Alfonso Valera CortésMujer de 81 años que acude a Urgencias por astenia y malestar general.Paciente de 81 años con antecedentes personales de broncopatía crónica con crisis debroncoespasmo en tratamiento con broncodilatadores. Cardiopatía isquémica tipoangor estable en tratamiento con nitritos. Catalogada de osteoartritis degenerativasin consumo habitual de AINES. En seguimiento por Digestivo desde hace un año porcuadro de diarrea crónica y anemia microcítica.

CASOS FARMACOTERÁPICOS


clínicos y analíticos nos ayudan a sospechar enuna NIA (deterioro brusco de la función renalcon diuresis conservada y proteinuria de bajorango). Como sabemos los IECAs pueden pre-cipitar un fracaso renal agudo por su mecanis-mo de acción (al inhibir la enzima convertidorade angiotensina producen vasodilatación anivel de la arteriola eferente, disminuyendo lapresión intraglomerular y con ello el filtradoglomerular), sin embargo, la insuficiencia renalaguda por IECAs cursa con oligoanuria, ynuestra paciente presentaba diuresis conserva-da. La NIA se puede manifestar con otrascaracterísticas como fiebre asociada a exantema

cutáneo; sedimento urinario con leucocituria,hematuria y cilindros leucocitarios; eosinofiliay eosinofiluria, y signos de lesión tubulointers-ticial (como síndrome de Fanconi y acidosistubular renal).

Aunque el cuadro clínico sea muy indicativode NIA, el diagnóstico sólo puede confirmarsepor biopsia. Sin embargo, en ausencia de insu-ficiencia renal importante se adoptará una con-ducta expectante, ya que tras la retirada delfármaco, la mayoría de los pacientes empiezana recuperar la función renal en la primerasemana, observando un rápido retorno a losniveles de creatinina basal.

La paciente refiere como único antecedentepersonal una fibromialgia en seguimientopor Reumatología.

Consulta a Neurología por cefaleas fronta-les y fotofobia de meses de evolución. A laexploración se objetiva una midriasis paralí-tica del ojo izquierdo, junto con una hiporre-flexia de miembros superiores, derivándosea Oftalmología. Tras el estudio de la pacien-te, es de nuevo remitida a Neurología al des-cartarse patología ocular orgánica y pensarque el cuadro puede tener un origen neuro-lógico. Se realizan pruebas analíticas y deimagen (RMN), siendo el resultado de todasellas normal. Es entonces, cuando el Serviciode Neurología realiza una interconsulta alservicio de Farmacología Clínica para lavaloración de la respuesta pupilar mediantetest farmacológicos.

La paciente presenta una pupila izquierdaen midriasis franca de aparición brusca(desde hacía unos 3-4 meses), con mínimareactividad al reflejo de la luz directa y alconsensual (pupila tónica); en el ojo derechola pupila es de tamaño normal que respondeal reflejo de la luz directa y al consensual.

Siguiendo el algoritmo de anomalías pupi-lares (Annals d'Oftalomología 2003;11(1):21-32) y conociendo la clínica de la paciente, se

realizó el test de la pilocarpina al 0,125%para localizar la lesión en la vía parasimpáti-ca (reflejo a la luz), midiendo previamente eldiámetro pupilar (9.5 mm). Tras instilar 2gotas de una solución de pilocarpina al0,125%, se procedió a la lectura del diámetropupilar a los 30 minutos, obteniéndose 3.5mm. La positividad a este test implica unahiperreactividad parasimpática, lo quesugiere una lesión a nivel del ganglio ciliar oen los nervios ciliares cortos, es decir, en laneurona postganglionar.

Al integrar este resultado con los datos clí-nicos (mujer, 47 años, aparición brusca delcuadro y asociación con hiporreflexia enmiembros superiores), se llegó al diagnósticode pupila tónica por un síndrome deHolmes-Adie.

En este síndrome la lesión se encuentra enel ganglio ciliar y/o los nervios ciliares cortosque inervan al músculo esfínter de la pupila,aunque su etiología causal es desconocida.

DISCUSIÓNLas anomalías pupilares son un importantemarcador de patología ocular y neurológicay la clave para su diagnóstico es por un ladola localización neuroanatómica de la lesión(apoyados en datos clínicos y test farmacoló-

Pruebas funcionales farmacológicas enmidriasis paralíticasJosé A. Abadín Delgado, Guillermo Izquierdo Ayuso*, Mª del MarPortillo Cano**, Rosa Castillo Marín**Mujer de 47 años que consulta a Neurología por cefaleas frontales, de meses de evo-lución, en cuya exploración se objetiva una midriasis paralítica del ojo izquierdo.

José A. Abadín Delgado,Guillermo IzquierdoAyuso*, Mª del MarPortillo Cano**, RosaCastillo Marín**.Servicios de Urgencias,Neurología* y FarmacologíaClínica**. HospitalUniversitario "Virgen de laMacarena. Sevilla.

CASOS FARMACOTERÁPICOS


gicos) y por otro conocer los procesos que más fre-cuentemente afectan a la zona anatómica lesionada.

Los test farmacológicos oculares mediante coli-rios tienen una gran importancia en el diagnósticode las anomalías pupilares, ya que aportan unainformación trascendental y, a veces, definitivapara localizar la lesión causante de la alteración.

Se distinguen dos tipos de test farmacológicos:

a) Los que actúan sobre la vía parasimpática (refle-jo de la luz) que sirven para localizar lesiones enpupilas midriáticas: test de la pilocarpina al0,125%. Con la positividad de dicho test la lesiónse encuentra a nivel postganglionar; este resulta-do no es patognomónico de la pupila tónica, sinoque también puede aparecer en anisocorias porparálisis del tercer par en su porción preganglio-nar. El test a mayor concentración (pilocarpina al1%) ayudaría al diagnóstico diferencial de lasmidriasis orgánicas de la farmacológica, ya queen esta última no se provocaría el cierre pupilar.

En la fase aguda del síndrome de Adie tambiénpuede ser útil este test si no existiera respuestacon pilocarpina al 0,125%.

b) Los que actúan sobre la vía simpática y que seutilizan para el estudio de pupilas mióticas: testde la Cocaína al 10% con él se diferencia la ani-socoria simple de las de causa orgánica (afecta-ción de la vía simpática en su porción pregan-glionar 1ª y 2ª neurona o postganglionar 3ª neuro-na). La cocaína inhibe la recaptación de noradrena-lina en las terminaciones presináticas. Con este testes imposible la localización de la lesión, para locual se utiliza el de la hidroxianfetamina al 1%, queactúa liberando las reservas presinápticas de nor-adrenalina de la tercera neurona. Si es positivo nosindicaría la afectación de la vía simpática a nivelpostganglionar (tercera neurona).

En definitiva, los test farmacológicos ocularesson una herramienta de gran utilidad, para locali-zación de la lesión en los trastornos pupilares.

EL FÁRMACO Y LA PALABRACoordinado por Antonio G. García

Estimado Director:

En su comentario titulado "Citocina o citoqui-na, ¿cuál es la mejor traducción?" (p., 163 deDic. 03), los autores hacen referencia extensa alas modificaciones introducidas en la 4ª ediciónde nuestra Farmacología Humana con respectoa las anteriores ediciones, en términos talescomo citoquina, quinasas, etc. Y señalan que,en cambio, hemos mantenido las grafías de fár-macos o sustancias terminadas en "-leukina".

La decisión se basó en la necesidad de unifi-car las grafías de los fármacos respecto a lasnormas de la OMS (DCI, DenominacionesComunes Internacionales). Para ello se aplica-ron las normas de estandarización de la versiónespañola de INN (International Non-proprie-

tary Names), que siguen unos criterios deter-minados. En lo que ahora nos concierne y deacuerdo con tales criterios, ka se convierte enca (excepto las terminaciones -kacina, -kalim, -lukast), ke se convierte en que (excepto la ter-minación -kefamida), y ki se convierte en qui(excepto la terminación -leukina, rokitamida).Por coherencia, decidimos aplicar este criteriotambién a otros términos, fueran o no fárma-cos: es el caso de quinasas (p. ej., proteína qui-nasa, uroquinasa, etc.), citoquinas, quininas (p.ej., bradiquinina), manteniendo en cambio, talcomo se ha dicho anteriormente, el términointerleukina y similares.

Sin duda, esta decisión se vio apoyada ade-más por la evidencia de que el mundo biológi-co de habla española, del que la Farmacología

Más sobre citocinas o citoquinas

Jesús FlórezFacultad de MedicinaUniversidad de Cantabria

Correspondencia:Antonio G. GarcíaInstituto Teófilo Hernando.Facultad de Medicina,UAM.Avda. Arzobispo Morcillo 4.28029 Madridcorreo-e: [email protected]

Jesús Flórez

EL FÁRMACO Y LA PALABRA


¿Distribución o asignaciónaleatoria?Dr. C. García Cases

Apreciado Director:

Me he enterado al leer la sección "El Fármacoy la Palabra" en el Vol 1, nº 3, Diciembre 2003,y no sin gran sorpresa por mi parte, de lainexistencia de un verbo, como es "aleatori-zar", que los profesionales de la investigaciónclínica hemos utilizado ampliamente en nues-tra actividad cotidiana. Habiéndome manifes-tado siempre poco partidario del empleo deanglicismos cuando exista un equivalente enla lengua que se esté empleando, deseo parti-cipar en este debate y por ello tengo a bienrealizar una nueva sugerencia: si bien entien-

do que la terminología "distribución aleatoria"me parece mucho más ajustada que otras quese han barajado, la palabra "distribución" estáíntimamente ligada a los ensayos clínicos aun-que con una connotación bien distinta a la quese le da cuando se asocia a "aleatoria", por loque sugiero se tome en cuenta la posibilidadde hablar de "asignación aleatoria" comomínima expresión de lo que en realidadpodría llamarse "asignación aleatoria de trata-mientos".

Atentamente

C. García Cases

Dr. C. García CasesAdjunto a Dirección MédicaLácer, S.A.Barcelona

es sólo una pequeña parte, emplea de formageneralizada el que y qui en lugar de ce y ci.

Reconozco que hemos mantenido en nuestraobra alguna excepción, más en aras de la tradi-ción que de la lógica. Es el caso, por ejemplo, delas encefalinas.

En cuanto al mantenimiento de los términos"discinesia, acinesia, farmacocinética, etc.",decidimos aplicar la correcta etimología queaplica el Diccionario de la RAE, y traducir congrafía "cin" lo que directamente se relacionacon el movimiento. Por eso el Diccionario hablade cinética, no de quinética.

Lo expuesto es una simple justificación depor qué introdujimos las modificaciones referi-das, sin ánimo de polemizar sobre su conve-niencia. Por ello, personalmente no me atrevo ajuzgar si son correctas o no las sugerenciashechas en el "Diccionario" de la página 165 para

los términos bradicinina/bradiquinina, citoci-na/citoquina, etc.

Para terminar, te felicito por esta iniciativa depurificación del español por parte de los cientí-ficos. Una pequeña observación: "paulatina-mente" (p. 83) no debe llevar tilde.

Recibe un cordial abrazo

Jesús Flórez


En esta sección iremos recogiendo paulati-namente la forma que consideramos máscorrecta de escribir los términos médicos, a finde mantener los textos de AFT libres de angli-cismos innecesarios. También intentaremosunificar criterios sobre los nombres de los fár-macos, acogiéndonos a las normas sugeridas

por la Dirección General de Farmacia delMinisterio de Sanidad y Consumo. Envíenossus sugerencias. El lenguaje está vivo y, portanto, es cambiante. En primer lugar apareceescrito el término en la forma que considera-mos más correcta (y en paréntesis, las formasque consideramos incorrectas):

- ADN (DNA)

- Asignación aleatoria de tratamientos(distribución aleatoria, randomizado, aleatorizado)

- Bradicinina (bradikinina, bradiquinina)

- Citocina (citoquina, citokina)

- Fármaco (droga)

- Grave (severa)

- Interleucina (interleuquina, interleukina)

- Investigación extramuros (outsourcing)

- Tolerabilidad (tolerancia)

Diccionario de términos farmacológicos y médicos

- AEM: Agencia Española del Medicamento

- BPL: Buenas Prácticas de Laboratorio

- cc: centímetro cúbico ó mililitro

- FDA: “Food and Drug Administration”(Agencia gubernamental que regula losmedicamentos en EE.UU.

- iv: intravenoso

- d: día

- EECC: Ensayos Clínicos

- g: gramo

- mg: milígramo

- mm: milímetro

- min: minuto

- ml: mililitro o centímetro cúbico

- 0/0: por cien

- 0/00: por mil

- s: segundo

- sc: subcutáneo

- µg: microgramo

Abreviaturas más usadas


Nuevos medicamentos en España

NUEVOS MEDICAMENTOS

Correspondencia:Santiago CuéllarConsejo General de ColegiosFarmacéuticosC/ Villanueva 11Madrid

Santiago Cuéllar

APARATO DIGESTIVO Y METABOLISMO

ANTIDIARREICOS

Rifaximina (Zaxine®, Cantabria) es un antibiótico no absorbible, indicado en el tratamiento dela enterocolitis bacteriana resistente al tratamiento sintomático, colitis pseudomembranosa,diverticulitis aguda y en la profilaxis pre y postoperatoria en cirugía del tracto gastrointestinaly como terapia coadyuvante en la hiperamoniemia.

Se trata de un antibiótico del grupo de las rifamicinas, que actúa fundamentalmente sobre bac-terias Gram-positivas. Posee una buena actividad frente a Staphylococcus, Streptococcus yEnterococcus. Tienen también efectos clínicamente útiles frente a varias especies deMycobacterium (M tuberculosis, M leprae). En este sentido, la rifaximina ha mostrado eficacia clí-nica en infecciones provocadas por Mycobacterium avium y otras especies relacionadas (comple-jo M. avium), de importancia creciente en los pacientes con SIDA. Actúa también sobre especiesbacterianas anaerobias, como Bacteroides, Lactobacillus y Clostridium.

Actúa inhibiendo la síntesis bacteriana de ARNm a partir de ADN, como consecuencia del blo-queo de una ARN polimerasa ADN dependiente. Aunque este enzima también está presente en lascélulas humanas, a nivel mitocondrial, las rifamicinas son incapaces de atravesar la membranamitocondrial, motivo por el cual su capacidad tóxica en humanos es mínima.

El grupo de las rifamicinas está formado por estructuras químicamente muy complejas.Básicamente derivan de un núcleo naftalénico polihidroxilado, unido a una larga cadena alifáti-ca que se cierra, formando un ciclo, al estilo de los macrólidos. La rifaximina, a diferencia de larifabutina y la rifampicina, prácticamente no se absorbe en el tracto gastrointestinal (absorcióndigestiva inferior al 1%), lo que asegura una acción exclusivamente tópica en el intestino.

El primer representante de las rifamicinas fue aislado originalmente en Italia, a partir de culti-vos de Streptomyces mediterranei (reclasificada posteriormente a Nocardia mediterranae). El primerode los derivados activos fue la rifamicina B, que no llegó a ser utilizada en clínica. Tras realizardiversas modificaciones estructurales, fue obtenida la rifamicina SV (1961), útil por vía parente-ral y tópica. En 1967 se obtuvo el correspondiente derivado útil para administración oral, larifampicina. Posteriormente fue desarrollada la rifabutina.

En las indicaciones autorizadas su eficacia ha quedado claramente demostrada, siendo equi-parable a la de otras terapias antibióticas estándar (fluoroquinolonas, tetraciclinas, aminoglucó-sidos, etc). Su excelente tolerabilidad, derivada en buena manera de la práctica inabsorbabilidadde la molécula así como de la característica de no tener un espectro excesivamente amplio (loque resulta negativo en este tipo de infecciones), hace de este nuevo medicamento una buenaalternativa a considerar en los pacientes con algún tipo de alergia, intolerancia o contraindica-ción a otros tratamientos estándar. Esto puede tener una relativa mayor relevancia en el caso delos pacientes con encefalopatía hepática, en los que produce resultados similares a lactulosa yneomicina, pero es algo mejor tolerado que estas últimas.

La rifaximinaes un nuevoantibióticopertenecienteal grupo derifamicinasque, al noabsorberse,está indicadoen infeccionesintestinales,fundamental-mente frente abacteriasGram-positivas


NUEVOS MEDICAMENTOS

APARATO GENITOURINARIO

ANTICONCEPTIVOS HORMONALES

Los parches transdérmicos de norelgestromina/etinilestradiol (Evra®, Janssen Cilag) están indi-cados en la anticoncepción femenina, como alternativa a otras vías de administración de progestá-genos solos o asociados a estrógenos (oral, inyectable, implante subcutáneo, implante vaginal, dis-positivo intrauterino, etc), como anticonceptivos hormonales femeninos.

El efecto de cada parche se mantiene durante una semana, siendo necesario el empleo de tres par-ches semanales consecutivos, seguidos de una semana sin tratamiento (tres parches por ciclo).

Norelgestromina es un progestágeno y etinilestradiol es un estrógeno. La asociación está conte-nida en un parche transdérmico de tipo matricial (de 20 cm2), que cede aproximadamente 150 µgde norelgestromina y 20 µg de etinilestradiol diariamente, a lo largo de una semana.

Los anticonceptivos formados por la combinación de un estrógeno y un progestágeno actúanbásicamente modificando la liberación y la acción de las hormonas que participan en el ciclo mens-trual. En este sentido, inhiben la ovulación mediante el bloqueo de la producción y liberación deFSH y LH. El componente estrogénico afecta la adecuada liberación de FSH, no reclutándose ni cre-ciendo adecuadamente los folículos. Tanto el estrógeno como el progestágeno bloquean el pico dela LH, afectando los mecanismos endocrinológicos de la ovulación. No se produce ovulación, nose forma el cuerpo lúteo y no se produce progesterona.

Por otro lado, el estrógeno proporciona estabilidad al endometrio, lo que contribuye a evitar elsangrado irregular, y al potenciar la acción del progestágeno, permite utilizar dosis inferiores deestos. Esta acción puede explicarse, ya que los estrógenos aumentan la concentración de recepto-res intracelulares de progesterona.

Aunque el mecanismo primario de acción de los anticonceptivos orales es la supresión de la folicu-logénesis por el efecto sobre el eje hipotálamo-hipófisis-ovario, con los anticonceptivos de microdosisno se produce una supresión ovárica completa en todas las mujeres. Cuando se presenta, la funcióndel eje se restablece rápidamente después de discontinuada la administración del anticonceptivo.

Estos preparados deben su eficacia contraceptiva al múltiple efecto sobre el aparato reproductorfemenino. Ejercen su acción anticonceptiva actuando sobre el moco cervical, volviéndolo escaso,denso y estableciendo una configuración celular compacta que constituye una barrera física alascenso de los espermatozoides hacia la cavidad uterina. El estrógeno y el progestágeno impidenla adecuada proliferación y maduración del endometrio, haciéndolo fino e inhóspito, tornándoloun lecho inadecuado, con glándulas agotadas y atrofiadas, poco favorable para la implantación.

Algunos estudios recientes sugieren un efecto directo sobre el óvulo, afectando la maduración ypor ende reduciendo su capacidad fertilizante. También es posible que los progestágenos actúeninterfiriendo tanto la secreción como la peristalsis de las trompas de Falopio.

La norelgestromina es un nuevo agente progestágeno. Se trata del metabolito activo principaldel norgestimato, otro progestágeno utilizado en diversas preparaciones anticonceptivas (aunqueno en España, al menos hasta ahora). Su potencia progestágena es considerada de tipo intermedio,en relación a otros agentes del mismo grupo.

Tras la colocación del parche transdérmico, los niveles séricos de norelgestromina y del etiniles-tradiol se estabilizan al cabo de dos días, manteniéndose en torno a 0,8 ng/ml y 50 pg/ml, respecti-vamente. La eficacia anticonceptiva podría mantenerse incluso si se olvida cambiar el parche duran-te dos días completos, tras los siete correspondientes a la duración establecida para su uso seguro.

La eficacia y seguridad clínicas han sido contrastadas en clínica mediante ensayos controlados,en indicación autorizada. El parámetro utilizado como criterio primario de eficacia ha sido el índi-ce de Pearl (IP), que indica el número de embarazos por cada 100 mujeres que usen correctamenteel parche durante un año (13 ciclos).

Los parches de norelgestromina/etinilestradiol proporcionan una protección contra el embarazocomparable a la de los anticonceptivos orales combinados. Desde el punto de vista toxicológico, nohay datos clínicos que avalen que el parche transdérmico es, en ningún aspecto, más seguro quelos anticonceptivos orales, desconociéndose, asimismo, como influye en el riesgo de tromboembo-lismo venoso en comparación con estos últimos.

Desde el punto de vista de comodidad y, consecuentemente, facilidad de cumplimiento de laadministración, el parche transdérmico presenta algunas ventajas, como las de ser fácilmente colo-cado por la propia usuaria, ser completamente indoloro y carecer de los riesgos de infección de losimplantes subcutáneos.

Los parchestransdérmicosde norelges-tromina (unprogestágeno)y etinilestra-diol (un estró-geno) tienenuna semanade duración,proporciona-nando unaproteccióncontra elembarazocomparable ala de los anticoncepti-vos oralescombinados

NUEVOS MEDICAMENTOS


Por otro lado, la periodicidad de administración (semanalmente) es inferior a la de losanticonceptivos orales (diaria) y es mejor tolerada que la administración parenteral (inyec-tables). En cualquier caso, esto no parece afectar significativamente al índice de cumpli-miento, que está en la misma línea o es sólo ligeramente superior al de los anticonceptivosorales (89-91% frente a 85-88%).

Tampoco requiere de ningún profesional sanitario para su implantación, como ocurre enlos implantes vaginales o con los dispositivos intrauterinos. Sin embargo, la duración delefecto es incomparablemente más corta que la de los implantes vaginales (tres años) o losdispositivos intrauterinos con progestágenos (cinco años), lo que redunda en un ciertomayor riesgo de incumplimiento por olvido o retraso de la administración del parche oincluso por otras causas (pérdida de la adhesividad, etc).

No obstante, debe tenerse presente que los implantes subcutáneos de progestágenosconstituyen una forma de anticoncepción a más largo plazo, con un tasa de eficacia extre-madamente elevada, en línea con la de los restantes anticonceptivos hormonales, aunqueno dependiente del cumplimiento terapéutico, ni de errores en la autoaplicación, ni defallos por falta de adhesividad de los parches. Aunque requieren la participación de unprofesional especializado, resulta relativamente fácil de implantar y desimplantarlos.

Igualmente, los dispositivos intrauterinos (DIU) con levonorgestrel son muy eficaces,independientes de los errores de las usuarias y además producen una marcada reducciónde la hemorragia menstrual, lo que le hace especialmente atractivo para mujeres con meno-rragias importantes.

En definitiva, los parches transdérmicos con norelgestromina/etinilestradiol vienen aincorporarse al conjunto de sistemas anticonceptivos de media y larga duración. Todosellos son interesantes alternativas a los anticonceptivos hormonales orales.

En cualquier caso, los parches transdérmicos no suponen una mejora significativa sobreel amplio y diversos conjunto de opciones anticonceptivas que emplean hormonas sexua-les como base de su acción, sin que se aprecie avances en lo que se refiere a la eficacia,seguridad o cumplimiento terapéutico. Con todo, es una alternativa perfectamente válidacomo método anticonceptivo estándar.

ANTIIFECCIOSOS SISTÉMICOS

ANTIVIRALES

Adefovir, dipivoxil (Hepsera®, Gilead Sciences) es un agente antiviral indicado en eltratamiento de la hepatitis B crónica en adultos. Reduce la progresión de la infección cró-nica por virus de la hepatitis B (VHB), interfiriendo con la replicación viral, provocandola interrupción de la síntesis de la cadena de ADN, tras incorporarse el fármaco al ADNviral.

El adefovir es administrado como profármaco, con el fin de mejorar la biodisponibili-dad oral. El profármaco consiste químicamente en el éster dipivaloiloximetílico (dipivo-xílico). Bajo esta forma, la biodisponibilidad oral es del 59%.

Tras su absorción digestiva, las esterasas plasmáticas transforman de forma completa elprofármaco en adefovir (monofosfato).

El adefovir es un análogo nucleotídico, concretamente del adenilato, que presenta unamarcada relación estructural con el tenofovir. El hecho de ser un análogo de nucleótido(tiene un grupo fosfato), en lugar de un nucleósido (sin grupo fosfato), supone un acor-tamiento del proceso bioquímico de activación intracelular, permitiendo una conversiónmás rápida y completa a la forma activa (difosfato).

El adefovir esun análogonucleotídicodel adenilato,indicado en eltratamientode la hepatitisB crónica enadultos

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Una vez en el interior del organismo, es introducido de forma activa al interior celular,donde es transformado en difosfato de adefovir. Este metabolito es capaz de competir con labase nucleica adenilato, inhibiendo las ADN polimerasas virales, y después, tras incorporar-se a la cadena de ADN viral en proceso de síntesis, produce la interrupción de la misma.

La selectividad del difosfato de adefovir sobre las polimerasas virales es alta, en relación alas humanas, requiriendo concentraciones entre 10 y 700 veces superiores para afectar a estasúltimas.

El fármaco es activo in vitro frente a hepadnavirus, incluyendo todas las variantes comunesde VHB resistentes a lamivudina, mutaciones asociadas a famciclovir y mutaciones de esca-pe frente a la inmunoglobunina de la hepatitis B. Estudios in vitro no han identificado, por elmomento, ninguna mutación de la ADN polimerasa del VHB con resistencia a adefovir.

El adefovir ha demostrado ser moderadamente eficaz en los cuadros crónicos de hepatitisB, en la misma línea que otras terapias (interferón alfa o lamivudina). Su eficacia ha sido con-firmada en términos histológicos, virológicos, clínicos y bioquímicos.Entre sus aspectos másrelevantes se encuentra el haber demostrado un cierto nivel de eficacia en pacientes con hepa-titis B resistente a lamivudina, así como actuar sobre cualquier subtipo de la enfermedad(HbeAg-positivos o negativos, enfermedad hepática compensada o no) o de los virus (cepassalvajes o mutantes YMDD asociados a resistencia a lamivudina). Tampoco se ha encontradovariación en la respuesta en función de la raza de los pacientes.

Por otro lado, a lo largo de estudios de 48 semanas de duración no se han identificadomutaciones de VHB que induzcan resistencia a adefovir, aunque esto no excluye que enperiodos mayores o con un uso más amplio del fármaco, lleguen a manifestarse.

Sin embargo, quedan algunas cuestiones por aclarar completamente, como son la duraciónóptima del tratamiento o el riesgo de aparición a largo plazo de cepas de VHB resistentes aadefovir. Además, aunque la toxicidad es aceptable con la posología autorizada (10 mg/día),no ocurre lo mismo con dosis superiores, potencialmente más útiles.

Dado que la exacerbación espontánea de la hepatitis B una vez interrumpido el tratamien-to, incluyendo a los tratados con adefovir, es una posibilidad muy real, esto obliga a unaestrecha vigilancia clínica y bioquímica de estos pacientes. La experiencia de uso controladoestá limitada en un año de duración (aunque hay brazos de estudios abiertos de mayor dura-ción), lo que no ha permitido hasta ahora establecer cuál es la duración óptima del trata-miento con adefovir.

Las actuales pautas posológicas especifican que en los pacientes HbeAg-positivos debemantenerse hasta la seroconversión de este antígeno (HbeAg-negativos) o del HbsAg, o encaso de evidencia clínica de pérdida de efecto. En los pacientes HbeAg-negativos, se deberámantener hasta seroconversión de HbsAg-positivos en HbsAg-negativos (o pérdida de efica-cia). En los pacientes con enfermedad hepática descompensada o cirrosis no es recomendablesuspender el tratamiento.

La hepatitis B crónica continua siendo un problema sanitario de importancia mundial, esti-mándose en cerca de 400 millones de personas la población afectada (lo que supone un 6%del planeta), a pesar de que está disponible una vacuna eficaz. La morbilidad propia del cua-dro clínico y el notable riesgo de carcinoma hepatocelular o la cirrosis hepática son aspectoscruciales.

Las actuales opciones terapéuticas consisten en el empleo de interferón alfa, lamivudina y,ahora, adefovir. Sin embargo, ninguno de ellos puede curar la enfermedad hasta el punto deerradicar el VHB. Por ello, lo que se espera de su empleo en los pacientes con hepatitis B cró-nica es una mejoría clínica, con respuestas duraderas, definidas por una supresión prolonga-da de la replicación viral, mejoría histológica, e incremento de la supervivencia en aquellospacientes con enfermedad descompensada.

Todo lo anterior deja claro que esta patología requiere nuevos fármacos y estrategias tera-péuticas, con el fin de incrementar la capacidad de erradicación viral, actuar sobre cepas vira-les resistentes a los fármacos actuales y mejorar los resultados clínicos en pacientes de grupode difícil tratamiento.

Con todo, el adefovir supone una relativa innovación, especialmente en lo que supone unacierta actividad sobre cuadros resistentes a lamivudina. Sin embargo, la falta de estableci-miento de la duración óptima del tratamiento y la posibilidad de aparición a largo plazo decepas de VHB resistentes a adefovir, hacen que se su uso solo sea recomendable en pacientesque requieran un tratamiento inmediato.

El adefovir es eficaz enformas dehepatitis Bresistentes alamivudina

No es plausible queel adefovirpueda erradicar elVHB; puede,eso si, producir unamejoría clínica, conrespuestasduraderas

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ÓRGANOS DE LOS SENTIDOS

CORTICOSTEROIDES OFTÁLMICOS

La rimexolona (Vexol®, Alcon Cusí) es un corticosteroide de administración tópica oftálmicaautorizado para el tratamiento de la inflamación postoperatoria tras la cirugía ocular, de la uve-ítis anterior y de las inflamaciones de la conjuntiva bulbar y palpebral, córnea y segmento ante-rior del ojo, que respondan al tratamiento con esteroides.

Se trata de un corticosteroide con acciones fundamentalmente de tipo glucocorticoide. Su apli-cación local suprime la respuesta inflamatoria inducida por diversos agentes, tanto externoscomo internos. Previene la formación de edema, la exudación, la dilatación capilar, la prolifera-ción fibroblástica, la acumulación de colágeno, la hinchazón local y el enrojecimiento. La rime-xolona ha demostrado reducir la inflamación de la cámara anterior del ojo tras cirugía ocular(cataratas).

Los corticosteroides penetran en las células por un simple proceso de difusión, de ahí que suscaracterísticas físico-químicas sean decisivas de cara la penetración a través de las membranascitoplasmáticas. Actúan sobre receptores intracelulares, conectados directamente al núcleo celu-lar, cuyo estímulo provoca la síntesis de determinadas proteínas que son responsables, directa oindirectamente, del conjunto de sus acciones biológicas.

Todo el conjunto de acciones antiinflamatorias y antialérgicas de los corticosteroides derivan deun único mecanismo de acción, consistente en el bloqueo de la síntesis de diversos grupos de sus-tancias biológicamente muy importantes: prostaglandinas, tromboxanos, prostaciclina, leucotrienosy ácidos hidroxieicosatrienoicos.

La inhibición más básica o primaria de la cascada del ácido araquidónico (o de otros ácidos gra-sos poliinsaturados) es el bloqueo del enzima que cataliza la liberación del ácido araquidónico(Fosfolipasa A2, presente en la cara interna de la membrana) a partir de los fosfolípidos presentesen la membrana citoplasmática de las células.

La activación de los receptores esteroídicos, acoplados al núcleo de la célula, provoca la activacióndel gen de la cadena de ADN que controla la síntesis de un proteína conocida como lipocortina. Estaproteína es realmente la verdadera responsable de la inhibición de la fosfolipasa A2.

La rimexolona es un corticosteroide de tipo glucocorticoide. Químicamente, está muy relacionadacon otros glucocorticoides, especialmente con la dexametaxona, fluorometolona y prednisolona.

Este conjunto de características químicas determina una baja hidrofilia en la molécula, lo que lehace prácticamente insoluble en agua. Esto supone que la rimexolona se formula como una suspen-sión y, lo que es más importante, presenta una baja distribución en un área con tanto contenido acuo-so como el medio oftálmico. En definitiva, la acción queda prácticamente limitada a la zona de apli-cación del medicamento, reduciendo el riesgo de que se produzcan otros efectos no deseados (incre-mento de la presión intraocular, por ejemplo).

La rimexolona ha demostrado su eficacia en el tratamiento de los cuadros inflamatorios de lacámara anterior del ojo. Comparativamente presenta una eficacia clínica similar a la de otros corti-costeroides de uso oftálmico, como prednisolona, dexametasona o fluorometolona. Igualmente, hasido comparado con AINE oftálmicos, como el ketorolaco, mostrando una eficacia prácticamenteequivalente, a pesar de que, generalmente, tiende a considerarse a los corticosteroides como algomás eficaces que los AINE en la resolución de los cuadros inflamatorios oculares.

La justificación de comercializar un nuevo corticosteroide oftálmico, cuando algunos representan-tes de este grupo llevan casi medio siglo en el mercado farmacéutico, podría encontrarse en lasupuesta mayor seguridad de uso de los nuevos derivados. Ciertamente, el margen de seguridad dela rimexolona oftálmica es amplio, siendo los acontecimientos adversos relacionados con ella pococomunes: visión borrosa (2,6%) y secreción ocular (2,2%).

El riesgo de incremento de la presión intraocular ha sido tradicionalmente uno de los aspectoslimitantes del uso de corticosteroides oftálmicos (aunque, quizás, históricamente sobrevalorado). Deahí que se haya convertido en un elemento de referencia a la hora de desarrollar nuevos derivadosesteroídicos. Ciertamente, la rimexolona ha mostrado ser segura en este aspecto, estando práctica-mente al mismo nivel que la fluorometolona y que los AINE, pero mejorando a los corticosteroidesoftálmicos "clásicos" como la dexametasona o la prednisolona.

En definitiva, la rimexolona viene a incorporarse al arsenal terapéutico disponible para el trata-miento de los cuadros inflamatorios oculares, aunque sin llegar a aportar elementos innovadoressobre algunos de los fármacos actualmente utilizados en Es-paña.

La rimexolona es un gluco-corticoidetópico autorizadopara el tratamientode procesosinflamatoriosoculares

El margen deseguridad dela rimexolonaoftálmica esamplio


FARMACOVIGILANCIA

El Comité deSeguridad deMedicamentosde UsoHumanodepende de laAgenciaEspañola delMedicamento.Presidido porel profesorAlfonsoMoreno,Catedrático deFarmacologíaClínica de laFacultad deMedicina de laUniversidadComplutensede Madrid.Este Comitétiene la impor-tante respon-sabilidad de coordinar laRed Españolade Farmacovi-gilancia y llamar la atención sobrela relevanciade las reaccionesadversas de losmedicamentos

La Agencia Española de Medicamentos yProductos Sanitarios (AEMPS) ha sido informadade la solicitud de dispensación de la especialidadfarmacéutica Buprex® (cuyo principio activo enEspaña es buprenorfina) por parte de pacienteslatinoamericanos, para su utilización como analgé-sico-antipirético. La razón de esta aparentementeextraña demanda es la coincidencia en el nombrecomercial de una especialidad comercializada enaquel ámbito geográfico, cuyo principio activo esibuprofeno.

Con objeto de evitar posibles confusiones, asícomo para que los pacientes antes mencionadosdispongan de la información adecuada sobre laespecialidad Buprex® comercializada en España,la AEMPS considera oportuno informar a los pro-fesionales sanitarios sobre las características deambas especialidades farmacéuticas cuyo nombrecomercial es el mismo pero de composición dife-

rente. Estas dos especialidades son las siguientes:- Buprex®-buprenorfina: Disponible en España y

otros países europeos, así como en EstadosUnidos. Comercializada por el laboratorioSchering Plough en envases de 20 comprimidosde 0.2 mg y 6 ampollas de 0.3 mg. Requiere pres-cripción médica y los requisitos de dispensaciónestablecidos para medicamentos psicotropos(incluido en la lista II del Convenio de Vienasobre Sustancias Psicotrópicas). Para consultar:prospecto de Buprex®-buprenorfina.

- Buprex®-ibuprofeno: Comercializada por el labo-ratorio Life con sede en Ecuador(http://www.laboratorioslife.com) en envases de20 tabletas de 200 y 400 mg y 120 ml de suspen-sión de 100 mg/ 5 ml de ibuprofeno. Si desea con-sultar la monografía de Buprex@-ibuprofeno enEcuador:http://www.laboratorioslife.com/vadecumhumano/lbuprex.htm

Posible confusión entre buprenorfina e ibuprofeno bajo el mismo nombre comercial

Reproducimos en esta Sección una nota informativa del Comité de Seguridadde Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Española del Medicamento,publicada el 1 de diciembre de 2003 (Ref. 2003/11)

Restricción de las indicaciones terapéuticas de la terapia hormonal de sustitución en la menopausiaReproducimos en esta Sección una nota informativa del Comité de Seguridadde Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Española del Medicamento,publicada el 23 de enero de 2004 (Ref. 2004/01).

En julio de 2002 la Agencia Española deMedicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS)informó a los profesionales sanitarios y a las usua-rias de los riesgos y beneficios de la terapia hormo-nal de sustitución en la menopausia (THS) (notainformativa 2002/07). Posteriormente se han publi-cado los resultados de estudios clínicos controladosy de estudios observacionales que han aportadonueva información sobre los riesgos y beneficios dela THS.

El Comité de Seguridad de Medicamentos de UsoHumano (CSMH) de la AEMPS, ha revisado lainformación disponible sobre THS y su balancebeneficio/riesgo en las indicaciones autorizadas. Las

conclusiones del CSMH se detallan en la informa-ción para profesionales sanitarios y para usuarias deTHS que se incluyen en esta nota informativa.

La AEMPS, siguiendo las recomendaciones delCSMH y en sintonía con otras Agencias deMedicamentos de Europa, ha decidido modificarlas condiciones de autorización de las especialida-des farmacéuticas que contienen THS y consideranecesario informar a los profesionales sanitarios y alas usuarias de THS sobre los datos más relevantessobre sus riesgos y beneficios. En esta nota informa-tiva se incluye:- Información para profesionales sanitarios: restric-

ción de las indicaciones terapéuticas de la THS.

FARMACOVIGILANCIA


Restricción del uso de benzbromarona (Urinorm®) y suspensión decomercialización de benziodarona (Dilafurane®) y de las asociacio-nes benzbromarona-alopurinol (Acifugan®, Facilit®)Reproducimos en esta Sección una nota informativa del Comité de Seguridad deMedicamentos de Uso Humano de la Agencia Española del Medicamento, publicada el 10 defebrero de 2004 (Ref. 2004/02)

Benzbromarona (Urinorm®) y Benziodarona (Dilafurane®) sondos fármacos autorizados en España para el tratamiento de lahiperuricemia. Benzbromarona también se encuentra autoriza-do en asociación con alopurinol (Acifugan®, Facilit®).

Desde el año 1994 a nivel internacional se han notificado casosde reacciones hepáticas graves asociadas a la administración debenzbromarona, algunos con desenlace mortal, lo que ha moti-vado diversos cambios en la información del producto (ficha téc-nica y prospecto). A pesar de las advertencias que se incluyeronen la ficha técnica y prospecto de la especialidad en toda Europa,han seguido apareciendo casos de hepatitis con desenlace mor-tal o que requirieron transplante, lo que ha motivado al labora-torio farmacéutico a solicitar a la Agencia Española deMedicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) la retirada delmercado de este medicamento y, como consecuencia, que elComité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano de laAEMPS, haya procedido a re-evaluar su relación beneficio-riesgo.

El análisis detallado de los casos de reacciones hepáticas gra-ves notificados muestra un patrón citolítico, que aparece trasvarios meses de tratamiento. Con la información disponible nose han podido identificar factores de riesgo ni subgrupos depoblación que tengan un mayor riesgo de presentar trastornoshepáticos graves. Los datos disponibles tampoco indican quesea una reacción dependiente de la dosis.

En relación con benziodarona, la información es muy reduci-da al ser España el único país europeo donde está actualmentecomercializada. No obstante, su similitud .estructural con benz-bromarona (con idéntica estructura química excepto en dos radi-cales de yodo que en el caso de benzbromarona son de bromo),hace que no pueda descartarse que presente el mismo perfilhepatotóxico de benzbromarona. A ello se suma el que la pre-sencia de yodo en su molécula puede dar lugar a la aparición detrastornos tiroideos.

Dado que benzbromarona y benziodarona son los únicosagentes uricosúricos disponibles en España, y tras consultar conexpertos de las Sociedad Española de Reumatología (SER) y laSociedad Española de Nefrología (SENEFRO), el CSMH ha con-siderado que, a pesar de su perfil de seguridad, es necesariomantener la disponibilidad de benzbromarona para un gruporeducido de pacientes en los que es estrictamente necesario eltratamiento y no es posible utilizar el alopurinol.

Como consecuencia, la AEMPS, teniendo en cuenta el dicta-men del CSMH y considerando la opinión de la SER, la SENE-FRO y los laboratorios farmacéuticos invo1ucrados, ha resueltolo siguiente:

1. Suspender la comercialización tanto de benziodarona comode las asociaciones a dosis fijas de benzbromarona y alopuri-nol por presentar un balance beneficio / riesgo desfavorable.

2. Mantener comercializada benzbromarona como monofárma-co bajo estrictas condiciones de uso:

Su utilización está indicada únicamente en pacientes que norespondan o no toleren el tratamiento con alopurinol en algunade las siguientes situaciones (ver ficha técnica y prospecto actua-lizados de Urinorm®, adjuntos a esta nota informativa):

Pacientes con gota severa (gota poliarticular o gota tofácea) enlos que es imprescindible el control de la hiperuricemia.

Hiperuricemia en pacientes con insuficiencia renal con aclara-miento de creatinina superior a 20 ml/min.

Hiperuricemia en pacientes con transplante renal.- La especialidad farmacéutica pasa a catalogarse como especia-

lidad de Diagnóstico Hospitalario, debiendo realizar la prime-ra prescripción un médico especialista en reumatología onefrología, estableciéndose la indicación mediante el corres-pondiente informe clinico .

- Es necesario que el médico vigile estrechamente la funciónhepática del paciente durante el tratamiento, realizando con-troles periódicos de transaminasas y advirtiendo al pacienteque, ante la aparición de cualquier síntoma o signo clínicosugerente de daño hepático, interrumpa la medicación yacuda a la consulta.

- Se aconseja solicitar el consentimiento informado del pacienteantes de comenzar el tratamiento con benzbromarona.Para evitar posibles inconvenientes para los pacientes y dis-

poner del tiempo necesario para los cambios de tratamiento,tanto benziodarona como las asociaciones de benzbromaronacon alopurinol, podrán estar disponibles en las farmacias hastael 30 de abril de 2004, fecha a partir de la cual no se podrán pres-cribir ni dispensar especialidades farmacéuticas con benzioda-rona o con la asociación benzbromarona y alopurinol. LaAEMPS recomienda, por tanto, que se proceda a evaluar duran-te este periodo de tiempo el tratamiento de los pacientes conbenziodarona o benzbromarona+alopurinol. En caso de que sejuzgue que el tratamiento no puede sustituirse por alopurinol,deberá remitirse al paciente al especialista enreumatología/nefrología para la actualización del tratamiento.

Finalmente, se recuerda a los profesionales sanitarios quedeben notificar todas las sospechas de reacciones adversas a losCentros Autonómicos de Famacovigilancia, cuyo directorio sepuede consultar en :http://ww1.msc.es/agemed/docs/dir_sefv_070403.pdf

- Información para usuarias de THS: restricción del uso de laTHS La AEMPS está procediendo a actualizar la información con-

tenida en la ficha técnica y prospecto de todas las especialida-des farmacéuticas indicadas que contienen THS para reflejarestas recomendaciones.


L

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A mitocondria, cuyo nombreproviene del griego mito (hilo) ychondros (cartílago), es unaorganela citoplasmática con unorigen ciertamente peculiar.Todas sus características estruc-turales y funcionales evidencianque en el nacimiento de la célulaeucariota, una bacteria fue fago-citada por un microorganismode mayor tamaño con el fin deaprovecharse de la energía, enforma de ATP, que ésta fabricabamientras la célula anfitriona

dotaba a su huésped de materiasprimas y protección. La simbio-sis perfecta entre estos dos orga-nismos primitivos supone enuno de los pasos más importan-tes de la evolución [1].

A lo largo del tiempo, estasbacterias fagocitadas fueron asu-miendo tareas cada vez másrelevantes dentro del funciona-miento interno de esta célula pri-mitiva hasta convertirse en loque hoy conocemos como mito-condria. En la actualidad se sabe

La mitocondria, una diana far-macológica en plena expansión

Daniel Tornero y Joaquín JordánCentro Regional deInvestigaciones Biomédicas.Universidad de Castilla-LaMancha. Facultad deMedicina. Albacete 02006.España.

Correspondencia:Joaquín Jordán Centro Regional deInvestigaciones Biomédicas.Universidad de Castilla-LaMancha. Facultad deMedicina. Albacete 02006.España.Tlfn: 967599200 Ext. 2955correo-e.:[email protected]

Daniel Tornero y Joaquín JordánHemos sido testigos, en los últimos años, del gran avance que se está realizando en elestudio de una organela que, hasta no hace mucho tiempo, se pensaba que solo seencargaba del abastecimiento energético de las células de los eucariotas la mitocon-dria. La mitocondria sin duda es, en los tiempos que corren, el denominador común demuchos de los estudios que abordan los procesos de muerte celular, tanto apoptóticacomo necrótica. Esto se debe a que, la mitocondria, lejos de ser una simple fábrica deATP, alberga en su interior moléculas de naturaleza proteica que una vez liberadas alcitoplasma son capaces de activar cascadas de señalización que conducen a la muertede la célula. Además, en su sistema de doble membrana podemos encontrar los meca-nismos que controlan esta liberación. Como quiera que la mitocondria posee las clavesde muchas de las rutas que producen esta muerte, se han descrito multitud de alte-raciones de esta organela, tanto genéticas como funcionales, que pueden producir undesastre celular, responsable a su vez de numerosas patologías degenerativas y delenvejecimiento. Todo esto sugiere que es de gran importancia el estudio de fármacosque modulan las funciones mitocondriales, porque permitirá un mejor abordaje tera-péutico de estas patologías, entre las que podemos destacar las enfermedades neuro-degenerativas como la enfermedad de Alzheimer, la de Parkinson, la esclerosis lateralamiotrófica y las encefalopatías espongiformes transmisibles.

que esta organela, no solo supone la fuenteenergética para el funcionamiento celular, sinoque también desempeña un papel esencial en laregulación de los niveles de segundos mensaje-ros como el Ca2+ o las especies reactivas de oxí-geno (EROS) en el citoplasma. Pero quizás eldescubrimiento más importante sobre estaorganela sucedió hace un par de décadas, cuan-do se observó que su presencia era necesariapara la inducción de muerte celular programa-da, de forma que, estudios recientes sitúan a lamitocondria como el punto donde convergendiferentes vías de señalización apoptótica. Estaorganela, a través de la regulación de la perme-abilidad de sus membranas, controla la libera-ción al citoplasma gran cantidad de sustanciasde naturaleza proteica (Cit C, AIF, SMAC/Diablo,etc.) que son capaces de activar rutas de señali-zación necesarias para que se produzca la muer-te programada de la célula [2,3].

Por todo ello, a lo largo de este artículoexpondremos algunas generalidades estructu-rales y funcionales de la mitocondria, profun-dizando en el papel que esta organela desem-peña en los procesos apoptóticos, abordando ala mitocondria como diana farmacológica. Losúltimos avances y las técnicas experimentalesutilizadas en el estudio mitocondrial serántambién expuestos.

ESTRUCTURALa mitocondria presenta una estructura condos compartimentos bien definidos, matriz yespacio intermembranal, delimitados por dosmembranas, interna y externa, con característi-cas morfológicas y funcionales bien diferentes.En la matriz se localizan varias copias del geno-ma circular mitocondrial (herencia de su pasa-do procariota), ribosomas, más parecidos a losde las bacterias que a los de las células eucario-tas, y numerosos complejos enzimáticos nece-sarios tanto para las funciones energéticas,como para la expresión y la replicación degenes [4]. El espacio intermembranal tiene unmenor contenido proteico, en él se localizan lasenzimas que median el tránsito de sustanciasentre la matriz mitocondrial y el citosol.

Del mismo modo, sus membranas presentantambién diferencias significativas. La membra-na interna, caracterizada morfológicamente porpresentar unas invaginaciones denominadascrestas, presenta multitud de complejos enzi-máticos (los componentes de la cadena trans-portadora de electrones (CTE), la ATP sintasa)y proteínas que regulan el paso de metabolitos(como el transportador de nucleótidos de ade-nina), resultando especialmente impermeable aiones. La membrana externa, a diferencia de lainterna y debido a la presencia de la proteína

porina [5], conocida en la actualidad comocanal aniónico dependiente de voltaje (VDAC),es permeable, en condiciones fisiológicas, alpaso de iones y de metabolitos con pesos mole-culares inferiores a 6000 Daltons.

FUNCIÓNEn este apartado comentaremos brevemente elpapel que desempeña la mitocondria en el fun-cionamiento celular. Resaltaremos su impor-tancia en el abastecimiento energético de lacélula y en la regulación de los niveles de calcioy otros segundos mensajeros como las EROS.

La mitocondria, y en concreto su matriz, es elescenario donde tiene lugar la fosforilación oxi-dativa, a través de la cual se genera poderreductor en forma de NADH y FADH2, queson utilizados como donadores de electronesen la cadena respiratoria. Acoplado al transpor-te de los electrones y gracias a la energía libera-da, tiene lugar la salida de tres protones desde lamatriz hasta el espacio intermembranal, origi-nando un gradiente electroquímico entre los doscompartimentos [6], que se traduce, en términosde pH, en una diferencia de una unidad, y entérminos potencial eléctrico en 140 mV, lo quesupone un G de aproximadamente -5 kcal. Estaenergía es utilizada por la enzima ATP sintasa ocomplejo V, localizada en la membrana interna,para fosforilar moléculas de ADP dando lugar aATP, a la vez que los protones vuelven a lamatriz a favor de gradiente (Figura 1) [7].

Por otro lado, las mitocondrias, gracias a sucapacidad de internalizar Ca2+ y precipitarlo ensu interior en forma de fosfatos, participan,junto con el retículo endoplasmático y las bom-bas iónicas y canales localizados en la membra-na celular, en la regulación de los niveles cito-plasmáticos del catión calcio libre ([Ca2+]c) [8].Se conocen tres sistemas de transportadoresque controlan la entrada y la salida de estecatión en la mitocondria: el uniporte de Ca2+, elantiporte 2Na+/Ca2+, y el antiporte Ca2+/2H+. Elprimero de ellos es un transportador electrogé-nico y el único que se encarga de internalizarCa2+ en la mitocondria, presenta baja afinidadpor el Ca2+ y puede ser inhibido por el rojo derutenio y el Mg2+. Por otro lado, el sistema anti-porte Na+/Ca2+, inhibido por fármacos blo-queantes de los canales de Ca2+ dependientes devoltaje del subtipo L, y el sistema de antiportedependiente de energía Ca2+/2H+, localizado enlas mitocondrias de algunas células, realizan laliberación del Ca2+ en respuesta a determinadosestímulos.

Experimentos donde se determinó la [Ca2+]mgracias al uso de acuorinas [9], han demostradoque cambios rápidos en la [Ca2+]c producidos,por ejemplo, por la estimulación de la célula


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nerviosa, tienen su representación en la mito-condria, y con una amplitud muy elevada (>10µM) aunque de una duración muy corta (<5 s)[10, 11] ya que es rápidamente compensada porla salida de Ca2+. En respuesta a este incremen-to de [Ca2+]m se produce, por ejemplo, la acti-vación de rutas metabólicas, generando máscantidad de energía para la célula. Además, seha observado que esta regulación de los nivelesde [Ca2+]c llevada a cabo por la mitocondriatambién es esencial, en las células excitables,para el correcto funcionamiento de los sistemasque controlan la liberación de neurotransmisor[12]. Sin embargo, en condiciones patológicas,donde las [Ca2+]c se encuentren elevadas deforma sostenida, la entrada de Ca2+ a la matrizes desmesurada y conduce a efectos muy dife-rentes, como es la activación de forma rotundadel sistema de uniporte de Ca2+, con la consi-guiente saturación de los sistemas de salida decalcio, obteniendo como resultado cambiosdrásticos en el interior de la mitocondria.

Finalmente, se ha propuesto a la mitocondriacomo la fuente de EROS más importante en elinterior de las células. En ella, paralelamente ala reducción "enzimática" del O2 hasta H2O porla citocromo oxidasa en la CTE, tiene lugar lareducción eventual, no enzimática, de un elec-trón del O2, generando el anión superóxido, O2.Esta reacción "parasitaria" resulta inevitable,debido a que los transportadores de electronesque intervienen en la CTE son muy reactivos y

con un potencial redox negativo. Esta produc-ción se está relacionando recientemente condiferentes vías de señalización implicadas enalgunos procesos citotóxicos [13] y es piezaclave del envejecimiento y la senescencia [14].

MITOCONDRIA Y APOPTOSISLa mitocondria juega un papel importante en laregulación de los procesos de apoptosis [15,16]. Se ha observado que, aunque los estímu-los que conducen a la célula a una muerteprogramada pueden ser de origen diferente,la mayoría convergen, de algún modo, en lamitocondria.

Cuando el sistema nervioso es sometido asobreexcitación por el neurotransmisor gluta-mato, como ocurre en los procesos isquémicos,se produce una entrada masiva y de forma pro-longada del ión Ca2+ al citoplasma que desenca-denará el colapso mitocondrial. Por otro lado,la activación de receptores específicos de muer-te celular como TNF-R1 o Fas inducen la prote-olisis de la proteína Bid por la caspasa 8 produ-ciendo la traslocación de este oncogen a lamitocondria. Otro ejemplo lo constituyen losfactores tróficos y las citoquinas, capaces deactivar la fosfoinosilol-3-cinasa intracelular através de sus receptores, al generar dos pro-ductos lipídicos (PI-3,4-P2 y PI-3,4,5-P3) queactúan como segundos mensajeros y activan lasserina/treonina cinasas Akt y PDK1. Estas enzi-mas fosforilan el factor pro-apoptótico Bad en

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Figura 1 | Esquema de la función energética mitocondrial.

un residuo de serina, produciendo su disocia-ción del oncogen anti-apoptótico Bcl-xL y suasociación con la proteína 14-3-3. Cuando unacélula es sometida a la retirada de factores tró-ficos o a la presencia de citoquinas, estas víasde señalización no se activan y Bcl-xL seencuentra secuestrado por Bad. Como últimoejemplo citaremos, el daño en el genoma celu-lar puede ser detectado por el factor de tras-cripción p53, que es capaz de inducir un incre-mento en los niveles citoplasmáticos de la pro-teína pro-apoptótica Bax que se transloca a lamitocondria.

Así, como resultado de todos estos procesos,la formación y apertura del PPTM permite laliberación de sustancias pro-apoptóticas locali-zadas en el espacio intermembranal de la mito-condria [17]. Una vez en el citoplasma estasproteínas pueden activar diferentes vías deseñalización: el Cit c junto con la procaspasa 9y la proteína Apaf-1 entran a formar parte deun complejo denominado apoptosoma, quedirige la activación de la familia de las cisteinaproteasas conocidas como caspasas, que medianla muerte programada de la célula [18]. El factorinductor de apoptosis, presenta actividadADNasa y desencadena procesos de condensa-ción de la cromatina y posterior fragmentacióndel ADN; y por último la proteína Smac/Diabloes capaz de inhibir diferentes vías que impidenla activación de algunas caspasas [17].

FARMACOLOGÍA MITOCONDRIALMuchos son los estudios que se centran en lamitocondria como diana farmacológica basán-dose en la capacidad reguladora que ésta pre-senta sobre los procesos de muerte celularantes descritos [19]. Hoy disponemos de unabanico amplio de fármacos que modulan lafunción mitocondrial entre los que se incluyen

algunos antitumorales, inmunosupresores,antivirales y agonistas de canales de potasiolocalizados en la membrana mitocondrial comosulfonilureasas y anestésicos [20], sin olvidarun gran número de toxinas (Tabla 1) [21].

La modulación farmacológica de la mitocon-dria puede estar encaminada hacia la induccióno bloqueo de los procesos apoptóticos (fárma-cos pro- y anti-apoptóticos), sin dejar a un ladoque alguno de los fármacos utilizados en laactualidad en terapéutica presentan efectossecundarios que pueden estar mediados por laalteración de la función mitocondrial.

Entre los mecanismos de acción de los fárma-cos pro-apoptóticos podemos citar la manipu-lación de la concentración de calcio en el inte-rior de las células. Como ejemplo citaremos elalcaloide veratridina, capaz de unirse a loscanales de sodio dependientes de voltaje evi-tando su inactivación, lo que conduce a la des-polarización de la membrana plasmática que setraduce en una entrada de calcio a través de loscanales de calcio dependientes de voltaje. Otrosfármacos pro-apoptóticos son los generadoresde EROS como la 6-hidroxi-dopamina, lamenadiona y la rotenona. Disponemos tambiénde fármacos con un efecto directo sobre la mito-condria, bien activando el PPTM o modificandola estabilidad de sus membranas. Entre ellos seincluyen fármacos anticancerígenos como eletoposido, la doxorrubicina, la 1-β-D-arabino-furano-silcitosina, la lonidamina, el ácido betu-línico, el arsenito y algunos péptidos α-helicoi-dales catiónicos amfifílicos, entre otros.

Por otro lado, la farmacología anti-apoptóticacentra sus estudios en el bloqueo de los estímu-los inductores así como en evitar la formación yapertura del PPTM, propiamente dicho. Entrelas aproximaciones farmacológicas encontra-mos la protección de la mitocondria frente eldaño producido por las EROS, como el aumen-to de los niveles de glutation, mediante el usode fármacos precursores de su síntesis como esla N-acetilcisteína. Otros antioxidantes intrace-lulares generales utilizados son el ácido ascór-bico, el α-tocoferol, el β-caroteno o el α-ácidolipóico. En los últimos años se está introducien-do el ubiquinol, un antioxidante natural que,además de otras membranas celulares, tienecomo diana a la mitocondria, por lo que seestán estudiando sus propiedades en procesosde envejecimiento o con el fin de retardar y/oreducir los síntomas de enfermedades neuro-degenerativas como la enfermedad deAlzheimer, Huntington y Parkinson.

Entre los fármacos de acción directa sobre elPPTM se encuentra la ciclosporina A. La ciclos-porina A, comercializada como Sandimmunpor Novartis, es un fármaco inmunosupresor

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Tabla 1 | Fármacos que modulan la función mitocondrial

Activadores de la apoptosis Tapsigargina, Doxorrubicina,

Moduladores del estrés oxidativo N-acetil cisteína, Ac. pantocénico,tocoferol

Agonistas de canales de potasio Cromacalina, Nicorandil, Diazoxido

Sulfonilureasas Glibenclamida, Glipicida

Benzodiazepinas Ro5-4864 (4'-clorodiazepan)

Inmunosupresores Ciclosporina A

Antivirales Zidovudina

Anti-inflamatorios no esteroideos Aspirina, Ibuprofeno

Anestésicos locales Dibucaína, Bupivacaína

Moduladores del metabolismo lipídico L-aminocarnitina

Otros Amiodarona, Cloranfenicol

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que bloquea la transcripción de genes en célu-las T activadas ampliamente utilizado para evi-tar los rechazos en transplante de órganos. Anivel mitocondrial, la ciclosporina A bloquea laformación del PPTM, y este parece ser el meca-nismo por el cual este fármaco es eficaz en laprotección de las células frente a una lesiónisquémica y alas neuronas de hipocampo enmodelos experimentales neurotóxicos [22].

Por último, en muchos laboratorios de inves-tigación se están estudiando los efectos sobre lamitocondria de fármacos utilizados en diferen-tes patologías. Por ejemplo, agonistas de cana-les de potasio como la cromacalina, el nicoran-dil y el diazoxido utilizados inicialmente porsus propiedades antiangiosas y antihipertensi-vas, más tarde como antiasmáticos y cardiopro-tectores, y recientemente en hipertensión vas-cular y pulmonar, no solo actúan sobre canaleslocalizados en la membrana plasmática si noque también resultan capaces de modular losque se localizan en las membranas intracelula-res, entre las que destaca la mitocondrial. Lassulfonilureasas antidiabéticas, como la gliben-clamida o la glipicida, presentan la capacidadde unirse con alta afinidad a los receptores desulfonilureas de la membrana plasmática, perorecientemente se ha descrito que también soncapaces de bloquear un tipo de canales de pota-sio de localización mitocondrial.

El descubrimiento de un receptor para lasbenzodiazepinas localizado en la membranaexterna mitocondrial, abre las posibilidades deluso de fármacos moduladores de estos recepto-res, utilizados como ansiolíticos, anticonvulsio-nantes, relajantes musculares y sedantes, enalgunas patologías mitocondriales. Igualmente,la mitocondria se ha presentado como dianapotencial en la toxicidad inducida por análogosde nucleósidos usados como fármacos antivira-les. Por ejemplo, la zidovudina o AZT, que esutilizado en el tratamiento del síndrome de

inmunodeficiencia adquirida (SIDA), presentaefectos sobre el metabolismo mitocondrial entejido cardíaco, produciendo un descenso en larelación ATP/ADP y cardiomiopatía.

Los fármacos anti-inflamatorios no esteroide-os, como los salicilatos y el ibuprofeno, muycomúnmente prescritos, presentan efectossecundarios que parecen estar mediados porun proceso que incluye el daño mitocondrial yla inhibición de ciclooxigenasas. En este senti-do, el efecto tóxico observado durante la anal-gesia cuando se utilizan anestésicos locales esatribuido también al desacople que, sobre la fos-forilación oxidativa, producen estos fármacos.

Por último, mencionar también que numero-sos compuestos utilizados en terapéutica pue-den interaccionar con la mitocondria de unmodo más o menos accidental. Así, algunos fár-macos antiarrítmicos, como amiodarona, yalgunos antibióticos, como el cloranfenicol, nosolo inhiben la síntesis proteica bacteriana sinotambién la mitocondrial.

TÉCNICAS DE ANÁLISIS DE LA MITOCONDRIADebido a la importancia que, en el campo de laFarmacología, está adquiriendo el estudio de lamitocondria se ha producido un gran avance enel desarrollo de técnicas, no sólo bioquímicasque permiten el estudio de la acción de fárma-cos sobre esta organela. Así, disponemos detécnicas tanto in situ, en las que las mitocon-drias se encuentran dentro de células intactas;como de mitocondria aislada que requieren lapurificación de las mismas (Tabla 2) [23]. Todasestas técnicas han servido para conocer la grandiversidad que existe en las mitocondrias dedistintos tipos celulares y dentro de una mismacélula y para conocer con mayor detalle las fun-ciones que desempeñan dentro de ellas.

En las técnicas in situ, las mitocondrias seestudian valorando sus interacciones con elresto de componentes celulares, si bien presen-

Tabla 2 | Técnicas más utilizadas en el estudio de la mitocondria

TÉCNICAS DETERMINACIONES

In situ

Microscopía confocal Propiedades estructurales

Microscopía electrónica Flujos de calcio

Microanálisis de rayos-X Despolarizaciones de la membrana

Registros electrofisiológicos Conectividad

Microscopía de fluorescencia Niveles de NAPDH

Mitocondria aislada

Registros electrofisiológicos Actividad del PPTM

Citometría de flujo Potencial de membrana

Microscopía de fluorescencia Generación de EROS

Electroforesis capilar

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BIBLIOGRAFÍA

tan la dificultad de que pueden existir interfe-rencias entre las diferentes mitocondrias y porparte de otras organelas del citoplasma. La téc-nica "in vitro" más conocida y utilizada, quizásdebido a su gran versatilidad, para el análisisde las mitocondrias individuales es la micros-copía. Mediante la microscopía y usando son-das de localización mitocondrial como es la"mito-DsRed", hoy somos capaces de estudiarlas propiedades físicas mitocondriales en elinterior de las células. También disponemos desondas fluorimétricas que permiten el estudiode variaciones en el potencial mitocondrial o delos niveles de ciertas moléculas de la matrizcomo el NADH.

En estas preparaciones se han utilizado técni-cas basadas en microscopía confocal, tomogra-fía microscópica electrónica, microanálisis porrayos X e incluso se han realizado estudios deregistro electrofisiológico en mitocondrias depreparaciones del axon gigante del calamar, enlos que se han estudiado variaciones en la con-ductancia de la membrana mitocondrial [24].

En las técnicas de mitocondria aislada laorganela es purificada por centrifugación a tra-vés de gradientes bien de sacarosa o de Percoll.En estas preparaciones se eliminan las posiblesinterferencias con los otros componentes delcitoplasma celular, permitiendo un análisis másdirecto, aunque se encuentran sacrificadas

todas las interacciones que existen con ellos yque pueden modificar los procesos motivo deestudio. Estas preparaciones permiten lamanipulación de los substratos y la modifica-ción del entorno con el fin de obtener unamayor eficiencia en el suministro de los fár-macos[25].

Las técnicas más frecuentemente utilizadassobre preparaciones de mitocondria aisladason: i) el registro electrofisiológico de loscanales iónicos de ambas membranas. En elcaso de la membrana interna se realizan pre-paraciones, conocidas como mitoplastos, enlas que se ha eliminado la membrana exter-na. ii) La citometría de flujo, utilizada paradetectar distintas subpoblaciones de mito-condrias con diferentes característicasestructurales y/o funcionales. iii) Las medi-das espectrofotométricas de la absorbanciade una suspensión de mitocondrias aisladaspermiten monitorizar modificaciones en elvolumen de la organela como es su hincha-miento que indica, en algunos modelos, laapertura del PPTM. Y por último, iv) la elec-troforesis capilar con detección de fluores-cencia inducida por láser utiliza las diferen-tes cargas de la superficie de las mitocon-drias determinadas por la composición de sumembrana externa para separarlas y deter-minarlas.


Los venenos en la literatura policíaca

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Alfonso Velasco Martín

P O R D E F I N I C I Ó N U N V E N E N O O T Ó X I C O E S C U A L -Q U I E R S Ó L I D O , L Í Q U I D O O G A S Q U E C U A N D O E S

I N T R O D U C I D O O A P L I C A D O A U N O R G A N I S M O V I V O ,P U E D E I N T E R F E R I R C O N S U S P R O C E S O S V I T A L E S .

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LOS venenos pueden ser de origenbiológico como la tetrodotoxina, lanicotina y la toxina botulínica, o bienpueden ser resultado de algún proce-so fisicoquímico como el monóxido

de carbono que resulta de la combustiónincompleta de los hidrocarburos. Un tóxicopuede presentarse naturalmente, como el casodel plomo, o bien son productos químicos omedicamentos elaborados por el ser humanocomo por ejemplo los herbicidas, insecticidas yaditivos para alimentos. El término toxina sereserva para describir venenos que resultan deprocesos biológicos y generalmente se clasifi-can como biotoxinas. Algunos ejemplos de bio-toxinas son las zootoxinas de origen animalcomo la tetrodotoxina, las toxinas bacterianasque a su vez se subdividen en exotoxinas (teta-noespasmina) y endotoxinas, y finalmente lasfitotoxinas procedentes de plantas como lafaloidina o la ricina.

INTOXICACIÓN CRIMINALSe entiende con este nombre el empleo inten-

cional del tóxico con fines criminales. Cuandolo que se busca es la muerte, el homicidio que-daría tipificado, por esta circunstancia comoasesinato. La intoxicación es una circunstanciacualificadora del delito. El artículo 22 del códi-go penal define las circunstancias agravantes yentre ellas el ejecutar el hecho con alevosía;cabe dentro de la alevosía el envenenamiento,dado que se ejecuta sin riesgo alguno para elcriminal y en muchos casos empleando sustan-cias de efecto fulminante o de efectos tan tardí-os que la víctima no puede defenderse. De estemodo la muerte intencional de una persona pormedio del veneno vendría tipificada en el artí-culo 139 del Código penal como delito de asesi-nato. Es conocido de todos los lectores de nove-las policíacas que para el envenenamiento noexiste coartada, pues el tóxico actúa como unabomba de espoleta retardada y no se requiere lapresencia física del asesino cuando muere lavíctima. Lo que en otra época fue el tipo deintoxicación más frecuente hoy ha descendidode un modo considerable y su frecuencia esta-dística es muy baja dentro de las causas de

muertes violentas según la memoria de laFiscalía General del Estado. Generalmente esentre 7 y 15 el número de delitos de este tipoque se juzgan al año en todo el territorio nacio-nal (0.75 por ciento), por lo que podría deducir-se que la incidencia es mínima, pero casi todosestos casos son o muy espectaculares y no pue-den pasar desapercibidos por las grandes lesio-nes producidas o prácticamente irreconocibles.Estos últimos, mucho más inquietantes, no sondescubiertos por el médico llamado a certificarla defunción, sino por sospechas de la familia,amigos, policía, etc. En este sentido debe recor-darse el caso del "Angel de la muerte" enferme-ra austriaca que en connivencia con otras enfer-meras, asesinó a varios ancianos a su cargo,aunque las muertes se producían en pacientesbajo control médico no se sospechó la auténticacausa de muerte hasta que el número de asesi-nados fue muy elevado. No obstante siempreque exista un móvil criminal puede haber uncrimen y este mecanismo puede ser empleado,máxime en los crímenes planeados en el mediorural por mujeres, ya que el agente tóxico está asu alcance y su aplicación no exige más queastucia y oportunidad. Se ha dicho que lamayor parte de los envenenamientos se produ-ce en el medio rural, pero no es cierto. Lo que sísucede es que los venenos fácilmente adquiri-bles en zonas rurales generan cuadros lesivostan intensos que no pasan desapercibidos,mientras que posiblemente el mayor porcentajede envenenamientos homicidas se realizamediante sobredosis medicamentosas, o porotras sustancias que no permiten un diagnósti-co tan evidente.

Los requisitos que el agente tóxico debe reu-nir para su aplicación con fines criminales son:1. Carecer de propiedades organolépticas,

como el sabor y el olor, que permitiría detec-tarlo a la víctima.

2. Fácil adquisición sin despertar sospechas3. Eficacia a dosis bajas4. Cuadros agudos o subagudos que puedan

ser confundidos con enfermedades triviales5. Fácil aplicación en comidas y bebidas, es

decir, que sea soluble.

Alfonso Velasco Martín Catedrático de Farmacologíade la Facultad de Medicinade la Universidad deValladolid y Académico deNúmero de la RealAcademia de Medicina yCirugía de Valladolid

Correspondencia:Alfonso Velasco MartínFacultad de MedicinaUniversidad de Valladolid C/ Ramón y Cajal, 747005 - Valladolid

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Los agentes tóxicos pueden ser múltiples ydentro de los más frecuentes figuran el arséni-co, el cianuro de potasio, pesticidas, raticidas ymedicamentos. La vía más común es la víadigestiva, mezclados con los alimentos, aunquedependiendo de la cultura y profesión del ase-sino se pueden emplear otras vías, incluso laparenteral.

En la actualidad se describen nuevas formasde intoxicación criminal, que, si bien no persi-guen directamente la muerte, buscan en el tóxi-co el cómplice para sus fines, que pueden sermuy diversos, eróticos, abortivos, inmovilizaren la cama al enfermo molesto (caso de niñossubnormales y ancianos), obtener la evidenciadelictiva (narcoanálisis, basado en el conocidoadagio latino "in vino veritas"), espionaje, lava-do de cerebro, guerra química, represión dehuelgas y motines con gases lacrimógenos,dopaje sin conocimiento de la víctima, ritualesfanáticos, drogadicción, etc. En todos estoscasos pueden sobrevenir accidentes, muchasveces mortales.

Por último, sería deseable un criterio másestricto por parte de los facultativos a la hora deemitir los certificados de defunción. En losgrandes centros hospitalarios se da además lacircunstancia de que en numerosas ocasionesfirma el certificado de defunción un médicoque no conoce al paciente porque no lo ha aten-dido. Piénsese también que muchas personasprefieren la incineración, proceso que destruyetoda la materia orgánica y hace completamenteimposible el diagnóstico de paternidad y ladetección de muchos tóxicos. En la mayor partede los casos, cuando el cadáver está en avanza-do estado de descomposición, no es factibledeterminar el envenenamiento homicida, pues,o bien el propio tóxico se destruye en el proce-so de putrefacción o, lo que sucede en todos loscasos, la cuantificación del tóxico en los restos

cadavéricos ya muy alterados no permite deter-minar las concentraciones tisulares o en sangreantes de la muerte, por lo que puede ser difícilestablecer el nexo de causalidad entre la sus-tancia y la muerte.

El empleo del veneno en la literatura policía-ca plantea algunos retos importantes que hansido resueltos con gran imaginación por lamayor parte de los autores del género. En elenvenenamiento no hay coartada, es unabomba con espoleta retardada que puede esta-llar cuando menos se espera, a veces el venenopuede ser ingerido por una persona distinta aaquella a la que estaba destinado, esta situaciónse presenta en "El asesinato en el casino" de S.S.van Dine en que el asesino intenta proteger a sumadre provocándole una intoxicación leve,pero el contenido del vaso es tomado por suhermana y se frustran sus propósitos. Otro pro-blema interesante es el de la adquisición delveneno por parte del criminal; en los paísesanglosajones se puede adquirir cualquier sus-tancia tóxica comprándola en una droguería oen una farmacia, pero el cliente tiene que firmaren el libro de registro que lógicamente siempreestá a disposición de la Policía y de las autori-dades judiciales, si se trata de un medicamentoque hay que adquirir con receta, ésta quedaarchivada durante cierto tiempo en la oficinade farmacia y si se trata de una casa suminis-tradora de reactivos o productos químicos, éstasiempre toma la precaución de identificar per-fectamente a sus clientes, lo sé por experiencia,porque trabajo en Farmacología desde hace 36años y sólo he tenido alguna dificultad paraadquirir estupefacientes, pues he tenido queobtener una autorización de la JefaturaProvincial de Sanidad. Pero quizás el problemaen el que han derrochado más imaginación losescritores de novelas policíacas ha sido en laforma de administrar el tóxico; a lo largo deltrabajo voy a describir algunas de ellas, natu-ralmente soy consciente de que no voy a agotarel tema, pero voy a tratar las que yo creo másinteresantes.

1. UTILIZACION DE LOS VENENOS PARA PRO-VOCAR INTOXICACIONES AGUDASLas intoxicaciones agudas se presentan cuandoel asesino sólo tiene una única oportunidad deadministrar el veneno y tiene que aprovechar laocasión, o cuando las características farmacoci-néticas y/o farmacodinámicas del tóxico no per-miten su administración crónica para simularuna determinada enfermedad.

Algunos escritores de novelas policíacas handescrito de forma magistral los signos y sínto-mas de las intoxicaciones que tratan. AnneHocking es una escritora inglesa denominada"La reina del veneno" y en su novela "El secreto

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del Coronel Fielding" describe una intoxicaciónaguda provocada por la nicotina que recuerdala descripción de la muerte de Sócrates que seencuentra en el Diálogo de Platón el Fedón o Lainmortalidad del alma. Piénsese que la coniínao cicutina es un agente bloqueante de los recep-tores nicotínicos ganglionares y neuromuscula-res al igual que lo es la nicotina. La coniína ocicutina es utilizada por la persona asesina dela novela "Cinco cerditos" de Agatha Christie.

Dashiell Hammett en "El halcón maltés" capí-tulo 17 describe una intoxicación aguda pormorfina.

Sir Arthur Conan Doyle, a pesar de sermédico-oftalmólogo, no es muy partidario uti-lizar venenos en sus novelas, sólo lo hace entres ocasiones en "El vampiro de Susex" (cura-re), en "El signo de los cuatro" (estricnina) y en"La aventura del fabricante de colores retirado"(monóxido de carbono). Su protagonistaSherlock Holmes es cocainómano y en algunasnovelas el Dr. Watson le reprocha este vicio.Sherlock Holmes contesta diciendo que cuandono tiene casos interesantes que resolver necesi-ta estimular su cerebro con cocaína.

Edgard Wallace es un autor muy prolífico denovelas policíacas, pero recurre muy poco alempleo de los venenos. Destaca un relato corto"La caída de Mr. Reader" en que el asesinoemplea el arsénico en intoxicación aguda.Algunos de sus asesinos eluden la horca o lasilla eléctrica mediante el empleo del cianurode potasio.

Anne Hocking (La reina del veneno) en casitodas las novelas recurre al empleo de los vene-nos, cuyos efectos describe de forma magistral,igualando o superando incluso a AgathaChistie, recurre al arsénico, a la nicotina, rui-barbo, etc. Su obra maestra es "El secreto delCoronel Fielding" ya citada previamente.

Dorothy Sayers recurre ampliamente alempleo de los venenos en sus obras, utilizandoglucósidos cardíacos, solanina, muscarina ynicotina. Una de sus obras más característicases "El indeseable del Bellona Club" en la que eltóxico empleado es la digitalina.

R. Austin Freeman es médico, al igual queConan Doyle, y su protagonista es el Dr.Thorndyke; tampoco prodiga mucho en susnovelas el empleo de venenos. Merece la penadestacar "El testigo mudo", novela en la que elasesino intenta eliminar al protagonistamediante el empleo de dióxido de carbono. Enesta novela se describe un fenómeno interesan-te, el asesino comete uno de sus delitos cuandoel médico titular de la localidad se toma lasvacaciones y es sustituido por un médicomucho menos experimentado (el protagonistade la novela que además es el narrador de lamisma). También en esta novela el asesino elimi-

na las posibles pistas acerca de su delito median-te la incineración de una de sus víctimas.

Agatha Miller Christie (Torquay, Devon,1890 - Wallingford, Oxford, 1976) sirvió comoenfermera en el Red Cross Hospital de Torquayhasta 1916 en que aprobó el ExamenApothecary Hall pasando al Servicio deFarmacia del mismo hospital hasta la termina-ción de la Primera Guerra Mundial en 1918. Elfallecimiento de su madre, a la que estaba muyunida, le produjo una grave depresión y provo-có su divorcio en 1928, año en el que desapare-ció misteriosamente durante diez días. Lamuerte de su madre y su divorcio los ha descri-to Agatha Christie con gran detalle en su auto-biografía y en la novela autobiográfica publica-da con el pseudónimo de Mary Westmacott"Retrato inacabado". En 1930 contrajo nuevomatrimonio con el arqueólogo Mas Mallowan,catorce años más joven que la autora. Durantela Segunda Guerra Mundial trabajó en laFarmacia del University College Hospital deLondres. Completó su "Autobiografía" en 1965y murió en 1976.

Sus novelas policíacas fueron publicadas conel nombre de Agatha Christie, sin embargopublicó una serie de novelas no policíacas conel pseudónimo Mary Westmacott durante laSegunda Guerra Mundial entre las que destaca"Lejos de ti esa primavera" que es una de misnovelas favoritas, no es policíaca, pero sí desuspense psicológico, años después MiguelDelibes publicó "Cinco horas con Mario" conuna estructura muy semejante, un proceso deintrospección a lo largo de cinco horas, mien-tras la viuda vela el cadáver de su marido. En"Lejos de ti esa primavera" se presenta el retra-to de una mujer; una imagen completa de loque ella era, y sobre la que tenía un conceptomuy erróneo. Esto se le revela al lector a travésde sus actos, sentimientos y pensamientos.Intenta constantemente "encontrarse a símisma" sin llegar a conocerse y cada vez sesiente más a disgusto. El hecho de estar, porprimera vez en su vida sola, completamentesola durante cuatro o cinco días, le hace darsecuenta de su situación. Agatha Christie dijo deesta novela "escribí el libro que me ha satisfe-cho por completo".

Agatha Christie durante las dos guerrasmundiales trabajó en el Servicio de Farmacia dedos hospitales ingleses y adquirió notablesconocimientos de Farmacología y Toxicologíaque después utilizaría en la mayor parte de susobras. Los glucósidos cardíacos fueron utiliza-dos en "Cita con la muerte", "La casa torcida","La puerta del destino", "Un cadáver en labiblioteca" y en "El triángulo de Rodas". Elácido cianhídrico y sus sales fueron empleadosen "Noche eterna", "Los cuatro grandes", "Diez

negritos", "Cianuro espumoso" y en "El espejose rajó de parte a parte" entre otras. El arsénicose empleó en "Después del Funeral", y en"Matar es fácil". La estricnina es empleada en"El misterioso caso de Styles" y en Pasajero paraFrankfurt". La morfina fue empleada en "Untriste ciprés", "La trayectoria del boomerang","Se anuncia un asesinato", "El reloj de las sieteesferas". El curare lo utilizó en "Muerte en lasnubes". Los hipnóticos barbitúricos y no barbi-túricos los utilizó en "Cartas sobre la mesa", "Elasesinato de Rogelio Ackroyd", "Poirot pierdeun cliente", "La muerte de lord Edgware", "Elmisterioso Mr. Brown". Empleó el monóxido decarbono en "Asesinato en Mesopotamia" y"Misterio en el Caribe". Recurrió al empleo dela eserina o fisostigmina en "Telón" (últimanovela de Poirot) y en "La casa torcida".Describió la provocación de infecciones bacte-rianas en "Cartas sobre la mesa", "Un crimendormido"(última novela de Miss Marple),"Matar es fácil" y en "El rebaño de Gerión" (Enesta última novela el asesino inyecta a su vícti-ma tuberculina creyendo que está enferma detuberculosis, como se sabe la inyección detuberculina a un enfermo tuberculoso reactivalas lesiones por activación del foco infeccioso).El empleo de alucinógenos es descrito en "Latercera muchacha" y "Pasajero para Frankfurt".La coniína o cicutina es empleada en "Cincocerditos"; la taxina, en "Un puñado de centeno";la aconitina, en "El truco de los espejos" y en"La puerta del destino"; la nicotina, en"Tragedia en tres actos"; la atropina, en "La hue-lla del pulgar de San Pedro"; el ácido oxálico, en"Matar es fácil"; la nitroglicerina, en "La caja debombones", etc.

Voy a comentar la trama de dos novelas deAgatha Christie: "El misterioso caso de Styles"(su primera novela) y "La huella del pulgar deSan Pedro" (relato corto procedente de la obra"La Señorita Marple y trece problemas"). En laprimera de ellas Agatha Christie resuelve deforma magistral la administración de la estric-nina por parte del asesino. Como he comentadoen la Introducción, en los países anglosajonesse puede adquirir cualquier sustancia en unadroguería o en una farmacia, pero la personaque la adquiere tiene que firmar en el libro deregistro. El asesino quiere administrar a su víc-tima estricnina, da la casualidad de que éstatoma un tónico reconstituyente que contieneestricnina, una cucharada de dicho tónico con-tiene aproximadamente 1 mg de dicho alcaloi-de que es la dosis terapéutica. El asesino encar-ga a una prima suya que compre en la farmaciabromuro de potasio y añade este compuesto altónico; el bromuro de potasio precipita el alca-loide en el fondo del frasco, de forma que la

víctima al tomar la última dosis ingiere de 50 a100 miligramos de estricnina que es la dosismortal. En "La huella del pulgar de SanPedro" la víctima es envenenada con atropinacuando en la casa se encuentra únicamente lacocinera y la víctima al morir sabiendo quienes el asesino y con que sustancia le ha enve-nenado pide el antídoto, la pilocarpina (pilo-carpine en inglés), pero la cocinera ignoranteentiende "pile of carps" montón de carpas(pescado de río muy consumido en Las IslasBritánicas) y ese día se había comido pescadoen la casa y la víctima muere sin recibir elantídoto. La Señorita Marple sagazmenteaclara la situación y libra a su sobrina (esposade la víctima de la acusación de asesinato)descubriendo al verdadero culpable.

Una novela muy interesante es "Por causasnaturales" de Josephine Bell, Selecciones deBiblioteca Oro número 123. En esta novela lapersona asesina introduce en una cápsula deantiácido un trozo de sodio metálico que alliberarse en el estómago, le perfora provocandouna peritonitis.

2. UTILIZACION DE LOS VENENOS PARA PRO-VOCAR INTOXICACIONES CRONICASEl asesino para enmascarar mejor su crimen yno despertar sospechas decide administrar unasustancia continuadamente a dosis bajas.Muchas veces esta sustancia tiende a acumular-se y cuando se alcanza una determinada con-centración en el organismo se produce la muer-te. Algunos venenos como los glucósidos cardí-acos producen efectos tóxicos parecidos a lossíntomas de las enfermedades en las que seemplean terapéuticamente. Otros tóxicos comolos compuestos de arsénico o de talio a dosis

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Foto 1 | Agatha Christie sirviócomo enfermera en laprimera guerra mundial

bajas administrados cronicamente producencuadros difusos, profusos y confusos muy difí-ciles de diagnosticar y que desorientan inclusoal médico mejor preparado, que en algunoscasos puede llegar a pensar en una simulaciónpor parte de la víctima.

Uno de los ejemplos más característicos deutilización de tóxicos en administración crónicaen la literatura policíaca, es el empleo del ben-ceno para producir una aplasia medular admi-nistrando una gota diaria a la víctima, así ocu-rre en "Un Sherlock Holmes con faldas" del nor-teamericano Stuart Palmer, sin embargo el ase-sino se impacienta y mata a su víctima utilizan-do un método más expeditivo; a pesar deencontrarse ya gravemente enferma. Todavíaen la undécima edición del libro deFarmacología del Dr. Lorenzo-Velázquez (1970)se describe el empleo del benceno en el trata-miento de la leucemia. Los metales pesadoscomo el arsénico y el talio se utilizan con granfrecuencia para provocar intoxicaciones cróni-cas, así ocurre en "El león de Nemea" de AgathaChristie en que se recurre al arsénico, aunque elenvenenador alertado por Hércules Poirot nollega a consumar su delito y en "El misterio dePale Horse" también de la misma autora en quese recurre a las sales de talio.

3. CAMBIOS EN LA VIA DE ADMINISTRACIONDE LOS VENENOSHabitualmente las sustancias tóxicas o xeno-bióticos se administran por vía oral y la absor-ción tiene lugar en el estómago y sobre todo enel intestino delgado, por vía porta llegan alhígado, donde pueden ser total o parcialmenteinactivadas (fenómeno de primer paso hepáti-co), y de allí pasan a la circulación general.Cuando se produce una intoxicación mortal yse realiza la autopsia, el primer lugar donde sebusca el xenobiótico es en el tubo digestivo y enel hígado. Pero algunas sustancias como lainsulina (polipéptido de 51 aminoácidos) noson activas por vía oral porque se degradan enel tubo digestivo y otras como los antibióticosaminoglicosídicos (estreptomicina, neomicina,paromomicina, etc.) no se absorben porqueestán muy ionizadas. Algunos tóxicos como laatropina, la cocaína o la nicotina son muy lipo-solubles y se absorben por todas las vías, inclui-das la piel y las mucosas (vaginal, rectal, con-juntival, nasal, sublingual, etc.). Con cierta fre-cuencia se han descrito, especialmente enniños, cuadros de intoxicación aguda por sulfa-to de atropina administrada por vía conjuntivalpara el diagnóstico del estrabismo. El escritornorteamericano S.S. van Dine en la novela"Asesinato en el casino" utiliza esta circunstan-cia. El asesino disuelve atropina en el colirio

que utilizaba su esposa que muere envenenadaal lavarse los ojos. El médico forense (Dr.Doremus) no encuentra el tóxico en las víscerasdel aparato digestivo, hasta que alertado porPhilo Vance lo encuentra en la conjuntiva.Agatha Christie recurrió al cambio de vía deadministración en dos novelas. En "El espejo serajó de parte a parte", la persona asesina susti-tuye el vasoconstrictor nasal por una soluciónconcentrada de ácido cianhídrico que al serabsorbido rápidamente a través de la mucosanasal provoca la muerte de la víctima. En "Eltoro de Creta" el asesino pone sulfato de atro-pina en la crema de afeitar de la víctima, el alca-loide se absorbe a través de las heridas y esco-riaciones que provoca el afeitado.

Una situación real parecida tuvo lugar cuan-do murió Marilyn Monroe en 1962, la versiónoficial fue que la actriz murió por una intoxica-ción barbitúrica aguda (pentobarbital sódico)habiendo ingerido previamente etanol. Los bar-bitúricos y el etanol son dos fármacos depreso-res del Sistema Nervioso Central que se poten-cian cuando se administran conjuntamente; sinembargo en la autopsia no se encontró el barbi-túrico ni en el estómago ni en el intestino del-gado, sino en el intestino grueso, había sidoadministrado en forma de enema que es unavía muy poco habitual. Un nuevo giro del casoaparece en el libro "Double Cross" (Traición)publicado por el hermano del padrino mafiosoSam Giancana en 1992 según el cual MarilynMonroe fue asesinada, porque era un peligrotanto para la Mafia como para la CIA, eraamante de los hermanos Kennedy (Robert yJohn Fitzgerald) cuyas conexiones con la Mafiase han publicado recientemente, ambos fueronasesinados y estos asesinatos todavía no hansido aclarados.

4. USO DE VENENOS Y ANTIDOTOSEsta paradójica situación se describe en lanovela de Agatha Christie "Un triste ciprés".Tres mujeres se reúnen a tomar el te: la asesina,la víctima y la persona a la que la asesina quie-re atribuir el envenenamiento. Prepara el te laasesina y le añade la suficiente cantidad demorfina para provocar la muerte de la víctimay toman te la asesina y la víctima, la tercera per-sona se niega a tomarlo alegando que no lesienta bien, pero prepara los emparedados quetampoco toma. La asesina a continuación con elpretexto de recoger y limpiar las tazas, se retiraa la cocina y se pone una inyección subcutáneade clorhidrato de apomorfina (fármaco eméticode acción central) que le provoca rápidamenteel vómito impidiendo la absorción del tóxico, alcabo de un rato la víctima muere y la policíaatribuye el envenenamiento a la persona que no

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tomó el te, pero que había preparado los empa-redados que también se había negado a tomar.La policía observa el pinchazo en el antebrazode la asesina, pero ella alega que se ha pincha-do con un rosal paseando antes por el jardín.Hérculas Poirot en su investigación se da cuen-ta que los rosales de aquel jardín no tienen espi-nas y que la asesina le había mentido.

5. UTILIZACION DE LOS VENENOS PARA PRO-VOCAR FARMACODEPENDENCIALa euforia es el pedestal de la toxicomanía, elefecto euforizante de algunas drogas es conoci-do desde la antigüedad más remota. En LaOdisea (rapsodia IV) aparece descrito el efectoeuforizante del opio. Agatha Christie en "Elrebaño de Gerión" describe el efecto euforizan-te de un preparado de cannabis.

Son muchísimas las novelas policíacas en lascuales el criminal induce farmacodependenciaen su víctima con la finalidad de dominarla yextorsionarla. Entre todas ellas merece la penadestacar "La maldición de los Dain" de DashiellHammett. En el capítulo XXI de esta novela sedescribe el proceso de desintoxicación de laprotagonista adicta a la morfina.

Las principales novelas de Agatha Christie enlas que el criminal produce drogodependenciaen su víctima son: Los caballos de Diómedes(cocaína), La captura de Cerbero (cocaína),Muerte en las nubes (cocaína), Peligro inminen-te (cocaína), Telón (etanol, barbitúricos), El ase-sinato de Rogelio Ackroyd (heroína), La trayec-toria del boomerang (heroína) y Maldad bajo elsol (heroína).

6. UTILIZACION DE VENENOS PARA DEJAR ALA VICTIMA INDEFENSALos fármacos hipnosedantes (barbitúricos, ben-zodiacepinas, hidrato de cloral, paraldehído,zopiclona, zolpidén, etc.) rara vez son utiliza-dos en un envenenamiento criminal, porqueactúan muy lentamente, la víctima puede sersocorrida y al asesino le interesa asegurarse. Detodas maneras si se utilizan con esta finalidades para agredir a la víctima dormida. Una nove-la reciente de Sidney Sheldon "Nada es eterno"describe esta posibilidad. El asesino manejahidrato de cloral disuelto en etanol y cuando suvíctima está dormida provoca un aborto reali-zado mal adrede para que su víctima se desan-gre y fallezca. Esta novela desde el punto devista farmacológico es muy interesante, porquese describen las andanzas del asesino tratandode conseguir el tóxico un domingo por lamañana en una farmacia del extrarradio de SanFrancisco con una receta falsificada, ya que va aquedar archivada, se indica el proceso de bioac-tivación del hidrato de cloral a tricloroetanol

(su metabolito activo), se describe el efectoinductor enzimático del hidrato de cloral y sucontraindicación en enfermos con crisis de por-firia aguda intermitente, analiza muy bien lapotenciación del etanol con los fármacos hipnó-ticos y describe una eutanasia activa por sobre-dosis de insulina. Como puede apreciarse porel lector una amena y excelente lección deFarmacología y de Toxicología.

7. UTILIZACION DE LOS VENENOS PARA PRO-VOCAR CUADROS DE PSICOSIS TOXICAMuchísimos fármacos son capaces de provocarcuadros de psicosis tóxicas y reacciones de des-personalización que pueden ser confundidoscon diversas manifestaciones de la esquizofre-nia o de cuadros demenciales. Los fármacosalucinógenos pueden producir reacciones psi-cóticas agudas (mal viaje) con reacciones deansiedad y disforia más o menos intensas, quepueden desembocar en accesos de pánico. Aveces se presentan como psicosis francas conalucinaciones verdaderas acompañadas de des-orientación y confusión. Suelen remitir en 8-12horas sin necesidad de tratamiento específico.Basta tranquilizar al sujeto en un ambientefamiliar para facilitar el "regreso" y tal vezadministrar diacepam.

Los fármacos anticolinérgicos a dosis altasproducen efectos físicos y psíquicos muy des-agradables (amnesia, delirio y alucinaciones apartir de 10 mg). Se pierde de forma completay duradera el contacto con la realidad, lo queproduce sensación de miedo y a veces compor-tamiento agresivo. Este efecto alucinógeno delos fármacos anticolinérgicos era conocidodesde la antigüedad más remota y era utilizadopor los brujos de ambos sexos para tratar deestablecer contactos con el más allá. Cervantesen "El coloquio de los perros" describe a unabruja untada con pomada de belladona paratener alucinaciones.

La fenciclidina produce episodios confusio-nales, conductas violentas y autodestructivas(agitación psicomotora, beligerancia e impulsi-vidad). El cannabis aumenta las percepcionessensoriales, puede haber sinestesias (cruce de lapercepción de un sentido a otro, por ejemplo se"ve" la música) y pseudoalucinaciones, sin queel sujeto llegue a perder el control de sí mismo;pero también es posible que el estado de confu-sión y de desorientación desemboque en senti-mientos de despersonalización y de distorsiónde la imagen corporal, que, a su vez, son causade inquietud, agitación, ideas paranoides yhasta reacciones de pánico.

Los autores de novelas policíacas tratan congran frecuencia la aparición de cuadros psicóti-cos y reacciones vivenciales anormales provo-

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CULTURA Y FÁRMACOS


cados por fármacos psicodislépticos. A este res-pecto es muy notable un relato corto deWilliam Irish titulado "Marihuana" en el que seadministra sin su conocimiento este psicodis-léptico a un psicópata, le produce un cuadroagresivo y acaba sembrando el pánico en unagran ciudad, dejando tras de sí un reguero devíctimas.

Agatha Christie ha descrito con gran frecuen-cia y maestría la administración de fármacosanticolinérgicos para provocar cuadros psicóti-cos a la víctima, con objeto de hacerle dudar desu cordura e inducirle a suicidarse, o a ingresaren un hospital psiquiátrico o a matarle hacien-do creer a otras personas que se ha suicidado.Las novelas de Agatha Christie en las que sedescriben cuadros similares son: "El toro deCreta" "Un crimen dormido", "El cinturón deHipólita", "Los cuatro grandes", "Pasajero paraFrankfurt", "Misterio en el Caribe" y "La terceramuchacha".

8. RESUMENEl envenenamiento siempre es un asesinatoporque la víctima no tiene ninguna posibilidadde defenderse. Todos los venenos incluso lainsulina y el cloruro de potasio dejan huella ypueden ser descubiertos por los técnicos del

Instituto Nacional de Toxicología, que son tanimplacables detectando xenobióticos como uninspector del Ministerio de Hacienda analizan-do la declaración de la renta de un trabajadorpor cuenta ajena.

Se analizan detenidamente los distintos pro-cedimientos de administración de venenos des-critos por los autores de novelas policíacas:intoxicación aguda, intoxicación crónica, cam-bios en la vía de administración del veneno,inducción de farmacodependencia o de psico-sis tóxica.

Se analiza muy detenidamente el manejo delveneno por las tres grandes damas británicasde la novela criminal: Agatha Christie, DorotySayers y Anne Hocking eligiendo abundantesejemplos de las distintas posibilidades.

- Amorós, A.: Novela policíaca, en Introducción ala novela contemporánea, Cátedra, Madrid,1976

- Amorós, A.: Subliteraturas, Ariel, Barcelona,1974

- Boileau, P.,Narcejac, Th.: La novela policial,Paidos, Buenos Aires, 1968

- Boileau, P., Narcejac, Th.: Le roman policier, Quesais-je?, París, 1975

- Bryce-Echenique, A.: Sherlock cumple cien años,Jano, 33: 794,1987

- Del Monte, A.: Breve Historia de la novela poli-cíaca, Taurus, Madrid, 1962

- Chandler, R.: The Simple art of Murder, W. W.Norton and Co. New York, 1968

- Chesterton, G.K.: A Defence of Detective Stories,en The Defendant, Dodd, Mead and Co. NewYork, 1904

- Christie, A.: An Autobiograhy: Agatha Christie,Ballantine Books ney York, 1977 y su traduc-ción al castellano: Autobiografía, EditorialMolino, Barcelona, 1978

- Colmeiro, J.F.: La novela policíaca española:Teoría e historia crítica, Anthropos Editorialdel Hombre, Barcelona, 1994

- Coma, J.: Diccionario de la novela negra nortea-mericana, Anagrama, Barcelona, 1986

- Coma, J. et al.: Novela negra y marxismo, ElViejo Topo, 42. 48-51, 1980

- Cyriax, O.: Diccionario del Crimen, Anaya &Mario Muchnik, Madrid, 1996

- Davis, H.: Dame Agatha Christie,

Pharmaceutical Journal, 24 January: 64-65, 1976- Diaz, C.E.: La Novela policíaca, Acervo,

Barcelona, 1973- Enciclopedia de la Literatura Garzanti,

Ediciones B S.A. Barcelona, 1991- Gerald, M.C.: The Poisonous Pen of Agatha

Christie, University of Texas Press, Austin,1993

- Gill, G.: Agatha Christie: The woman and herMysteries, Free Press, New York, 1990, traduc-ción al castellano Biografías Espasa Calpe, S.A.Madrid, 1993

- Gwilt, P.R., Gwilt, J.R.: The Use of Poison inDetective Fiction, Clues, 1. 8-17, 1981

- Hoveida, F.: Historia de la Novela policíaca, ElLibro de Bolsillo, Alianza Editorial, Madrid,1967

- Lain-Entralgo, P.: Historia y Sociología de laNovela policíaca, El Español. 18 de Septiembrede 1943, 16 y ss

- Lain-Entralgo, P.: Ensayo sobre la Novela policí-aca, Ensayos de crítica y amistad, Epesa,Madrid, 1948

- Laín-Entralgo, P.: La novela policíaca, Jano, 32:1052, 1987

- Laín-Entralgo, P.: La novela policíaca y elmundo burgués, Jano, 32: 1192, 1987

- Laso de la Vega, J. (Editor): Antología de cuen-tos policiales, Labor, Barcelona, 1960

- Mira, J.J.: Biografía de la novela policíaca, AHR,Barcelona, 1956

- Morgan, J.: Agatha Chirstie: A Biography,

Collins, London, 1984, traducción castellana,Ultramar Editores, Barelona, 1986

- Narcejac, Th.: Une machine a lire. Le romanpolicier, Denoel/Gonthier, Prís, 1975

- Palmer, J.: Thrillers: La Novela de Misterio,Fondo de Cultura Económica, México D.F. 1983

- Panek, L.L.: An Introduction to the DetectiveStory, Bowling Green, Bowling Green StateUniversity Popular Press, 1987

- Porter, D.: The Pursuit of Crime. Art and ideo-logy in Detective Fiction, Yale University Press,New Haven, 1974

- Spoto, D.: Marilyn Monroe: La Biografía, Círculode Lectores, Barcelona 1994

- Symons, J.: Historia del Relato policial,Bruguera, Barcelona, 1982

- Van Dine, S.S.: Twenty Rules for WritingDetective Stories, en Haycraft, The Art ...,189-193

- Vázquez de Parga, S.: Los mitos de la NovelaCriminal, Editorial Planeta, Barcelona, 1981

- Vázquez de Parga, S.: La Novela policíaca enEspaña, Ronsel Editorial, Barcelona, 1993

- Velasco, A.: Los venenos en la literatura policía-ca, Secretariado de Publicaciones enIntercambio Científico, Valladolid, 1998

- Velasco, A.: Drogodependencias y Literatura,Secretariado de Publicaciones e IntercambioEditorial de la Universidad de Valladolid,Valladolid, 2000


DAPTOMICINA: UN NUEVO ANTIBIÓTICO PARA COMBATIR RESISTENCIAS BACTERIANAS

Los enterococos, a pesar de formar partede la flora intestinal de los individuossanos, son uno de los principales patóge-nos nosocomiales en claro ascenso duran-te las últimas décadas. Reconocidos haceya más de un siglo como una causa impor-tante de endocarditis, actualmente consti-tuyen, en el ámbito hospitalario, la segun-da causa de infección urinaria y de infec-ción de herida, así como la tercera de bac-teriemia. Los enterococos son resistentes aun gran número de antibióticos (β-lactá-micos, lincosaminas, aminoglucósidos) y,además, presentan una gran capacidadpara adquirir nuevas resistencias. Peroeste género de bacterias no es el único queestá generando problemas importantes enel control de las infecciones; una ampliadiseminación de cepas de Staphylococcusaureus resistentes a la meticilina y a lavancomicina se encuentran distribuidas aescala mundial. En septiembre de 2003, un nuevo antibió-tico, la daptomicina ha sido aprobado porla FDA para el tratamiento de infeccionescausadas por bacterias Gram-positivas.Este antibiótico corresponde a una claseestructural nueva, un polipéptido cíclicoque deriva de la fermentación deStreptomyces roseosporus. Su mecanismo deacción se basa en interferir en múltiplesaspectos de la función de la membranabacteriana. Un reciente trabajo científico ha valoradola capacidad de la daptomicina contra 200aislados de Streptococcus neumoniaeresistente a penicilina y de enterococoresistente a vancomicina. Los resultadoshan mostrado que la cantidad mínimainhibitoria de la daptomicina es, en gene-ral, de dos a cuatro veces menor con res-pecto a los otros dos antibióticos. Pero sitomamos todos los trabajos preclínicos enconjunto, vemos que la daptomicina tieneuna actividad bactericida superior contraun gran número de patógenos clínicos.Actualmente, la empresa que la comercia-liza, Laboratorios Cubist, ha desarrollado

una formulación intravenosa de este pro-ducto para el tratamiento, fundamental-mente, de las infecciones en la corrientesanguínea y del tracto urinario en pacien-tes hospitalizados.

Gloria Arroyo GonzálezITH, UAM

EL Zn2+ PRODUCE UN EFECTO ANTIDEPRESIVO EN PRUEBAS CLÍNICAS

Estudios previos en modelos animales,ratones y ratas, tratados con zinc, parapredecir la efectividad de fármacos anti-depresivos en humanos ya mostraronresultados que generaban buenas expecta-tivas, ya que el zinc, además de producirefecto por sí mismo, también potenciabalos efectos de los antidepresivos comunes(inhibidores de la recaptación de serotoni-na y tricíclicos). Investigadores polacos,en un estudio clínico preliminar, demues-tran ahora que el zinc produce una poten-ciación de los efectos de fármacos antide-presivos (los mismos inhibidores de larecaptación de serotonina y tricíclicos) enhumanos. Los valores alcanzados en dosescalas diagnósticas de depresión (HDRS -Hamilton Depression Rating Scale y BDI -Beck Depression Inventory) fueron másbajos en los enfermos tratados con antide-presivos más un suplemento de 25 mg deZn2+ diarios, que en los tratados solamentecon los antidepresivos después de 6 sema-nas. El resultado es muy relevante, ya quelos antidepresivos suelen producirmuchos efectos colaterales y tardanmucho en producir algún efecto. Un trata-miento conjunto con zinc podría represen-tar una disminución más rápida de los sín-tomas o una disminución en la dosis delfármaco utilizado, y así, de sus efectoscolaterales. Este estudio fue realizado enuna muestra pequeña de enfermos, lo quehace necesario un estudio con una pobla-ción más grande antes de llegar a conclu-siones definitivas.

Angelo da RosaITH, UAM

FRONTERAS EN TERAPÉUTICACoordinado por Mercedes Villarroya

Instituto Teófilo Hernando (ITH), Universidad Autónoma de Madrid (UAM)

Correspondencia:Mercedes VillarroyaInstituto Teófilo HernandoDepartamento deFarmacología y Terapéutica.Facultad de Medicina,Universidad Autónoma deMadrid.Avda. Arzobispo Morcillo, 4.28029 Madrid.


la SEF informaLA SEF INFORMA

SOCIEDAD ESPAÑOLA DE FARMACOLOGÍAc/ Aragón 312, 4º 5ª

Barcelona 08009Telf./Fax: 93 487 41 15

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SOLICITUD DE ADMISIÓN COMO MIEMBRO

Sociedad Española de Farmacología1. DATOS PERSONALES

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DATOS BANCARIOS PARA EL COBRO DE LA CUOTA DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE FARMACOLOGIA(Para la Secretaría de la SEF)

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ENTIDAD OFICINA D.C NÚM. CUENTA

AGENCIA CALLE

Nº D.P. POBLACIÓN

PROVINCIATITULAR DE LA CUENTA:

D.N.I.

Ruego a ustedes se sirvan tomar nota de que hasta nuevo aviso deberán adeudar a mi cuenta en esta entidad elrecibo que anualmente a mi nombre les sea presentado para su cobro por la SOCIEDAD ESPAÑOLA DE FARMACOLOGIA.Les saluda atentamente

NOMBREFIRMADO

FECHA

CONDICIONES PARA INGRESAR COMO SOCIO DE LA SEF

- Entregar al Secretario solicitud por escrito acompañada de un breve "curriculum vitae" o certificado acreditativo yavalada por dos socios Numerarios y/o de Honor.

- Ser aceptado provisionalmente por la Junta Directiva.- Que su admisión sea ratificada por mayoría simple en la Asamblea Ordinaria.

Cuotas anuales:Socio ..................…………………… 30 Euros Socio Joven (hasta 30 años)...…..….....15 EurosRemitir a: Sociedad Española de Farmacología. C. Aragón 312 4º 5ª. 08009 Barcelona ([email protected])


26-29 septiembre 2004

XXVI Congreso de la Sociedad Española deFarmacología, SALAMANCA

http://www.socesfar.com

2-3 de Abril de 2004

BPS Spring 2004 3rd BPS Focused MeetingObesity: Potential Pharmacological TargetsClore Laboratory, University of Buckingham


Experimental Biology 2004. Washington, DC

http://www.aspet.org/public/meetings/eb04.html

17 de Abril de 2004

2nd RGS Protein ColloquiumApril 17, 2004 Washington, DC

http://www.aspet.org/public/meetings/RGS_Program.htm

21-26 de Mayo de 2004

American Thoracic Society 2004 · ORLANDOINTERNATIONAL CONFERENCEOrlando, Florida U.S.A.

http://www.thoracic.org/ic/ic2004/conference.asp

26-28 de Abril de 2004VII congreso de la Sociedad Francesa deFarmacología. Strasbourg

http://www.pharmacol-fr.org/strasbourg2004/

20-23 de Junio de 2004

13th World Congress for Bronchology. Barcelona.

www.wcb2004.com

1-6 Agosto 2004

VII World Conference of Clinical Pharmacology andTherapeutics 2004, Brisbane, Australia.

http://www.cpt2004.com

6-9 de Junio de 2004

Nitric Oxide, Cytokines & Inflammation: An InternationalSymposium. Rio de Janeiro, Brasil.

http://www.ioc.fiocruz.br/nitricoxide2004/

6-8 de Julio de 2004

BPS Summer - Joint Meeting with the Danish Societyfor Pharmacology and ToxicologyUniversity of Bath


7th International Symposium on Chelating Agents inBiomedicine,Toxicology and Therapeutics Pilsen, CzechRepublic.

http://www.conference.cz/chelators/


EPHAR 2004 European Federation ofPharmacological Societies Porto, Portugal.

http://www.ff.up.pt/spf/ephar2004/index2.html

22-25 de Agosto de 2004

Congrès 2004 de la Société Internationale dePharmacoépidémiologie: Bordeaux

http://www.pharmacoepi.org/

4-8 de Septiembre de 2004

14th European Respiratory Society Annual Congress.Glasgow, Scotland.

http://www.ersnet.org/2/9/9_1.asp

9-10 de Septiembre de 2004

BPS Autumn Joint Meeting with the British ToxicologySociety. University of Liverpool."Adverse Reactions to Drugs and Chemicals: Studiesfrom Molecules to Man"

http://www.ioc.fiocruz.br/nitricoxide2004/


European Opioid Conference Visegrad, Hungría.

http://www.eocweb.com/

16 de Abril de 2004

ASPET-Ray Fuller Symposium - Pharmacotherapy ofObesity: Tools and Targets for the 21st Century.Washington, DC

http://www.aspet.org/public/meetings/Fuller_obesity_prog.htm

CONGRESOSCongresos

Becas y premios


ALMIRALL PRODESFARMAAVENTIS PHARMABIOIBÉRICABOEHRINGER INGELHEIMBRISTOL MYERS SQUIBBLABORATORIOS DR. ESTEVEFAES FARMAFARMAINDUSTRIAGRÜNENTHALGRUPO FERRERGLAXO SMITHKLINEIPSEN PHARMALABORATORIOS LÁCERLILLYLABORATORIOS MADAUSLABORATORIOS MENARINIMERCK SHARP DOHMENOVARTIS FARMACÉUTICAPFIZERPHARMACIA SPAINLABORATORIOS ROVILABORATORIOS SALVATSCHERING PLOUGHGRUPO URIACH

SociosCorporativos

BECAS Y PREMIOSCONVOCATORIA DE BOLSAS DE VIAJE PARA LA

ASISTENCIA AL CONGRESO DE LA SEF 2004

La Sociedad Española de Farmacología convoca untotal de 20 becas, dotadas con 300 Euros cada una,para asistir al Congreso de la Sociedad Española deFarmacología a celebrar en Salamanca los días 26 a 29de septiembre del 2004.Las bases de esta convocatoria son las siguientes:

1º) Sólo podrán solicitar las becas los SociosNumerarios de la SEF.

2º) Cuando no exista vinculación laboral formal entreel solicitante y el Departamento que presente lacomunicación, la solicitud irá acompañada de uninforme del Director del Departamento o Centro,en el que se especifique el tipo de vinculación pro-fesional existente.

3º) Será necesaria la asistencia física del solicitante ala Reunión.

4º) Será necesaria la aceptación de al menos unacomunicación.

5º) En la solicitud se hará referencia a la situaciónlaboral del solicitante y se presentará un brevecurriculum con la relación de los tres trabajoscientíficos más significativos publicados en losúltimos cinco años, si los hubiese.

La solicitudes se enviarán por correo certificado a laSecretaria Técnica del XXVI Congreso de laSociedad Española de Farmacología, AcciónMédica, C/ Fernandez de la Hoz 61, Entreplanta,28003 Madrid, Telf: 915360814. Fax 915360607, antesdel 30 de Abril de 2004, indicando en el sobre"Solicitud de beca asistencia XXVI Congreso SEF".Los solicitantes deben inscribirse en el congreso yabonar la cuantía de la inscripción. En caso deadjudicársele alguna de las ayudas, su importe lesserá entregado mediante talón bancario durante laAsamblea de la SEF.

CONVOCATORIA DE BOLSAS DE VIAJE PARA LA ASISTENCIA ALCONGRESO DE LA EPHAR 2004

La Sociedad Española de Farmacología convoca un total de 10bolsas de viaje, dotadas con 600 € cada una, para asistir alCongreso de la EPHAR a celebrar en Oporto los días 14 a 17 deJulio del 2004.

Las bases de esta convocatoria son las siguientes:1º) Sólo podrán solicitar las becas los Socios Numerarios de la

SEF.2º) Cuando no exista vinculación laboral formal entre el solici-

tante y el Departamento que presente la comunicación, lasolicitud irá acompañada de un informe del Director delDepartamento o Centro, en el que se especifique el tipo devinculación profesional existente.

3º) Será necesaria la asistencia física del solicitante a la Reunión.4º) Será necesaria la aceptación de una comunicación.5º) En la solicitud se hará referencia a la situación laboral del

solicitante y se presentará un breve curriculum con la rela-ción de los tres trabajos científicos más significativos publi-cados en los últimos cinco años.

La solicitudes se enviarán por correo certificado a la SociedadEspañola de Farmacología, C/ Aragón 312, 4º 5ª - 08009 -Barcelona, antes del 15 de Junio de 2004.


CONVOCATORIA DEL PREMIO FARMACOLOGÍA 2004La Sociedad Española de Farmacología conjunta-

mente con Almirall convocan el Premio enFarmacologia 2004. Al mejor proyecto en el área defarmacología a realizar principalmente en Españacon el fin de promover la investigación.Bases: 1. Podrán participar en el concurso todos los miem-

bros de la Sociedad Española de Farmacología. 2. Se otorgará el premio al mejor proyecto de inves-

tigación en Farmacología a realizar principal-mente en España durante el período 2004-2005.

3. La dotación del premio será de 9.000 Euros. 4. Los participantes enviarán el proyecto original y

tres copias al Centro de Investigación de Almirallindicando en el sobre "Para el premio enFarmacología 2004" (C/ Cardener, 68-74, 08024Barcelona). La fecha límite de recepción de losproyectos será el 1 de junio de 2004.

5. La extensión del proyecto, que constará de objeti-vos y metodología, así como de las publicacionesmás recientes del grupo candidato, no deberá deexceder de 15 páginas DINA4.

6. El jurado calificador estará constituido por trescientíficos designados por Almirall Prodesfarma.

7. El fallo del jurado se considerará inapelable y seráhecho público durante el año 2004. El premio seráentregado durante el congreso Anual de laSociedad Española de Farmacología 2004.

8. El premio podrá declararse desierto sí, a juicio deljurado, los proyectos presentados no alcanzan elmínimo necesario, quedando acumulado para elaño siguiente.

9. Cualquier publicación que se origine como resul-tado del premio deberá mencionarlo explícita-mente en el apartado correspondiente.

10. Los resultados del proyecto premiado serán pre-sentados públicamente durante el congreso de laSociedad Española de Farmacología del añosiguiente.

CONVOCATORIA DEL XVIII PREMIO JOVEN INVESTI-GADOR DE LA SEF

Se anuncia la convocatoria del XX Premio JovenInvestigador de la Sociedad Española deFarmacología, que como cada año, nuestra Sociedadconcede a aquellos miembros menores de 35 añoscon mejor trayectoria científica. Este premio tieneuna dotación de 1210 EUR, más el importe de unaBolsa de Viaje. Las bases de participación para optara este premio son las siguientes:

1. Los solicitantes deberán ser miembros de laSociedad Española de Farmacología, con una

antigüedad no inferior a un año, y estar alcorriente de pago de las cuotas correspondientes.

2. Edad límite: 35 años cumplidos en el año 2003que deberá acreditar mediante una fotocopia delD.N.I., en la que aparezca de forma clara la fechade nacimiento.

3. Deberán ser nominados para el premio por unsocio, quién enviará una breve descripción de losméritos del candidato, destacando su trayectoriay realizaciones científicas. Asimismo adjuntaráuna copia de Curriculum vitae del mismo, asícomo ejemplares de sus trabajos más representa-tivos.

4. Las solicitudes deberán enviarse a la Secretaríade la SEF antes del 31 de MARZO de 2004.

5. El premio será otorgado por la Junta Directiva yentregado en el transcurso de la AsambleaOrdinaria que tendrá lugar durante el congresode la SEF a celebrar en Salamanca en septiembredel 2004.

6. El premio podrá ser declarado desierto.

LA SEF INFORMA

PREMIO A LAS MEJORES COMUNICACIÓNESLIBRES (ORAL) DEL XXVI CONGRESO DE LASOCIEDAD ESPAÑOLA DE FARMACOLOGÍA

La Sociedad Española de Farmacología concede-rá 2 premios de 600 euros cada uno a las mejorescomunicaciones orales presentadas durante elXXVI Congreso de la SEF. Estos premios seránotorgados por el comité científico y corresponde-rán a la mejor comunicación oral presentada encada una de las dos sesiones de comunicacioneslibres. El fallo del comité científico será inapelable.

PREMIO A LAS MEJORES COMUNICACIÓNESLIBRES (POSTER) DEL XXVI CONGRESO DE LA

SOCIEDAD ESPAÑOLA DE FARMACOLOGÍA

La Sociedad Española de Farmacología concede-rá 2 premios de 300 euros cada uno a los mejoresposters presentados durante el XXV Congreso dela SEF. El comité científico escogerá entre todoslos posteres presentados un máximo de 12, parauna breve defensa oral, a partir de la cual conce-derá los correspondientes premios. El fallo delcomité científico será inapelable.


LA SEF INFORMA

Otras convocatoriasXIV CURSO AVANZADO SOBRE RECEPTORES PARANEUROTRANSMISORES: FOCUS RECEPTORESNORADRENÉRGICOS

La Sociedad Española de Farmacología convoca entresus socios 2 becas para la asistencia al XIV curso avan-zado sobre receptores de neurotransmisores que secelebrará en Alicante durante los días del 3 al 7 demayo del 2004. La dotación será de 300 euros.Información del curso disponible en www.socesfar.com

Para solicitar una beca se debe enviar junto a la foto-copia de la hoja de inscripción (donde conste el pagode la matrícula), un breve curriculum vitae y/o expe-diente académico, incluyendo título y director deTesis, al Dr. Ángel Pazos, a Universidad de Cantabria,Avda. Herrera Oria, s/n 39011 Santander. Teléfono:942 201985. La fecha tope para el envío de solicitu-des de beca es el 16 de abril de 2004.

II CURSO DE FARMACOCINETICA POBLACIONAL.Conceptos teóricos básicos e iniciación práctica aluso del programa NONMEM

La Sociedad Española de Farmacología convoca entresus socios 2 becas para la asistencia al II curso DE FAR-MACOCINETICA POBLACIONAL que se celebrará enBarcelona durante los días del 14 a 16 Junio 2004. Ladotación será de 300 euros. Información del curso dis-ponible en www. socesfar.com

Para solicitar una beca se debe enviar junto a la foto-copia de la hoja de inscripción (donde conste el pagode la matrícula), un breve curriculum vitae y/o expe-diente académico, a la Dra. Concepció Peraire , a conUnidad de Biofarmacia y Farmacocinética de laFacultad de Farmacia de la Universidad de Barcelona.Avda. Joan XXIII s/n. 08028 Barcelona. Teléfono:93.402.45.78. La fecha tope para el envío de solici-tudes de beca es el 28 de mayo de 2004.

XXVI Congreso de la SEFCOMITÉ ORGANIZADORPresidente: Luis San Román del BarrioVicepresidente: Ricardo Tostado MenéndezSecretaria: Mª Luisa Martín CalvoVocales: Rosalía Carrón de la Calle, Alejandro EstellerPérez, Amadeu Gavaldá Monedero, Asunción MoránBenito, Ana Vega Ortiz de Urbina Angoso, Mª ConsueloSancho Sánchez, Mª Angeles Sevilla Toral.

COMITÉ CIENTÍFICOPresidente: Luis San Román del BarrioVicepresidente: Enrique Esquerro GómezSecretaria: Mª José Montero GómezVocales: Mª Isabel Cadavid Torres, José Pedro de la CruzCortés, Antonio García García, Jesús A. García Sevilla,Alfonso Velasco Martín, Matilde Sierra Vega, FranciscoZaragozá García, Antonio Zarzuelo Zurita.

SECRETARÍA CIENTÍFICADepartamento de Farmacología Facultad de FarmaciaCampus Miguel de Unamuno37007 Salamanca

SECRETARÍA TÉCNICA Y AGENCIA DE VIAJESAcción MédicaFernandez de la Hoz 61, Entreplanta,28003 MadridTef: 915360814. Fax 915360607Email: [email protected]

PROGRAMA CIENTÍFICO

DOMINGO, 26 de SEPTIEMBRE

17:00-18:00 h. Recogida de Documentación18:00-20:00 h. Visita Turística a la Ciudad20:00 h. Recepción en el Ayuntamiento

LUNES, 27 de SEPTIEMBRE

09.00-10.30 h. MESA REDONDAOXIDO NÍTRICO ALGO MÁS QUE UN VASODILATADORModerador: Dr. D. Juan Espulgues

10.30-11.00 h. CAFÉ

PROGRAMA PRELIMINAR

LA SEF INFORMA


11.00-12.00 h. CONFERENCIADr. D. Salvador Moncada

12.00-12.30 h. INAUGURACIÓN

12.30-14.00 h. COMUNICACIONES ORALES(Sesiones I y II)

14.00-16.00 h. Almuerzo de Trabajo

16.00-17.30 h. MESA REDONDAINNOVACIÓN TERAPÉUTICA IModerador: Dr. D. Santiago Cuellar

17.30-17.45 h. CAFÉ

17.45-19.30 h. MESA REDONDAINNOVACIÓN TERAPÉUTICA IIModerador: Dr. D. Santiago Cuellar

MARTES, 28 de SEPTIEMBRE

09.00-10.30 h. MESA REDONDAPLANTEAMIENTOS ACTUALES EN EL TRATAMIENTO DELDOLORModerador: Dr. D. Clemente Muriel

10.30-11.00 h. CAFÉ

11.00-12.00 h. CONFERENCIADr. D. Julio Cortijo

12.00-13.30 h. COMUNICACIONES ORALES(Sesiones III y VI)


15.30-16.30 h. SESIÓN DE POSTERS

17.00-19.00 h. Salida de Autobuses para FiestaCampera

MIÉRCOLES, 29 de SEPTIEMBRE

09.00-10.30 h. MESA REDONDALA NATURALEZA: UNA FUENTE INAGOTABLE DE MEDICA-MENTOSModerador: Dr. D. Francisco Zaragozá

10.30-10.45 h. CAFÉ

10.45-11.30 h. SESIÓN DE POSTERS

11.30-12.30 h. CONFERENCIADr. D. Antonio García

12.30-14.00 h. MESA REDONDAUNIVERSIDAD Y EMPRESA: TESIS, ANTÍTESIS, SÍNTESISModerador: Dr. D. Arturo Pérez


16.00-17.00 h. SESIÓN DE DISCUSIÓN DE POSTERS (I y II)

17.00-19.00 h. MESA REDONDALA DOCENCIA DE LA TERAPÉUTICA EN FARMACOLOGÍAModerador: Dr. D. Josep Eladi

19.00-21.00 h. ASAMBLEA DE LA SOCIEDAD.ENTREGA DE PREMIOS

13.15-13.45 h. CENA DE CLAUSURA (Palacio Figueroa)

INFORMACIÓN SOBRE BECAS/BOLSA DE VIAJESLa Sociedad Española de Farmacología (SEF)

adjudicará entre sus miembros 20 bolsas de viaje ainvestigadores jóvenes para facilitar la asistenciaal Congreso (ver página web de la Sociedad:www.socesfar.com). Por otra parte, el ComitéOrganizador adjudicará otras 20 becas de asistenciatambién a participantes jóvenes miembros de laSociedad.

Para la solicitud de alguna de estas ayudas sedeberá rellenar el impreso adjunto y enviarlo, juntocon el C.V., el boletín de inscripción y el justificantede transferencia bancaria, a la Secretaría Técnica delcongreso, indicando en el sobre: "Solicitud de becaasistencia XXVI Congreso SEF". Los solicitantesdeben inscribirse en el congreso y abonar la cuantíade la inscripción. En caso de adjudicarsele alguna delas ayudas, su importe les será entregado mediantetalón bancario durante la Asamblea de la SEF.

INFORMACIÓN SOBRE COMUNICACIONES LIBRESCada inscripción dará derecho a presentar una

única comunicación.Los resúmenes serán enviados en los modelos

oficiales, siendo imprescindible que estén escritosen inglés para su publicación en un suplemento dela revista "Methods and Findings".

El comité científico decidirá, teniendo en cuen-ta las preferencias de los remitentes, si la comuni-cación enviada aparece como oral, poster ó esrechazada.NOTA: para que un abstract sea aceptado esrequisito imprescindible adjuntar la hoja de ins-cripción de almenos uno de los autores.

LA SEF INFORMA


Fecha límite de envío de comunicaciones: 30 deAbril de 2004.

PREMIO A LAS MEJORES COMUNICACIONESLIBRES (oral)La Sociedad Española de Farmacología concederá 2premios de 600 euros cada uno a las mejores comu-nicaciones orales presentadas durante el XXVICongreso de la SEF. Estos premios serán otorgadospor el comité científico y corresponderán a la mejorcomunicación oral presentada en cada una de lasdos sesiones de comunicaciones libres. El fallo del

comité científico será inapelable.

PREMIO A LAS MEJORES COMUNICACIONESLIBRES (poster)La Sociedad Española de Farmacología concederá 2premios de 300 euros cada uno a los mejores pos-ters presentados durante el XXVI Congreso de laSEF. El comité científico escogerá entre todos losposteres presentados un máximo de 12, para unabreve defensa oral, a partir de la cual concederá loscorrespondientes premios. El fallo del comité cien-tífico será inapelable

BOLETÍN DE SOLICITUD DE BECA/BOLSA DE VIAJE

Apellidos Nombre

Departamento

Universidad/Centro de trabajo

Puesto de trabajo que ocupa

Dirección postal Localidad

Código Postal Ciudad

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Premios de la FAD 2003


El pasado 8 de enero tuvo lugar en el Palau de laMúsica Catalana en Barcelona, la entrega de losPremios de la FAD 2003. La Fundación AvedisDonabedian (FAD) entrega estos premios des de 1990para destacar a aquellas personas o instituciones quehan contribuido a la mejora de la calidad asistencialen el ámbito nacional e internacional. Entre estos pre-mios destaca el Premio Homenot Nacional, que en suedición 2003 ha sido otorgado al Excmo. Sr. FelipeSánchez de la Cuesta y Alarcón en reconocimiento dela labor que ha desempeñado como decano de laFacultad de Medicina de Málaga y su trayectoria ydedicación en el ámbito de la farmacología clínica y lainvestigación, liderando las sociedades de más presti-gio en este ámbito en España.

Los PREMIOS HOMENOT DE LA SANITAT estánconstituidos para galardonar a todas aquellas personasque contribuyen a la mejora de la calidad asistencialcon su aportación tanto del punto de vista de la políti-ca sanitaria como en la gestión de centros y servicios Elámbito de este Premio es Internacional.

El calificativo de HOMENOT lo utiliza el insigne escri-tor Josep Pla para significar a una persona de carácterespecial y de marcado carisma.

Entre los premiados en anteriores ediciones destacan:Xavier Trias (1996), Ignasi Aragó (1996), José Barea(1997), Josep Laporte (1997), Fernando Abril Martorell(in memoriam) (1998) Josep Espriu (1999), FedericoMayor Zaragoza (2000), Valentín Fuster (2001) yMiquel Vilardell (2002).Otros premios destacados de esta edición han corres-pondido a :PREMIO FAD-TODO HOSPITAL A LA MEJORMEMORIA DE UNA INSTITUCIÓN SANITARIAHOSPITAL DE L' ESPERIT SANT. Santa Coloma deGramenet (Barcelona).

PREMIO A LA INNOVACIÓN Y A LA MEJORA DELA CALIDAD DE UN PRODUCTO O SERVICIOAPLICADO AL HOSPITAL: Empresa BECTON DICKINSON.

PREMIO AVEDIS DONABEDIAN A LA EXCELEN-CIA EN CALIDAD: HOSPITALESHOSPITAL COSTA DEL SOL. Marbella (Málaga)HOSPITAL MARINA BAIXA. Alicante

PREMIO AVEDIS DONABEDIAN A LA EXCELEN-CIA EN CALIDAD: ATENCIÓN PRIMARIAÁREA 11 DE ATENCIÓN PRIMARIA. Comunidadde Madrid.

PREMIO AVEDIS DONABEDIAN A LA EXCELEN-CIA EN CALIDAD: ATENCIÓN SOCIOSANITARIA. FUNDACIÓ HOSPITAL COMARCAL SANTANTONI ABAT. Vilanova i la Geltrú (Barcelona).

PREMIO FUNDACIÓN SALUD, INNOVACIÓN YSOCIEDAD A LA RESPONSABILIDAD SOCIAL DELAS EMPRESAS SANITARIAS. Sr. ALBERTO URTIAGA DE VIVAR

PREMIO HOMENOT DE LA SANITAT: HOMENOTINTERNACIONAL. COLABORACIÓN COCHRANE

La Fundación Avedis Donabedian (FAD) es una ins-titución sin ánimo de lucro constituída en 1989. Sumisión es la de colaborar con los profesionales ycentros, administraciones públicas, colegios profe-sionales y otras instituciones públicas y privadascon el objetivo de mejorar la calidad de los serviciossanitarios y sociales que reciben los ciudadanos.

El órgano máximo de responsabilidad de la FAD essu Patronato. Cuenta también con un Comité AsesorInternacional y tiene firmados convenios de colabo-ración con distintas organizaciones de ámbito nacio-nal e internacional.

Dentro de su finalidad fundacional, la FAD otorgaanualmente becas de formación y de investigación ypatrocina el Premio Jaume Suñol Blanchart a la mejo-ra de la información a los pacientes, otorgado por laAcadèmia de Ciències Mèdiques de Catalunya iBalears.

La FAD tiene actualmente sedes en Barcelona yMadrid. Además, colabora con otras instituciones enel mundo con el objetivo de dar a conocer y conti-nuar la labor del Profesor Donabedian: la FundaciónAvedis Donabedian en Argentina y las bibliotecasDonabedian en Arcona (Italia) y Jerusalen (Israel).Recientemente se ha creado además la Cátedra deInvestigación Avedis Donabedian en la UniversidadAutónoma de Barcelona y en la Escuela de SaludPública de Michigan (EE.UU.).

| Don Felipe Sánchez de la Cuesta dirigiendose al públi-co tras recibir el premio "Homenot" nacional, en pre-sencia de la Ministra Ana Pastor y de la Consejera deSanidad Marina Geli.


De hecho, el TXA2 está implicado en diversasformas de hipertensión pulmonar primaria ysecundaria (2,3).

Para llevar a cabo sus efectos, el TXA2 se unea sus receptores específicos (TP) acoplados a laproteína Gq/11 y localizados en la membrana dela célula muscular lisa vascular, lo que conducea un aumento de la concentración intracelularde Ca2+ ([Ca2+]i) y sensibilización de proteínascontráctiles al Ca2+ (4,5). Dichos receptores sona su vez activados por diversos isoprostanos,que se generan a partir del ácido araquidónicocomo consecuencia de la peroxidación de fos-folípidos de la membrana celular mediada através de radicales libres de oxígeno, y por lotanto, marcadores de diversos estados patoló-gicos, incluyendo la hipertensión pulmonar (6).Existe una cierta discrepancia acerca de la/svías de señalización que sigue a la activaciónde los receptores TP, puesto que diversas pro-teínas cinasas tales como proteína cinasa C(PKC), tirosina cinasa o Rho cinasas han sidoimplicadas (4, 5).

Los canales de K+ desempeñan un importan-te papel en el control del potencial de membra-na, de la [Ca2+]i y de la contracción del múscu-lo liso vascular (7-8). Así, la activación de los

canales de K+ produce hiperpolarización de lamembrana, mientras que su inhibición la des-polariza, produciendo la activación de loscanales de Ca2+ voltaje-dependientes tipo L,aumento de la [Ca2+]i y vasoconstricción arte-riovenosa. De los distintos tipos de canales deK+ identificados en células musculares lisas dearteria pulmonar (CMLAP), voltaje-depen-dientes (Kv), activados por Ca2+ de gran con-ductancia (BKCa) y ATP-dependientes (KATP)(7), los primeros han suscitado un crecienteinterés en la circulación pulmonar en los últi-mos años debido a diversas razones. En primerlugar, estos canales determinan el potencial demembrana en las CMLAP (7-8). Asimismo, sonmodulados por la hipoxia, y por mediadoresvasoactivos, tales como el óxido nítrico, laendotelina-1 y la angiotensina II (9-11). Porúltimo, la reducción tanto de la expresión comode la función de estos canales se ha implicadoen la fisiopatología de la hipertensión pulmo-nar primaria y de la inducida por fármacosanorexígenos (12-13).

Sorprendentemente, apenas sí existe infor-mación sobre los efectos del TXA2 sobre cana-les de K+ vasculares. Se ha descrito que el TXA2inhibe la actividad de los canales BKCa en arte-rias coronarias (14), mientras que sus efectos

PREMIO AL JOVEN INVESTIGADOR POR LA BRITISH PHARMACOLOGICAL SOCIETY

GlaxoSmithKline young investigator´s award

Publicado en Circulation Research2003; 93: 656-63.

Angel Cogolludo, LauraMoreno, Lisardo Bosca*,Juan Tamargo, FranciscoPerez-Vizcaíno

Departamento deFarmacología, Facultad deMedicina, UniversidadComplutense. *Instituto de Bioquímica(CSIC). 28040 Madrid.

Correspondencia:Dr. Angel CogolludoDepartamento deFarmacología. Facultad deMedicina. UniversidadComplutense de Madrid.28040, Madrid.correo-e:[email protected]

Angel Cogolludo, Laura Moreno, Lisardo Bosca*, Juan Tamargo,Francisco Perez-VizcaínoEl tromboxano A2 (TXA2) es un prostanoide sintetizado por la ciclooxigenasaque presenta potentes acciones vasoconstrictoras, mitogénicas y proagregan-tes (1). Sus acciones vasoconstrictoras son especialmente pronunciadas en elterritorio pulmonar, donde participa en el control del tono vascular en situa-ciones fisiológicas y, especialmente, patológicas.

Papel de los canales de K+ voltaje-dependientesy de la PKCβζ en la vasoconstricción pulmo-nar inducida por el tromboxano A2

1. Halushka PV, Mais DE, Mayeux PR, Morinelli TA.Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1989;29:213-239.

2. Christman BW, McPherson CD, Newman JH, KingGA, Bernard GR, Groves BM, Loyd JE. N Engl JMed. 1992;327:70-75.

3. Montalescot G, Lowenstein E, Ogletree ML, GreeneEM, Robinson DR, Hartl K, Zapol WM. Circulation.1990;82:1765-1777.

4. Perez-Vizcaino F, Cogolludo AL, Ibarra M, Fajardo S,Tamargo J. Pediatr Res. 2001;50:508-514.

5. Somlyo AP, Somlyo AV. J Physiol. 2000;522:177-185.

6. Janssen LJ. Am J Physiol. 2001;280:L1067-L1082.7. Nelson MT, Quayle JM.. Am J Physiol.

1995;268:C799-C822.8. Yuan X-J, Wang J, Juhaszova M, Golovina VA, Rubin

LJ. Am J Physiol. 1998;274:L621-L635.9. Zhao Y, Wang J, Rubin L, Yuan X-J. Am J Physiol.

1997;272:H904-H912.10. Hayabuchi Y, Standen NB, Davies NW. Am J

Physiol. 2001;281:H2480-H2489.11. Shimoda LA, Sylvester JT, Sham JS. Am J Physiol.

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12. Yuan X-J, Wang J, Juhaszova M, Gaine SP, RubinL. Lancet. 1998;351:726-727.

13. Archer S, Rich S. Circulation. 2000;102:2781-2791.14. Scornik FS, Toro L. Am J Physiol. 1992;262:C708-

C713.15. Cogolludo AL, Perez-Vizcaino F, Lopez-Lopez G,

Ibarra M, Zaragoza-Arnaez F, Tamargo J. JPharmacol Exp Ther. 2001;299:801-810.

16. Way KJ, Chou E, King GL. Trends Pharmacol Sci.2000;21:181-187.

BIBLIOGRAFÍA

LA SEF INFORMA


sobre los canales Kv son hasta la fecha descono-cidos. En base a esta información, nuestra hipó-tesis de trabajo era que el TXA2 pudiera inhibirlos canales Kv, estableciendo una interacciónentre ambas vías de señalización en la patogé-nesis de la hipertensión pulmonar.

En nuestros experimentos, registramos lacorriente Kv en miocitos de arteria pulmonar derata utilizando la técnica de parche de mem-brana (patch clamp) (10-13, 15). El U46619, unanálogo del TXA2, inhibió la corriente Kv y des-polarizó la membrana celular de forma concen-tración-dependiente. Estos resultados nos lle-varon a pensar que la despolarización resultan-te del bloqueo de los canales Kv podría facilitarla entrada de Ca2+ al interior celular a través delos canales voltaje-dependientes tipo L y, asíparticipar en el efecto vasoconstrictor pulmo-nar del TXA2. En efecto, tanto la contraccióncomo el aumento de la [Ca2+]i inducidos por elU46619 en arterias pulmonares incubadas confura-2 fueron marcadamente inhibidos tantopor la nifedipina, un bloqueante de los canalesde Ca2+ tipo L, como por el pretratamiento conuna elevada concentración de KCl (60 mmol/L,que anula la contribución de los canales de K+).Asimismo, el U46619 no modificó la corrientede Ca2+ tipo L registrada en miocitos aislados,lo que descartaba un efecto directo de este fár-maco sobre los canales de Ca2+ e implicaba unamodulación indirecta de los mismos por la des-polarización resultante de su interacción conlos canales de K+.

Con la intención de conocer más profunda-mente el mecanismo de vasoconstricción pul-monar del TXA2, se llevaron a cabo experimen-tos en presencia de diversos inhibidores de pro-teína cinasas. La contracción inducida por el

U46619 no se modificó con los inhibidores detirosina o Rho cinasas (genisteína e Y-27632,respectivamente), pero fue inhibida marcada-mente por los inhibidores de la PKC estauros-porina y calfostina C. Debido a que la PKCengloba una familia de al menos doce isofor-mas, realizamos experimentos en presencia deinhibidores más selectivos por las distintas iso-formas (bisindolylmaleimide I, Gö-6976 y Gö-6983) (16). La inhibición de los efectos delU46619 producida por el Gö-6983 y la ausenciade efecto de los otros dos fármacos indicabaque se trataba de una de las isoforma atípicasde la PKC (ζ ó λ/ι). Mediante Western Blotidentificamos la presencia de la PKCζ pero nola de la PKCλ/ι en las arterias pulmonares. LaPKCζ se distribuía más ampliamente en la frac-ción citosólica y sufría una rápida translocacióna la membrana tras la estimulación con U46619.Asimismo, un pseudosubstrato inhibidor de laPKCζ previno el efecto inhibitorio del TXA2sobre los canales Kv y atenúo marcadamente suefecto vasoconstrictor pulmonar. Estos datosindicaban un importante papel de esta isofor-ma en la acción vasoconstrictores del TXA2.

En resumen, nuestros resultados, que semuestran gráficamente en la figura, demues-tran por primera vez que la activación de recep-tores de TXA2 (TP) inhibe los canales Kv. LaPKCζ desempeña un papel fundamental enesta vía de señalización. La inhibición de estoscanales conduce a la despolarización de lamembrana, activación de los canales de Ca2+

tipo L, aumento de la [Ca2+]i y vasoconstric-ción pulmonar. Nuestros hallazgos sugierenque los canales Kv y la PKCζ participan en lahipertensión pulmonar asociada a aumentosde vasoconstrictores tales como el TXA2 y losisoprostanos.

Agradecimientos:El Dr. A. Cogolludo disfrutade un contrato de la RedTemática de InvestigaciónCardiovascular.

La SEF felicita a losautores deeste trabajoque ha merecido elreconocimien-to de laBritishPharmacolo-gical Society


Tal diversidad es consecuencia de diversasrazones entre las que se encuentran la concep-ción distinta de los objetivos que deben alcan-zarse, las diferencias en la formación de losprofesores y los recursos disponibles para lapreparación de las prácticas. Por todo ello, esdifícil ofrecer un programa uniforme quepueda seguirse de forma aceptable en todas lasfacultades. Ello no debe ser óbice, sin embargo,para que puedan establecerse unas directricesgenerales que permitan evaluar la oportunidadde las actividades prácticas que se llevanactualmente a cabo o de las que puedan plan-tearse para el futuro.

El presente documento es un borrador que sesomete a consideración de los miembros de laSEF para recoger aquellas sugerencias que per-mitan mejorarlo y que optimicen su contenido.Todas ellas serán revisadas por los miembrosdel Grupo de Docencia y Formación y se inclui-rán eventualmente una vez valoradas. El obje-tivo final es permitir que, una vez aceptado porla Junta Directiva de la SEF, se convierta en unaguía útil para la elaboración de programasprácticos en las diferentes licenciaturas y diplo-maturas en que se imparte nuestra disciplina.

Sobre los objetivos de las prácticas

1. La preparación de cualquier actividad prác-tica debe ir precedida por la declaraciónexplícita de los objetivos que deben alcan-

zarse, tanto los de conocimiento como losmetodológicos y de actitud.

2. La formación práctica no debe utilizarsecomo una ampliación del programa teóricode la asignatura y debería proporcionar alestudiante las habilidades necesarias parasu futuro ejercicio profesional.

3. Debido a que las competencias profesionalesde los estudios de ciencias de la salud sonmuy variables, el programa de prácticasdebe incluir obligatoriamente sólo aquellasque permitan alcanzar las competenciasgenerales de cada una de las licenciaturas odiplomaturas.

4. La formación práctica debe proporcionarconocimientos de las técnicas de estudio delos fármacos, del análisis e interpretación delos resultados obtenidos y de su aplicacióna situaciones relevantes para su actividadprofesional futura.

5. Las actividades prácticas deben utilizarsepara fomentar el trabajo en equipo, la refle-xión frente a los fenómenos biológicos y elautoaprendizaje. Además, es un excelentemomento docente para adquirir actitudesdeseables en el ejercicio profesional. Porello, las actividades deben ser planificadasteniendo en cuenta estas posibilidades.

Sobre el uso de animales

6. El uso de animales en las prácticas de far-macología debe ser realizado de acuerdo

La docencia práctica de farmacología en la formación depre-grado. Recomendaciones del Grupo de Docencia yFormación de la Sociedad Española de Farmacología

DOCENCIA

Josep-E. Baños,Inmaculada Bellido, M.Victoria Clos, DoloresIvorra, J. Javier Meana ySílvia Sánchez

Facultat de Ciències de laSalut i de la Vida,Universitat Pompeu Fabra,Doctor Aiguader 8008003 Barcelona

Correspondencia:Josep-E. BañosFacultat de Ciències de laSalut i de la Vida ,Universitat Pompeu Fabra,Doctor Aiguader 8008003 Barcelona

Josep-E. Baños, Inmaculada Bellido, M. Victoria Clos, DoloresIvorra, J. Javier Meana y Sílvia SánchezLa formación de los profesionales sanitarios no está completa sin una formación espe-cífica en determinadas habilidades prácticas que permitan a los estudiantes alcanzarla plenitud de los conocimientos en la materia de que se trate. Sin embargo, existeuna notable variedad en las actividades que los distintos departamentos imparten enesta área docente.


LA SEF INFORMA

con los principios éticos de investigación en anima-les y autorizados por los comités éticos de experi-mentación animal de cada centro, si los hubiere.

7. Antes de iniciar las prácticas con animales, los estu-diantes deberían ser instruidos en los principiosbásicos de su manejo y sería recomendable unasesión práctica específica con este objetivo. Los prin-cipios de refinamiento, reducción y sustitución, asícomo el uso de los métodos anestésicos y de mani-pulación adecuados deben incluirse en esta primerapráctica.

8. La utilización de animales debe estar plenamente jus-tificada por la ausencia de métodos alternativos, asícomo por la necesidad de que los alumnos los utili-cen para alcanzar los objetivos deseados. Tales razo-nes han de ser explicitadas a los alumnos previa-mente a la realización de la práctica para facilitar lacomprensión del procedimiento.

9. No deberían utilizarse animales en las prácticascuando existen métodos alternativos que permitenalcanzar los mismos objetivos educativos. A este fin,la Sociedad Española de Farmacología velará por laobtención de material pedagógico adecuado quepueda ser empleado por sus miembros en las tareasdocentes.

10. Los profesores deberían respetar la negativa de losestudiantes a realizar las prácticas por principios deconciencia a la experimentación animal. En estassituaciones, el trabajo práctico será compensado conactividades alternativas que no impliquen el uso deanimales.

Sobre la participación de estudiantes como sujetosde investigación

11. La participación de los estudiantes como sujetos deinvestigación en las prácticas debe ser consideradacomo una contribución importante a su formaciónposterior como profesionales con actividades inves-tigadores.

12. Las prácticas que impliquen la participación de estu-diantes deberán seguir los principios éticos básicosde autonomía, beneficencia, justicia y no maleficen-cia.

13. Los procedimientos de prácticas deberán ser apro-bados por la comisión de ética de investigación delcentro, si lo hubiere, y por los órganos correspon-dientes del Departamento.

14. Los estudiantes deberán ser informados de lasimplicaciones de la práctica tanto en los beneficiosque se pretenden alcanzar, como de los riesgos quese siguen con la participación. Su aceptación seráreflejada en la firma de su consentimiento a partici-par.

15. La participación será siempre voluntaria y el recha-zo a aceptarlo por cualquier razón deberá seguirsedel ofrecimiento de una actividad alternativa que noimplique su participación como participante activo.

16. Los profesores deben aprovechar la participación de

los estudiantes como sujetos experimentales paraexplicar los principios bioéticos de la investigaciónhumana.

Sobre el uso de programas informáticos

17. Los programas informáticos son un importante ele-mento para complementar otros tipos de actividadesque se realicen para alcanzar los objetivos previstosen la formación práctica.

18. Los programas informáticos pueden contribuir a lasustitución de las demostraciones con animales,tanto in vivo como in vitro, y permiten que los estu-diantes puedan aprender las estrategias experimen-tales que se utilizan en tales estudios.

19. Los programas informáticos han de adaptarse deforma adecuada al conocimiento de los estudiantes yes deseable el empleo de programas informáticos enespañol para facilitar la comprensión.

20. Al igual que el resto de actividades prácticas, tantolos profesores como los estudiantes han de conocerlos objetivos que desean alcanzarse con su realiza-ción.

21. Las actividades prácticas con programas informáti-cos deben disponer también de una guía que permi-ta al estudiante seguir el camino deseado a través detodas las opciones disponibles.

Sobre el uso de información procedente de las basesde datos y de internet

22. Aunque no constituye un objetivo exclusivo de ladocencia de la farmacología, se considera relevanteque las clases prácticas tengan en cuenta la forma-ción en la búsqueda de la información en las basesde datos científicas pertinentes a la farmacología, asícomo las direcciones de internet más importantes enel ámbito de los medicamentos para los futuros pro-fesionales.

23. La búsqueda de la información quedaría incompletasi los profesores no realizaran un esfuerzo en ayudara los estudiantes a discriminar y contrastar la infor-mación científica provinente de internet, así como aseleccionarla, analizarla y sintetizarla de forma ade-cuada.

Sobre la evaluación

24. Por sus características intrínsecas, la evaluación delas actividades prácticas debería realizarse de formaseparada a la correspondiente a la docencia teórica.

25. La contribución de la calificación de prácticas a lanota global del alumno debería tener en cuenta larelación créditos teóricos / prácticos de la asignatu-ra.

26. La evaluación de la docencia práctica debe realizar-se en función de los objetivos establecidos y, portanto, debería primar especialmente la adquisiciónde habilidades y de actitudes.


VOLUMEN 1 - Nº 1PÁGINA5 EDITORIAL DEL PRESIDENTE DE LA SEF5 La revista AFT.7 EDITORIAL DEL DIRECTOR7 Nace una nueva revista.8 EDITORIAL INVITADO8 Don Teófilo Hernando.10 FARMACOTERAPIA10 Proteína C activada en el tratamiento de la sepsis.18 Aproximación clínico-terapéutica a las neumonías adquiridas

en la Comunidad: Bases y nuevas perspectivas. 24 ÉNFASIS EN EL FÁRMACO24 Eficacia y seguridad de eprosartán, un

nuevo agente antihipertensivo.30 ENSAYOS CLÍNICOS COMENTADOS30 ¿Todos los niños con otitis media

aguda necesitan antibióticos?31 Estudio LIFE: el losartán es más eficaz que el atenolol para la

hipertensión.34 CASOS FARMACOTERÁPICOS 34 Orina oscura.

Tos seca.35 NUEVOS MEDICAMENTOS35 Medicamentos comercializados en el año 2002.40 FARMACOVIGILANCIA40 Retirada de Astemizol41 CULTURA Y FÁRMACOS41 La galantamina: desde la Odisea hasta el Alzheimer.46 LA SEF INFORMA46 Cursos.47 Congresos.48 Becas y Premios.50 XXV Congreso de la SEF.54 Normas para los autores de colaboraciones.55 Premio Farmacología 2003.

VOLUMEN 1 - Nº 2PÁGINA63 EDITORIAL DEL PRESIDENTE DE LA SEF63 La fundación FEF.65 EDITORIAL DEL DIRECTOR65 Alzheimer: una pléyade de ideas terapéuticas.67 FARMACOTERAPIA67 Importancia de la adecuación del tratamiento broncodilatador

en la EPOC. 71 ÉNFASIS EN EL FÁRMACO71 Infliximab, una nueva terapia para la artritis reumatoide.75 Almotriptán para la migraña.79 ENSAYOS CLÍNICOS COMENTADOS79 Estudio MIRACL: Eficacia de las estatinas en el síndrome

coronario agudo.81 EL FÁRMACO Y LA PALABRA84 CASOS FARMACOTERÁPICOS 84 Complicaciones durante la terapéutica de la diabetes mellitus.85 Angiodema asociado a captopril.86 NUEVOS MEDICAMENTOS86 Medicamentos comercializados en el año 2003.94 FARMACOVIGILANCIA94 Telitromicina: empeoramiento de miastenia gravis.95 Uso pediátrico de ácido acetilsalicílico/salicilatos y síndrome

de Reye.

96 Contraindicación del uso concomitante de repaglinida y gemfibrozilo

97 I+D+i DE FÁRMACOS 97 Los estudios de seguridad en la selección y desarrollo de un

nuevo fármaco104 FARMACOECONOMÍA104 Los estudios farmacoeconómicos: su utilidad y limitaciones. A

propósito de una revisión107 CULTURA Y FÁRMACOS107 De los fármacos obtenidos por semisíntesis.112 FRONTERAS EN TERAPÉUTICA118 LA SEF INFORMA118 Cursos.119 Congresos.120 Becas y Premios.121 XXV Congreso de la SEF.125 X Simposio Fundación Esteve.127 Premio Farmacología 2002.

VOLUMEN 1 - Nº 3PÁGINA139 EDITORIAL DEL PRESIDENTE DE LA SEF139 XXV Congreso de la SEF.141 EDITORIAL DEL DIRECTOR141 Por qué hemos llegado a un techo en los ensayos clínicos en

España.143 EDITORIAL INVITADO143 Aspectos farmacoterápicos del asma.146 HISTORIA DE LA FARMACOLOGÍA ESPAÑOLA146 El profesor Vicente Belloch Montesinos.149 FARMACOTERAPIA149 Glitazonas y diabetes tipo 2.156 ENSAYOS CLÍNICOS COMENTADOS156 La asociación de diclofenaco es tan eficaz como el celecoxib.

para evitar el riesgo de hemorragia digestiva.157 Eficacia de la galantamina en la demencia vascular.159 CASOS FARMACOTERÁPICOS 159 Disnea y artralgias.161 Intoxicación digitálica con fines autolíticos.163 EL FÁRMACO Y LA PALABRA163 ¿Randomizar o Aleatorizar?163 Citocina o Citoquina ¿cuál es la mejor traducción? 165 Diccionario de términos farmacológicos y médicos. 166 NUEVOS MEDICAMENTOS166 Medicamentos aprobados en España recientemente.171 FARMACOVIGILANCIA171 Tres notas informativas del Comité de Seguridad de

Medicamentos de Uso Humano de la AEM.175 I+D+i DE FÁRMACOS 175 Del gen a la diana terapéutica180 CULTURA Y FÁRMACOS180 Historia de la Quina.184 FRONTERAS EN TERAPÉUTICA190 LA SEF INFORMA190 Congresos.192 Becas y Premios.196 XXV Congreso de la SEF: Crónica del congreso de Cádiz.199 Renovación parcial de la junta directiva de la SEF.199 Premio Farmacología 2003.200 Premio Joven Investigador.203 Comunicaciones orales premiadas.

Índices Volumen 1. Revista AFT

ÍNDICE CRONOLÓGICO

ÍNDICES VOLUMEN 1. REVISTA AFT


Abad Santos, F. 24, 30, 31, 79, 156, 157

Aldea, M. 186Alés, E. 41, 114, 184Arias Pérez, E. 112, 115, 184Arias Recalde, A. 161Arroyo González, G. 75, 113, 187Baños, J. E. 163Barquero Moreno, C. 85Blanco, E. 10Blázquez, M. A. 127Borges, R. 193Bosch, F. 125Capiscol, C. 75Chinchurreta Capote, P. 159, 161Cuellar, S. 35, 86, 166Esplugues, J. 146Esteban Luque, A. 159Fuentealba, J. 187Gallego Sandín, S. 24Gálvez Múgica, M. A. 24García García, A. 7, 34, 65, 81, 83, 141,

163, 196García Ribas, G. 41Garzón, J. 203Gómez, A. 10Gómez, J. 18González Correa, J. A. 84, 85, 159González Rubio, J. M. 114, 187Gras, J. 97Guardiola, E. 163Hernando Avendaño, L. 180Hernando Helguero, P. 180Iranzo, A. 205Labeaga, L. 163León Martínez, R. 115Llauger Rosselló, M. A. 67Llenas, J. 97Lluís Montero, J. 97Llupiá, J. 97López Torres, E. 84Lorrio González, S. 113, 185Lucena González, M. I. 84Martín Aurioles, E. 85Martínez Rivero, J. F. 159, 161Martínez-Pastor, B. 205Mata, M. 205Mateo, T. 127Matía Hernando, B. 180Milián, L. 127Montero, C. 203Montesinos, J. L. 205Montesinos, M. S. 193Morcillo Sánchez, E. 143Morcillo, E. J. 205Muñoz, M. 10Novalbos, J. 24Orozco, C. 185Ortiz García, A. 71Ovalle, S. 175Peiró Vallejo, C. 149Peter J, J. 127Portillo-Salido, E. 175Rodríguez Mañas, L. 149Rojo, J. 185, 186Romero, L. 175Sánchez Arroyos, R. 175Sánchez de la Cuesta, F. 5, 10, 63, 139, Sánchez Ferrer, C. F. 149Sánchez García, P. 8Sánchez-Blázquez, P. 203Sanz, M. J. 127Sobrado, M. 186Soto, S. 18Suchankova, J. 205Tapia, L. 115Tomero Muriel, E. 71Trillo, J. L. 104Urbano Carrillo, C. 159, 161Vela, J. M. 175Villarroya, M. 112, 184Zamanillo, D. 175Zapater, P. 104Zaragoza, F. 107Abacavir 172

Acetato 38Ácido acetilsalicílico 95, 171Agalsidasa alfa 36Agencia Española del Medicamento 40, 95,

171, 172, 173Alemtuzumab 38Almotriptán 75Alprazolam 115Amisulpirida 38Anakinra 90Angioedema 85Angiogénesis 185Angiotensina II 127Antialérgicos oftalmológicos 170Antibióticos 30Antihipertensivos 166Antihistamínicos de uso sistémico 170Antiinflamatorios 169Antimigrañosos 170Antirreumáticos 169Antivirales 168Apomorfina 38Artralgias 159Artritis reumatoide 71Asma 143Astemizol 40Atosiban 37Atovacuona 39Atovacuona/Proguanilo 39Autolisis 161Beca de Formación Farmacológica 138Becaplermina 167Belloch Montesinos, Vicente 146Bexaroteno 38Bimatoprost 39Bosentán 87Brivudina 168Cáncer 114, 185Captopril 85Caspofungina 37Celecoxib 156Célula cromafín 193Ciclosporina 113Citocinas 168Congreso de la SEF 139Crisis de pánico 115CSMUH (Comité de Seguridad de Medicamentos de UsoHumano) 40, 95, 171, 172, 173Curso de Buenas Prácticas de laboratorio en la industriafarmacéutica 131Demencia Vascular 157Desloratadina 39Diabetes mellitus 84, 149, 186Diacereína 169Diclofenaco 156Didanosina 173Dienogest/Estradiol 37Disnea 159Drotrecogin alfa activado 86Eletriptan 38Elitromicina 37Enfermedad de Alzheimer 41, 65, 112, 113, 185Ensayos clínicos 141Epilepsia 184EPOC 67, 205Eprosartán 24Ertapenem 89Estatinas 79Estudio LIFE 31Estudio MIRACL 79Estudios de Seguridad Farmacológica 97Estudios farmacoeconómicos 104Etonogestrel 37Fenilbutirato 36Fludesoxiglucosa 93Fondaparinux 36Frovatriptán 170Fundación FEF 63Galantamina 41, 157Ganirelix 37Gen muc5AC 205Gemfibrozilo 96Genoma humano 175Glatiramero 38Glitazonas 149

Hemorragia digestiva 156Herceptina 184Heridas 167Hiperplasia benigna de próstata 184Hipertensión 31Homocisteína 185Humanina 113Imidaprilo 166Inflamación 185Infliximab 71Inmunomoduladores 168Insuficiencia cardiaca 112Insulina Aspart 35Intoxicación digitálica 161Lamivudina 172, 173Lesiones medulares 186Levetiracetam 38Levocetirizina 170Levosimendán 36Levosulpirida 35Línea celular A549 205Losartán 31Malaria 187Manidipino 88Memantina 90Miastenia gravis 94Migraña 75Monitor de ensayo clínico 62Nateglinida 36Neumonías 18Ojo seco 113Olopatadina 170Omeprazol 156Orina oscura 34Otitis media aguda 30Óxido nítrico 39Parecoxib 90Paricalcitol 86Pegfilgrastim 168Pimecrolimus 167Pioglitazona 35Preparados dermatológicos 167Proteína C 10, 36Proteína osteogénica 1 humana recubierta 38Psoriasis 115Quimiocinas 127Quina 180Racecadotilo 35Radiocirugía 184Repaglinida 96Revista AFT 5Roflumilast 205Rupatadina 92Salicilatos 95, 171SARS (Síndrome respiratorio agudo grave) 114Semisíntesis 107Sepsis 10Sibutramina 187Síndrome coronario agudo 79Síndrome de Reye 95Tacrolimus (Tópico) 36Tacrolimus 167Tavoprost 39Telitromicina 94Tenofovir 37, 172, 173Teófilo Hernando 8Tiotropio 92Tirotropina alfa 39Todalafilo 88Tos seca 34Trióxido de arsénico 89Úlceras 167Vacuna anti-alzheimer 112Valganciclovir 89Vardenafilo 88VIH 172, 173Voriconazol 37Zaleplón 38Ziprasidona 91Zofenoprilo 166

ÍNDICE DE AUTORES ÍNDICE DE TEMAS


Basadas en las "normas uniformes para los originales enviadosa las revistas biomédicas", redactadas por el ComitéInternacional de Editores de Revistas Médicas.

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGIA Y TERAPEUTICA(AFT) es una revista de educación continuada que persigueinformar y formar a los profesionales del medicamento, sobrelos aspectos más actuales de la farmacoterapia. Por ello publi-ca solo artículos de revisión y actualización sobre los másvariados aspectos de las propiedades de los fármacos, siempreen el contexto de su aplicación en la profilaxis y terapéutica delas enfermedades humanas. La información y contenido desus distintas secciones se fundamentará en estudios serios yobjetivos y se apoyará siempre en el más completo rigor cien-tífico. Todas sus secciones se editarán en lengua castellana.Los trabajos deben ser inéditos y no estar en fase de publica-

ción, o haberse publicado, en ninguna otra revista. Se redacta-rán siguiendo las instrucciones a los autores que se describenmás abajo y se remitirán (original y dos copias) a:

Prof. Antonio García García. Instituto Teófilo Hernando.Departamento de Farmacología y Terapéutica. Facultad de Medicina.Universidad Autónoma de Madrid.Arzobispo Morcillo 4; 28029 Madrid.

Los manuscritos se acompañarán de una carta en la que seespecificará que el trabajo no ha sido publicado, ni está en fasede publicación, en ninguna otra revista.Los trabajos deben atenerse a las secciones de la revista, ajus-tarse en su confección a las normas dadas más abajo y redac-tarse en forma clara y concisa. Una vez aceptados, quedancomo propiedad de los editores y no podrán ser reimpresossin autorización de los mismos. Asimismo, los editores sereservan el derecho de realizar los cambios necesarios paraconseguir una mayor homogeneidad en lo referente a lacorrección, expresión y claridad idiomática de los mismos. Enlos trabajos sólo se utilizarán los nombres genéricos de los fár-macos, en minúsculas.La Redacción acusará recibo de los originales. En el plazo másbreve posible (entre uno y dos meses), comunicará a sus auto-res la aceptación o no del trabajo, la fecha aproximada de supublicación y la sugerencia de posibles modificaciones. La res-ponsabilidad del contenido de los trabajos recaerá exclusiva-mente sobre los autores que los firman.

Artículos originalesLos artículos con referencias al tratamiento de enfermedadesconcretas, harán énfasis en el tratamiento farmacológico, far-macocinética y pautas terapéuticas. Las referencias a la des-cripción de la enfermedad y a su diagnóstico deben ser míni-mas (una página inicial, a lo sumo); el protagonista debe ser elmedicamento y las alusiones a la enfermedad deben ser lasmínimas para poder razonar las distintas opciones terapéuticas.La extensión de los artículos no debe superar las 15 páginas amáquina, y unas 5 figuras o tablas. Constarán de las siguientessecciones:Portada: Contendrá el título del trabajo en letras mayúsculas,iniciales del nombre de cada autor seguidas del o de los ape-

llidos; departamento, servicio y centro en el que se ha realizado.Presentación: Consistirá en una corta frase de no más de ocholíneas mecanografiadas, distinta del resumen, que resaltará elinterés del trabajo e inducirá a su lectura. Se escribirá en hojaaparte.Texto: El texto del trabajo debe iniciarse en hoja aparte yredactarse siguiendo una secuencia lógica en hojas consecuti-vas. Se organizará con epígrafes y subtítulos que faciliten sulectura.Resumen: Se iniciará su redacción en hoja aparte y su exten-sión no será superior a las 200 palabras. Esta página debe ir alfinal, antes de la bibliografía.Bibliografía: Se citará en el texto mediante numeración corre-lativa, según el orden de aparición en el mismo. En la relaciónbibliográfica las referencias aparecerán, igualmente, con lanumeración correlativa, con el mismo orden de aparición queen el texto, SIN ALFABETIZAR. Las citas bibliográficas debenseleccionarse escrupulosamente (20 como máximo), sin que lanecesaria limitación (por razones de espacio) merme la calidady el rigor científico de los trabajos.Las referencias de artículos de revistas incluirán: apellidos einicial del nombre/s del autor o autores en su totalidad, título,publicación (sin abreviaturas), año, volumen, primera y últimapágina. Ejemplo:Baron, E.J.; Gates, J.W.: Primary plate identification of group Abeta-hemolytic streptococci utilizing a two-disk technique.Journal of Clinical Microbiology, 1979; 10: 80-84.Las referencias de libros incluirán: apellidos e inicial del nom-bre/s del autor o autores en su totalidad, título, editor/es la (silo hay), editorial, lugar y año de publicación y páginas.Ejemplo:Sabath, L.D.; Masten, J.M.: Análisis de los agentes antimicro-bianos. En: Lennette, E. H.; Spaulding, E. H.; Truant, J. (ed.):Manual de Microbiología Clínica. Salvat, Barcelona, 1981, pp.437-440.Frases para entresacar: En otra hoja aparte, se reseñaráncinco frases entresacadas del texto, que resalten los aspectosmás relevantes del mismo.Iconografía: Las tablas, figuras, cuadros, gráficas, esquemas,

diagramas, fotografías, etc., deben numerarse con númerosordinales, utilizando, tanto en el texto como en su título, lapalabra completa "sin abreviaturas" (V.G.: tabla 1, figura 3). Seenviarán los originales, y no fotocopia. Las tablas llevarán sutítulo (a continuación del número correspondiente) en su partesuperior. Las figuras, cuadros, gráficas, esquemas, diagramasy fotografías portarán su título, a continuación del númerocorrespondiente en su parte inferior. Cada uno de estos mate-riales iconográficos se remitirá en una hoja independiente, asícomo en formato digital (jpeg, tiff, eps), separados del artícu-lo, con una resolución de 300 ppp (puntos por pulgada).

Cómo enviar un artículoAl remitir un artículo por correo ordinario para su publica-ción en AFT debe comprobar que el sobre incluye el siguien-te material:a) Tres copias del artículo con sus correspondientes figuras y tablasb) Un disco con el artículo e imágenes grabado en formato

wordc) Carta dirigida al Director, en los términos expresados con

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