FARMACOCINETICA Primer Tema Dr Morgado

DR MORGADO

FARMACOCINETICA

DR.VÍCTOR RAMÓN MORGADO LOPEZ

FAC. MEDICINA DE CD. MENDOZA VERACRUZ

UV.

DR MORGADO

Y TU: QUÉ TE TOMAS?????

DR MORGADO

Los medicamentos son uno de los productos de

la investigación que más usamos en nuestra vida

DR MORGADO

-¿Qué es un medicamento?

a)*Sustancia que cura (¿ la cruda ?)

d)*Todas las anteriores

e)*a+b-c

c)*Sustancia que quita el malestar físico

b)*Sustancia con efecto terapéutico (que

devuelve el buen humor) y que se presenta

en forma farmacéutica

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FARMACOLOGIA INTRODUCCION

• FARMACO• SUSTANCIA QUE OCACIONA UN CAMBIO EN LA FUNCIÓN

BIOLOGICA POR MEDIO DE SUS ACCIONES QUIMICAS.

• SINTETIZADO POR EL CUERPO (HORMONAS)• NO SINTETIZADAS EN EL ORGANISMO(XENOBIOTICAS)

• TOXINAS• AGENTES TOXICOS O VENENOS• DE ORIGEN BIOLOGICO. PLANTAS O ANIMALES• TOXICOS INORGANICOS . PLOMO , ARSENICO.• ABUSO DE DROGAS• CONTAMINACION AMBIENTAL

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FARMACOLOGIAINTRODUCCION

• MOLECULA DE UN FARMACO• PARA INTERACTUAR DE MODO QUIMICO CON SU RECEPTOR

– TAMAÑO– CARGA ELECTRICA– FORMA– COMPOSICION ATOMICA APROPIADA

• ADMINISTRACION– EN UN SITIO DISTINTO DE AQUEL DONDE ACTUEN.

• FARMACO ÚTIL.– SE DESACTIVA O SE EXCRETA DEL CUERPO A VELOCIDAD

RAZONABLE CON ACCIONES APROPIADAS

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• NATURALEZA FISICA DE LOS FARMACOS– SÓLIDOS (ASPIRINA)

– LÍQUIDOS (NICOTINA Y ETANOL)

– GASEOSOS (OXIDO NITROSO)

• LIQUIDOS– SE EVAPORAN Y SE INHALAN COMO EL

HALOTHANO.

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Forma Farmacéutica

Sólidas:

Supositorios

Polvos

Ovulos

Grageas

Pastillas

Cápsulas

Tabletas

Parches

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Forma Farmacéutica

Líquidas: SuspensionesInyectables

Aerosoles

Soluciones

Jarabes

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• TAMAÑO DEL FARMACO MUY PEQUEÑO ..LITIO PM 7• MUY GRANDE ….ALTEPASA (T-PASA) PROTEINA

DE PM 59 050• LA MAYORIA DE FARMACOS TIENE ENTRE 100 Y

1000 DE PM• PM MAYOR DE 1000 NO SE DIFUNDEN CON

FACILIDAD ENTRE LOS COMPARTIMIENTOS CORPORALES.

• LOS FARMACOS GRANDES (ALTEPASA )DEBEN ADMINISTRARSE DIRECTAMENTE EN EL COMPARTIMIENTO EN EL CUAL EJERCEN SU EFECTO . INTRAVASCULARMENTE.

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¿El condón es una forma farmacéutica?

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*Exitosa

Alopáticos

*Infusiones, cataplastas, inhalaciones, preparados mixtos

Herbolaria, medicina tradicional.

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•Principio Activo •Actividad terapéutica •Especie botánica

•Atropina •Anticolinérgico •Atropa belladona

•Ajmalicina •Antihipertensivo •Catharantus roseus

•Artemisina •Antimalárico •Artemisia annua

•Berberina •Dolor intestinal •Campthoteca japonica

•Camptotecina •Antitumoral •Campthoteca acuminata

•Capsaicina •Contra las irritaciones •Campthoteca frutences

•Codeína •Sedante •Papaver somniferum

•Colchicina •Antitumoral •Colchium autumnale

•Digoxina •Cardiotónico •Digitalis lanata

•Digitoxina •Cardiovascular •Digitalis purpurea

•Esteroides de diosgenina •Anticonceptivos •Dioscorea deltoidea

•Elipticina •Antitumoral •Orchrosia elliptica

•Forskolina •Asma bronquial •Coleus forskolii

•Gingenosidos •Tónico de la salud •Panax ginseng

•Morfina •Sedante •Papaver somniferum

•Podofilotoxina •Antitumoral •Podophyllum petalum

•Quinina •Antimalárico •Chinchona ledgeriana

•Reserpina •Antihipertensivo •Rauwolfia serpentina

•Taxol •Anticancerígeno •Taxus brevifolia

•Vincristina •Antileucémico •Catharanthus roseus.

•Vinblastina •Antileucémico •Catharantus roseus

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FARMACOLOGIA

• ENLACES FARMACO –RECEPTOR.• COVALENTES

– MUY FUERTES ,IRREVERSIBLES (FENOXIBENZAMINA Y RECEPTOR ALFA PARA NORADRENALINA)

– AGENTES QUILANTES DE DNA PARA QUIMIOTERAPIA

• ELECTROSTATICOS– MÁS COMÚN QUE EL COVALENTE, MÁS DÉBILES– UNIONES FUERTES ENTRE MOLECULAS CON CARGA IONICA

(ENLACES IONICOS).– ENLACES DE HIDROGENO (PUENTES DE HIDROGENO) MÁS

DEBILES– INTERACCIONES BIPOLARES (VANDER WAALS)

• HIDROFOBOS– EN EXTREMO DÉBILES– IMPORTANTES EN LA INTERACCION DE FARMACOS

LIPOSOLUBLES CON LOS LIPIDOS DE LAS MEMBRANAS CELULARES. MÁS SELECTIVOS,ACCIÓN CORTA

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• FORMA DE UN FARMACO– QUE PERMITA LA FIJACION A SU SITIO RECEPTOR

• QUILARIDAD– MÁS DE LA MITAD DE LOS FARMACOS SON QUIRALES , ES

DECIR EXISTEN COMO PARES ENANTIOMERICOS.

– ENANTIOMERO (S)(+)– ENANTIOMERO (R)(-)

• LAS DOSIS DE FARMACOS EL 50% O MÁS SON INACTIVAS O ACTIVAMENTE TOXICAS.

• LA KETAMINA ANESTESICO I.V. SU ENANTIOMERO (+) ES UN ANESTESICO MÁS POTENTE QUE EL (-)

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FARMACOLOGIA INTRODUCCION

Imágenes especulares

No se pueden superponer,entonces son quirales

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Enantiómeros

Quiralidad

Estas moléculas también son quirales

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Receptor Biológico Receptor Biológico

Enantiómeros y Actividad Biológica(Modelo de Easson-Stedman)

Easson, L. H., Stedman, E. Biochem. J. 1933, 27, 1257

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Enantiómeros y Actividad Biológica(Modelo de Easson-Stedman)

Eutómero(Interacción eficiente)

Receptor Biológico

Distómero(Interacción no eficiente)

Receptor Biológico

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(R)-Ibuprofen(No es activo)

(S)-Ibuprofen(Antiinflamatorio)

Enantiómeros y Actividad Biológica

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(S)-(-)-Propranolol(Tratamiento de enfermedades cardiacas)

(R)-(+)-Propranolol(anticonceptivo)


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(R)-Talidomida(sedante)

(S)-Talidomida(teratógeno)


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• DISEÑO DE UN FARMACO– IMPLICA LA CAPACIDAD DE PREDECIR LA ESTRUCTURA

NOLECULAR APROPIADA DE UN FARMACO CON BASE EN LA INFORMACION SOBRE SU RECEPTOR

• PRINCIPIOS DE FARMACODINAMIA• FARMACOS AGONISTAS

– SE UNEN AL RECEPTOR Y LO ACTIVAN (APERTURA DE UN CONDUCTO IONICO INDUCCION ENZIMATICA)

• FARMACOS ANTAGONISTAS– EVITAN QUE OTRAS MOLECULAS SE UNAN (BLOQUEADORES DE

ACETILCOLINA)

• AGONISTAS PARCIALES– SE UNEN A RECEPTORES Y LOS ACTIVAN PERO NO PRODUCEN UNA

RESPUESTA DE LA MAGNITUD DE LOS AGONISTAS

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• FARMACOCINETICA• LO QUE EL ORGANISMO HACE AL FARMACO:

ABSORCION

DISTRIBUCION

METABOLISMO (BIOTRANSFORMACION)

EXCRECION

• FARMACODINAMIA• LO QUE EL FARMACO HACE AL ORGANISMO

– EFECTOS BIOQUIMICOS Y FISIOLOGICOS

– MECANISMOS DE ACCION

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DR MORGADO

FARMACOCINETICA

LO QUE EL ORGANISMO HACE AL FARMACO:

ABSORCIONDISTRIBUCIONMETABOLISMO (BIOTRANSFORMACION)EXCRECION

MEMBRANASCELULARES

-TAMAÑO Y FORMA MOLECULARES-GRADO DE IONIZACIÓN-LIPOSOLUBILIDAD RELATIVA-UNION A PROTEINAS TISULARES

MEMBRANASCELULARES

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1.Modelo de mosaico fluido de la membrana plasmática (bicapa de fosfolípidos) 2.Lado externo de la membrana 3.Lado interno de la membrana 4.Proteína intrínseca de la membrana 5.Proteína canal iónico de la membrana 6.Glicoproteína

7.Moléculas de fosfolípidos organizadas en bicapa 8.Moléculas de colesterol 9.Cadenas de carbohidratos 10.Glicolípidos 11.Región polar (hidrofílica) de la molécula de fosfolípido 12.Región hidrofóbica de la molécula de fosfolípido

1

2

7

43

5

8 10 6

12

11

9

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TRANSPORTE PARACELULAR

“espacios intercelulares” muy grandeEl paso a través de capilares depende delFlujo sanguíneo iimportante en la Filtración de las membranas glomerularesDel riñon

LOS CAPILARES DEL ENCEFALO Y TESTICULOS CARECEN DE POROS QUE PERMITAN LA DIFUSION ACUOSA DE MUCHAS SUSTANCIAS SON “PROTEGIDOS” O “ SANTUARIOS

Hay uniones intercelulares oclusivas Limitando el transporte paracelular

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TRANSPORTE PASIVO POR LA MEMBRANA

DIFUSIÓN PASIVA-contra gradiente de concentración gracias a la solubilidad de la bicapa de lípido.-directamente proporcional a la concentración de uno y otro lado de la membrana.-coeficiente de partición (reparto) lípido:agua-a mayor coeficiente mayor concentración del medicamento en la membrana y más rápida difusión.-Alcanzar un estado estable en uno y otro lado.(medicamento no unido es igual a uno y otro lado de la membrana,no electrólitos)-en compuestos ionizados el edo. Estable depende del pH de uno y otro lado de la membrana.

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ELECTRÓLITOS DÉBILES E INFLUENCIA DEL pH

1.-casi todos los fármacos son acidos o bases débiles en solución.2.-No ionizados (liposolubles)se difunden por la membrana célular.3.-Ionizados NO pueden penetrar la membrana lípidica (escasa liposolubilidad).4.-distribución transmembrana de un electrólito débil depende del pKa y del gradiente de pH.entre uno y otro lado de la membrana.5.-pKa =pH en el cual la mitad del fármaco (electrolitos débiles) se halla en su forma ionizada

Estado estableFármaco ácido

Fármaco álcalino

“retención de iones”

Ácido débil

Base débil Se invierte Con el mismo pK

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Mecanismos de transporte. Clasificación

• Difusión pasiva– Difusión simple– Difusión facilitada (acarreadores) sin energía

• Transportadores• Siguiendo el gradiente electroquímico• Canales iónicos• Aquaporinas (canales de agua)

• Transporte activo (requiere energía)– Transporte activo primario (bombas iónicas, ATPasas)– Transporte activo secundario (acoplado)

Glucoproteína P limita la absorción oral de medicamentos

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Difusión simple

• A favor de gradiente de concentración.• No intervienen transportadores.• La velocidad del transporte es directamente

proporcional al gradiente de concentración (no saturable)

• Depende de la liposolubilidad y tamaño de la molécula.

• Ejemplos: gases respiratorios, colesterol, ácidos grasos, vitaminas liposolubles, etc.

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HIDRATOS DE CARBONOAMINOÁCIDOSPROTEÍNASÁCIDOS NUCLEICOS

GRASASGASES(O2 CO2)

H2O

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Difusión facilitada

• A favor de gradiente de concentración

• Intervienen proteínas transportadoras

• Especifica

• Saturable

• Glucosa, aminoácidos, algunas vitaminas, sales biliares, etc.

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ABSORCIÓN, BIODISPONIBILIDAD Y VÍAS DE ADMINISYTRACIÓN DE FÁRMACOS

ABSORCIÓN-rapidez con que un medicamento sale de su sitio de administración.

BIODISPONIBILIDAD-grado fraccionario en que una dosis de fármaco llega a su sitio de acción o un liquido biológico desde el cual tiene acceso a dicho sitio.

EFECTO DE PRIMER PASO-disminuye la biodisponibilidad en función del sitio anatómico Donde ocurre la absorción.

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Organo blanco

intestino

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¿ Cuando tomar medicamentos ?

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VÍA MODELO DE ABSORCIÓN UTILIDAD ESPECIAL LIMITACIONES Y PRECAUCIONES

INTRAVENOSA Se evita la absorción enteralPosibles efectos inmediatos

Ütil en urgencias extremasPermite el ajuste de la dosisSuele necesitarse en caso de medicamentos Proteinicos y péptidos de alto peso Molecular.Útil para volúmenes grandes o sustancias Irritantes(previa dilución)

Mayor peligro de efectos adversosEs indispensable inyectar lentamenteLas solucionesNo es útil en caso de soluciones oleosas o sustancias insolubles

SUBCUTANEA Rápida si se usa solución acuosaLenta y sostenida en preparadosDe liberacion lenta

Adecuada para algunas suspensionesInsolubles y la implantación de granulos solidos

No es eficaz para administrar cantidades grandes de medicamentosPosible dolor o necrosis por Sustancias irritantes

INTRAMUSCULAR Rápida si se usa solución acuosaLenta y sostenida en preparadosDe “deposito”

Útil para fármacos en volumenes Moderados, vehiculos oleosos y Algunas sustancias irritantes

No puede usarse esta vía durante el uso deAnticoagulantes.Puede complicar la interpretación de Algunos estudios Dx. (cinasa de creatinina)

ORAL Variable, depende de muchosfactores

Es la vía más comoda y barata y por lo común la más innocua

Requiere colaboración del paciente la disponibilidad puede ser irregular e incompletaEn el caso de fármacos poco solubles,De absorción lenta,inestables o que son Metabolizados extensamente por el higado el Intestino o ambos órganos

*See text for more complete discussion and for other routes.

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BIOEQUIVALENCIA

LOS FARMACOS NO SE ADMINISTRAN EN ESTADO PURO

SE LES PREPARA EN PRESENTACIONES CON DOSIS ESPECIFICA.

EQUIVALENTES:

-MISMOS INGREDIENTES ACTIVOS.-POTENCIA O CONCENTRACION.-PRESENTACIÓN-VÍA DE ADMINISTRACIÓN- MISMA BIODISPONIBILIDAD DEL INGREDIENTE ACTIVO

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DISTRIBUCIÓN.

FÁRMACO

ABSORCIÓN

EN SANGRE

LÍQUIDOS INTERSTICIAL

INTRACELULAR

ELEMENTOS QUE RIGEN LA RÁPIDEZ DE LLEGADA DEL FÁRMACO

GASTO CARDIACOCORRIENTE SANGUÍNEA REGIONALVOLUMEN TISULAR

HIGADORIÑONESENCEFALO

MUSCULOSVISCERASPIELGRASA

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DISTRIBUCIÓN

DIFUSIÓN EN LÍQUIDO INTERSTICIAL ES RÁPIDA

LIPOSOLUBILIDADpHUNIÓN A PROTEINASPLASMÁTICAS

PROTEINAS PLASMÁTICAS

ALBUMINA (ácidos)GLUCOPROTEINA ALFA1 ACIDA (bases)

HIPOALBUMINEMÍAHEPATOPATÍASINDROME NEFROTICO

FRACCIÓNLIBRE

REACCIONES DE FASEAGUDA

CÁNCERARTRITISIAMCROHN

GLUCÓPROTEINA ALFA 1 ACIDA

UNIÓN A FÁRMACOS ALCALINOS

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DISTRIBUCIÓN

LA FIJACIÓN A PROTEÍNAS NO ES MUY SELECTIVA COMPETENCIA CON PRODUCTOS SIMILARESEjemplo:

Encefalopatía por bilirrubina en el neonato y sulfasLA UNIÓN A PROTEÍNAS LIMITA LA CONCENTRACIONDEL FARMACO EN LOS TEJIDOS Y EN EL SITIO DE ACCIÓNSOLO EL FARMACO LIBRE ESTA EN EQUILIBRIO ENTREUNO Y OTRO LADO DE LAS MEMBRANAS EXCEPTO CUANDO HAY ACARREADORES

LA UNIÓN LÍMITA LA FILTRACIÓN GLOMERULAR NO LASECRECIÓN TUBULAR NI LA BIOTRANSFORMACIÓN

EL TRANSPORTE Y METABOLISMO SON SUCESOS LIMITADOS A LA UNIÓN APROTEÍNAS,LA UNIÓN AUMENTA LA ELIMINACIÓN

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DISTRIBUCIÓN

FIJACION TISULAR MUCHOS MEDICAMENTOS SE ACUMULAN EN LOS TEJIDOS MÁS QUE EN LOS LÍQUIDOS EXTRACELULARES Y SANGRE

Ejemp. quinacrina

GRASA DEPOSITO ESTABLE POR SU BAJO FLUJO SANGUÍNEO

Ejemp: tiopental

HUESO TETRACICLINAS Y METALES PESADOS SE ACUMULAN POR ADSORCIÓN EN LA SUPERFICIE CRISTALINA.

DEPOSITOS DE LIBERACIÓN LENTA DE AGENTES TOXICOS (PLOMO,RADIO)

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REDISTRIBUCIÓN

TERMINACIÓN DEL EFECTO DE UN FARMACOOCURRE POR BIOTRANSFORMACIÓN Y EXCRECIÓN PERO PUEDE SER CONSECUENCIA DE REDISTRIBUCIÓN

TIOPENTAL LIPOSOLUBLE SANGRE ENCEFALO

FACTOR QUE MÁS CONTRIBUYE A LA TERMINACIÓN DEL EFECTO DEL M EDICAMENTO

OTROS TEJIDOS GRASA O MUSCULOS

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SNC-LCR

LA DISTRIBUCION DEL FARMACO EN EL SNC SE RESTRINGE POR BARRERAS FUNCIONALES

TRANSPORTE : TRANSCELULAR PARACELULAR UNIONES OCLUSIONES

ENDOTELIALES BHE

EPITELIALES SANGRE-LCR

LIPOSOLUBILIDAD DEL FÁRMACO ES EL FACTOR DETERMINANTEEN SU FORMA NO IONIZADA Y LIBRE PARA SU CAPTACIÓN EN SNC

TRANSPORTADORES DE MEMBRANA

GLUCOPROTEINA P

INFLAMACION DE MENINGES AUMENTA LA PERMEABILIDAD LOCAL

ENCEFALOTESTICULOS

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TRANSFERENCIA DE FARMACOS POR LA PLACENTA

-CAUSA DE ANOMALIAS CONGÉNITAS

-EFECTOS ADVERSOS EN EL PRODUCTO

-EL PLASMA DEL FETO MÁS ÁCIDO (7.0 A 7.2) QUE EL DE LA MADRE (7.4) retención de iones de fármacos alcalinos

-LA PLACENTA POSEE GLUCOPROTEINA P

-EL FETO ESTA EXPUESTO A TODOS LOS FÁRMACOS QUE RECIBE LA MADRE

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EXCRECIÓN DE FÁRMACOS

COMPUESTOS POLARES SE ELIMINAN MEJOR QUE COMPUESTOS LIPOSOLUBLES

RIÑONFILTRACIÓN GLOMERÚLARSECRECIÓN TUBULAR ACTIVARESORCIÓN TUBULAR PASIVA

NEONATOVEJEZ

SE FILTRA SOLO EL PRODUCTO LIBRE ES DECIR NO FIJADO

TRANSPORTADORES GLUCOPROTEINA P Y MRP2 (resorción activa)

1.-Facilitan la secreción de aniones anfipáticosEn los seres vivos, los lípidos

anfipáticos forman bicapas

Cuando la molécula de un lípido posee un grupo fuertemente polar además de la cadena hidrocarbonada hidrofóbica se dice que se trata de un

lípido anfipático

2.-Secreción de metabolitos conjugados(glucorónidos,Sulfatos y glutatión)

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EXCRECIÓN DE FÁRMACOS

EN LOS TUBULOS PROXIMALES Y DISTALES.

LAS FORMAS NO IONIZADAS DE ÁCIDOS Y BASES DÉBILESEXPERIMENTAN RESORCIÓN PASIVA NETA.

EL GRADIENTE DE PRESIÓN PARA LA DIFUSIÓN RETRÓGADA ES CREADO POR LA RESORCIÓN DE AGUA,SODIO Y OTROS IONES

LA RESORCIÓN PASIVA SE REALIZA CON BASE EN EL pH

SI SE HACE MÁS ALCALINA LA ORINA TUBULAR

SE EXCRETAN LOS ÁCIDOS DÉBILES CON RÁPIDEZ

SI SE HACE MÁS ACIDA LA ORINA TUBULARES MENOR LA ELIMINACIÓN DE ÁCIDOS DÉBILESSE EXCRETAN LOS ÁLCALIS DÉBILES

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EXCRECIÓN POR BILIS Y HECES

GLUCOPROTEÍNA P

transporta diversos fármacos anfipáticos

MRP2(proteína tipo 2 vinculada con resistencia a múltiples medicamentos)

secreción de metabolitos conjugados de medicamentos:

glutatión ,glucorónidos y algunos sulfatos.

síndrome de Dubin-Johnson es causado por su ausencia

EN EL CASO DE METABOLITOS GLUCORONIDOS SE PUEDE NECESITAR SU HIDRÓLISIS ENZIMÁTICA POR PARTE DE LAMICROFLORA INTESTINAL

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EXCRESION POR OTRAS VIAS

SUDOR, SALIVA, LAGRIMAS.

-depende de la difusión de los medicamentos no ionizados liposolubles a través de las células epiteliales de las glándulas y depende del pH.

-la concentración de algunos de ellos en la saliva corresponde a la observada en el plasma. Por lo que es un líquido biológico útil.

LECHE

-Más ácida que el plasma por lo que los compuestos alcalinos pueden concentrarse más en ella y los ácidos en menor grado.

-sustancias no electrolíticas (etanol y urea) alcanzan la misma concentración del plasma independientemente del pH de la leche.CABELLO Y PIEL.

-insignificante del punto de vista cuantitativo.

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METABOLISMO DE FÁRMACOS

LAS CARACTERISTICAS LIPOFILICAS QUE FACILITAN EL PASO DELFÁRMACO POR LAS MEMBRANAS BIOLOGICAS Y SITIOS DE ACCIÓNOBSTACULIZAN SU ELIMINACIÓN DEL ORGANISMO.

LOS RIÑONESPOCA INTERVENCIÓN EN LA ELIMINACIÓN GLOBAL DE FÁRMACOSLOS PRODUCTOS LIPÓFILICOS FILTRADOS POR EL GLOMERULO SONRESORBIDOS Y DEVUELTOS A LA CIRCULACIÓN GENERAL.

FORMAR METABOLITOS MÁS HIDROFILOS ES LO ESENCIAL PARALA ELIMINACIÓN DE TALES COMPUESTOS DEL ORGANISMO.

LAS REACCIONES DE BIOTRANSFORMACIÓN GENERAN METABOLITOSINACTIVOS MÁS POLARES FACILES DE EXCRETAR.

EN ALGUNOS CASOS SE PRODUCEN METABOLITOS CON ACTIVIDADPOTENTE BIOLOGICA O PROPIEDADES TOXICAS.

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METABOLISMO DE FASE I

SUELEN TRANSFORMAR EL FARMACO ORIGINAL EN UN METABOLITOMÁS POLAR POR MEDIO DE HIDRÓLISIS DE UN ENLACE ESTER O AMIDA. FORMAMDO METABOLITOS INACTIVOS O ACTIVOS.

SI NO SE EXCRETAN CON RÁPIDEZ POR ORINA SE COMBINAN CON COMPUESTOS ENDOGENOS Y FORMAR UN CONJUGADO HIDROSOLUBLE

METABOLISMO DE FASE II

CULMINAN EN LA FORMACION DE UN ENLACE COVALENTE ENTRE UNGRUPO FUNCIONAL EN EL COMPUESTO ORIGINAL O METABOLITO DEFASE I CON LOS DERIVADOS DE MANERA ENDOGENA:ACIDO GLUCORONIDO ,SULFATO, GLUTATION, AMINOACIDOS ,ACETATOESTOS CONJUGADOS FUERTEMENTE POLARES SUELEN SER INACTIVOSSE EXCRETAN CON RAPIDEZ POR ORINA Y HECES

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ABSORCIÓN METABOLISMO ELIMINACIÓN

fase I fase II

Fármaco conjugado

metabolito del fármaco con conjugado actividad modificadaFármaco

metabolito del fármaco inactivo conjugado

Fármaco

lipofilico hidrofilico

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SITIO DE BIOTRANSFORMACIÓN

CONVERSIÓN METABOLICA POR ENZIMAS

HIGADORIÑONESVIAS GASTROINTESTINALESPULMONES, PIEL

EFECTO DE PRIMER PASO LIMITA LA DISPONIBILIDAD

CÉLULA

RETICULO ENDOPLÁSMICO (FASE I) ENZIMAS MICROSÓMICAS

CITOSOL (FASE II) PARTICIPAN EN LA CONJUGACION CITOSÓLICAS

MITOCONDRIAS

CUBIERTA NUCLEAR

MEMBRANA PLÁSMATICA

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METABOLISMO DE FARMACOS

REACCIONES DE FASE I

ENZIMAS

MEMBRANAS LIPOFILICAS DEL RETICULO E.P.

HOMOGENIZACIÓN Y FRAGMENTACIÓN DE LA CÉLULA

MICROSOMAS (vesículas)

RUGOSOS LISOS(ribosomas) (sin ribosomas)

SINTESIS DE PROTEINAS METABOLISMO OXIDATIVO DE FARMACOS (monooxigenasa, oxidasas de función mixta OFM)

NADPH(nicotinamida adeninDinucleotido)

02

(agente reductor)

02

02 H20 PROCESO DE OXIDORREDUCCION FLAVOPROTEINA NADPH CITOCROMO P-450 REDUCTASA

ESTERASASAMIDASAS

ALCOHOL AMINO

hidrólisis

HIDROLASA DE EPOXIDOMICROSOMICA

Sustratos para reaccionesDe conjugación

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Metabolismo hepático de drogas

• Fase I: Adición de grupos polares por acción del citocromo P450

• Fase II: Conjugación

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DrogaMetabolito

activoDroga conjugadaFase I Fase II

NADPH NADP+

CYP-Oxidación-Reducción-Hidroxilación

Transferasas-Glucuronización-Sulfatación-Metilación-Acetilación

Metabolismo hepático de drogas

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Fase I - CYP (Citocromo P450)

• Familia de proteínas (enzimas)• 30 isoformas agupadas en 10 familias y

subfamilias• Localizadas en el retículo endoplásmico• Tienen una apoproteína y un grupo heme• Reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis• Funcionan con NADPH• Habitualmente produce el metabolito activo

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Fase I - CYP (Citocromo P450)

• CYP4 a CYP10 metabolizan compuestos endógenos

• CYP1 a CYP3 metabolizan drogas y toxinas, por lo que son inducibles

• Muchas drogas son metabolizadas por CYP3A: Ciclosporina, Warfarina, Cisaprida, Amiodarona, Eritromicina, Lidocaína

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Fase II - Conjugación

• Unión de la droga o metabolito con un grupo polar hidrosoluble:– Glucurónido– Sulfato– Acetato– Metilo

• Habitualmente el metabolito es inactivo luego de la conjugación

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CYP2E1

CitocromoP450

Familia Subfamilia Variante

CYP (Citocromo P450)

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Actividad de CYP es variable

• La actividad de CYP varía:

– Factores genéticos: Mutaciones

– Inducción– Inhibición

Otras drogas

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CYP3A - Dieta

• Inducción: Carne asada

• Inhibición:Jugo de pomelo

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Metabolismo del Paracetamol

Paracetamol

CYP NAPQUI

90%GlucuronizaciónSulfatación

10%(Metabolitotóxico)

Situación normal

Glutatión

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Paracetamol

CYP NAPQUI



Inducción de CYP(consumo crónico de alcohol)

NAPQUI

Glutatión NAPQUI

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Paracetamol

CYP



Déficit de glutatión(Ayuno, desnutrición, alcoholismo)

Glutatión

NAPQUI

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Hepatotoxicidad por drogas

• El metabolismo de la drogas requiere eliminación renal o biliar

• La mayoría de los medicamentos orales son drogas lipofílicas (insolubles en agua)

• Existe un paso inicial de metabolismo hepático para hacerlas hidrosolubles

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Funciones del hígado• Metabolismo:

– Carbohidratos

– Proteínas

– Lípidos

• Excreción– Excreción biliar

– Detoxificación de drogas

• Digestión– Emulsificación de lípidos

• Reciclaje hierro

• Síntesis proteínas– Albúmina– Factores de coagulación

• Función inmune• Función endocrina• Almacenamiento

– Vitamina A– Hierro

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Daño hepático agudo

Drogas

ShockHepatitis B

Hepatitis A

Necrosis

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Daño hepático agudo

Necrosis

Hepatocito

Daño inmunológico (linf. CD8)Citoquinas (TNF)Daño de membranasDaño mitocondrialOtros...

Regeneración Falla hepática

Elevación de transaminasas

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Causas de daño hepático agudo I

Hepatitis Viral:• Virus de Hepatitis A, B, C, D, E, Herpes Simplex, Epstein-

Barr, Citomegalovirus, Herpesvirus 6, Influenza tipo B, Virus de fiebres hemorrágicas (Lassa, Ebola, Marburg).

Drogas:• Paracetamol (accidental o intento suicida), Antibióticos

(isoniazida, nitrofurantoína, tetracilina, ciprofloxacino, eritromicina, amoxicilina-ácido clavulánico), Acido valproico, Lovastatina, Fenitoína, Tricíclicos, Halotano, Oro, Flutamida, Antabuse, Ciclofosfamida, Ectasis, Loratadina, Propiltiouracilo, Diclofenaco, Sulfas, Amiodarona, etc.

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Toxinas:• Amanita Phalloides, Solventes orgánicos, Hierbas

medicinales (ginseng, valeriana, etc), Toxinas bacterianas (Bacillus cereus, cianobacterias)

Misceláneas:• Hígado graso agudo del embarazo, Síndrome HELLP,

Hepatitis autoinmune, Budd-Chiari, Trombosis portal, Insuficiencia cardiaca derecha, Isquemia, Leucemia, Linfoma, Metástasis, Malaria, Tuberculosis, Síndrome de Reye, Enfermedad de Wilson

Indeterminadas

Causas de daño hepático agudo II

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Nomenclatura

Insuficiencia hepática aguda

Hígado dañadoHígado sano

Falla hepática fulminante (FHF)

Descompensación DHC

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Como se define hepatotoxicidad?

Grado 3

Grado 4

Normal

Grado 1 or 2

Nivel de transaminasas

(veces sobre el valor normal)

1

5

10

0

Límite alto de lo normal

“Hepatotoxicidad severa”

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Espectro de hepatotoxicidad

Falla hepática fulminante

Daño hepático por drogas reversible

Asintomático>5 GOT/GPT

Asintomático<5 GOT/GPT

Factores adicionales:HCV/HBV/HIV,

alcohol, infecciones, otros medicamentos

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FARMACOCINETICA Primer Tema Dr Morgado

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