FARMACODINAMIA

Profesor Mauricio Sánchez Vargas

Químico Farmacéutico

Farmacodinamia

Estudia las acciones y los efectos de losfármacos, siendo el objetivo conocer lainteracción de estos a nivel molecular.

“Es lo que el fármaco le hace a nuestro organismo para obtener su efecto”

I. Receptores Farmacológicos

• Son moléculas con las que los fármacos soncapaces de interactuar selectivamente y comoconsecuencia de ello generan unamodificación constante y específica en lafunción celular

Ej: Moléculas celulares que participan en lacomunicación intercelular, a través demediadores endógenos

Receptor Nicotínico

Localización de Receptores

Los receptores se pueden encontrar en:

• Membrana plasmática

• Citoplasma

• Núcleo de la célula

Respuestas funcionales de los receptores

1. Modificación en el flujo de los iones

2. Cambio en la actividad de enzimas

3. Modificación en la síntesis de y/o actividad de proteínas

II. Interacción entre el Fármaco y su Receptor

LIGANDO: molécula capaz de ser reconocidapor otra (receptor) e interactuar con ella,provocando una respuesta.

Un ligando puede ser endógeno o exógeno

Mecanismos de la Interacción

Afinidad

Especificidad

III. Estado de Actividad del Receptor

Eficacia

Es la capacidad que tiene un fármaco (que interacciona con el receptor), para modificar procesos de transducción celular y generar una respuesta biológica.

Agonistas y Antagonistas

Agonistas

TOLERANCIA

• Condición que se caracterizada pordisminución en la capacidad de respuesta, lacual se adquiere después de un contactorepetido con determinado medicamento ocon otros de similar actividad farmacológica.

Mecanismos de la tolerancia

1. Disminución en la afinidad del receptor, comoconsecuencia de modificacionesconformacionales inducidas por la acción delfármaco.

2. Inhibición de la síntesis de nuevos receptores

3. Modificación en la eficacia del sistema receptor-efector por cambios en alguno de loscomponentes de la vía de transducción deseñales

Mecanismos de la tolerancia

4. Disminución en el número de receptores

a) Internalización de receptores: los receptores sontransportados hacia el interior de la célula yposteriormente degradados

b) Inactivación de receptores como consecuencia decambios conformacionales

c) Degradación in situ de los receptores por enzimasproteolíticas

d) Liberación de receptores al espacio extracelular

• Tolerancia cruzada: Es el desarrollo detolerancia no solamente para la droga que seestá administrando, sino también para otras

HIPERSENSIBILIZACIÓN

• Consiste en el incremento de la respuesta deuna célula a la acción de un ligando

• Este incremento se describe para el uso deantagonistas y se hace evidente suprimir eluso de estos fármacos.

• La hipersensibilización se explica tambiéncuando se depleta el neurotransmisor de unavía nerviosa o se denerva la vía.

Mecanismos de la Hipersensibilización

1) Aumento del número de receptores( upregulation) como consecuencia del aumentode síntesis o disminución en la degradación, yel incremento en la afinidad

2) El estado de hipersensibilidad podría explicarel fenómeno de rebote o de retirada,observado con la supresión brusca dealgunos fármacos.

IV. Acciones de los Fármacos y Mecanismos Moleculares

i. Acciones relacionadas con moléculas de transportea. Canale iónicosb. Sistema de cotransporte y antitransportec. Sistema enzimático de transporte activo

ii. Relacionadas con la activación de receptores fisiológicosa. Receptores acoplados a proteína Gb. Receptores con actividad enzimática propia o asociadac. Convergencia de las vías de señalización intracelular

acopladas a receptores de membranad. Mecanismos de regulación de receptores de membranae. Acciones relacionadas con receptores intracelulares

iii. Relacionadas con la inhibición de enzimas

i.a. Canales iónicos

1. Canales asociados a voltaje

• Median la conductancia iónica a través de un cambio de potencial de membrana

• Es controlada a escala de milisegundos

• Activación del canal (tiempo y potencia de apertura del canal en un cambio de potencial de membrana)

• Inactivación (controla velocidad e intensidad de cierre de canal durante la despolarización)

• Canales de Na+, Ca+ y K+

i.a. Canales iónicos

2. Canales iónicos asociados a receptores

• Apertura o cierre se asocia especifica y directamente a un ligando con un receptor situado en la membrana de la célula

• Canales de Na+: receptores nicotínicos

• Canales de Cl-: receptores de GABAA y glicina

• Canales asociado al receptor glutamato/aspartato

• Canales catiónicos asociados al receptor 5-HT3

Receptor Nicotínico2. Canales iónicos asociados a receptores

Receptor nicotíniconACh R : Revestimiento del poro

M2 helix subunidad α

Miyazawa et al, Structure and gating

mechanism of the acetylcholine

receptor pore

Nature , 243: 949-955 (2003)

Miastenia Gravis

Alteraciones de receptores nicotínicos neuronales en pacientes con Alzheimer

Receptor GABAA

Superfamilia loop de cisteína

Estequeometría del receptor GABAA

α(1-6)

β(1-4)

γ(1-4)

δ

ρ(1-2)

Π

θ

2α, 2β, γ

α β

γ2

Gephyrin

GABA

Estequeometría del receptor GABAA

α(1-6)

β(1-4)

γ(1-4)

δ

ρ(1-2)

Π

θ

2α, 2β, γ

α1 β1

GABA

Estequeometría del receptor GABAA

α(1-6)

β(1-4)

γ(1-4)

δ

ρ(1-2)

Π

θ

2α, 2β, γ

αβ

Neuroesteroides

Estequeometría del receptor GABAA

α(1-6)

β(1-4)

γ(1-4)

δ

ρ(1-2)

Π

θ

2α, 2β, γ

αβ α4,6

Insensibles Benzodiazepinas

Estequeometría del receptor GABAA

α(1-6)

β(1-4)

γ(1-4)

δ

ρ(1-2)

Π

θ

2α, 2β, γ

αβ α2,3

Efecto ansiolítico Benzodiazepinas

Estequeometría del receptor GABAA

α(1-6)

β(1-4)

γ(1-4)

δ

ρ(1-2)

Π

θ

2α, 2β, γ

αβ α1

Efecto sedante y motor Benzodiazepinas

Funciones atribuidas a subunidades del receptor GABAA

Sub unidad Función asociada

α1 Hipnótica, sedante

α2 α3 Ansiolítica

α5 Anticonvulsivante

α2α3α5 Acción miorelajante

α5 Aprendizaje y memoria

α1 α5 Tolerancia

α4 α6 Insensibles a BZDs, Alcoholismo

Molecular Pharmacology 2009 76: 440-450

Receptores Tetraméricos: glutamato

Ionotropic Glutamate Receptor

AMPA:

α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid

NMDAN-methyl-D-aspartic acid

KAINATO

Organización modular de los receptores de Glutamato

Dominio amino terminal

Controla ensamblaje de dímeros

Enlaza moduladores alostéricos

Dominios de unión del ligando.

Contiene el poro del canalDominio de enlace para

agonistas

Dominio citoplasmático

Modulación alostérica por :calmodulina, proteinas kinasasfosfatasas

Glutamate Receptors at atomic resolution. Mayer, M. Nature. 2006; 440: 456-462.

Cambios conformacionales de iGluRs en presencia de glutamato y moduladores alostéricos

a. En presencia de Glutamato (•)

b. En presencia de Glutamato (•)

y moduladores alostéricos (•)