Farmacocinetica de los medicamentos en el embarazo

FARMACOCINETICA DE LOS MEDICAMENTOS EN EL EMBARAZOJUAN CARLOS VAQUEN MARTINEZ

RESIDENTE I OBSTETRICIA Y GINECOLOGIA

UNIVERSIDAD NACIONAL

DOCENTE TUTOR

DR. DANIEL CORTES DIAZ

12 DE MAYO DE 2011

FARMACOCINETICA

Es la rama de la farmacología que estudia los procesos a los que un fármaco es sometido a través de su paso por el organismo.

Trata de dilucidar qué sucede con un fármaco desde el momento en el que es administrado hasta su total eliminación del cuerpo.

Farmacocinética de los medicamentos en el embarazo

Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. Brunton L y cols. The McGraw-Hill Companies. 11 Ed 2009; Tomo I (1):3-29.

FARMACOCINETICA

Liberación del producto activo Absorción del mismo Distribución por el organismo Metabolismo o inactivación Eliminación del fármaco



FARMACOCINETICA



ABSORCION

Rapidez con la que un fármaco sale de su sitio de administración.

Significa atravesar algún tipo de barrera, diferente según la vía de administración usada.



ABSORCION

Biodisponibilidad alude a la fracción de la dosis administrada que alcanza su diana terapéutica.

Esta cuantificación se considera equivalente a los niveles alcanzados en circulación sistémica.



ABSORCION



ABSORCION GASTROINTESTINAL

Sialorrea, disminución pH salivar, disminución mucina: puede afectar fármacos vía sublingual.

Transito intestinal prolongado 30%-40% en 2do y 3er trimestre respecto al 1er, y dos veces mas que en post parto.


Variation of Drug Kinetics in Pregnancy. Pavek P, Ceckova M, Staud F. Curr Drug Metab. 2009 Jun;10(5):520-9. Review.


Demora en vaciamiento gástrico mayor cerca del parto; aumenta por la anestesia general.

Mas tiempo de fármaco en contacto con superficie intestinal, mayor absorción si no sufre marcado efecto de primer paso.




Disminución 40% HCL en 1er y 2do trimestre, disminución acción peptidasas y aumento producción de moco.

Aumento de pH secundario afecta absorción de ácidos débiles (ionización).

Antiácidos: interacción medicamentosa.




Biodisponibilidad de Hierro y Calcio mayor en mujeres en embarazo luego de administración oral.

Puede haber elevación [ ] plasmática en puerperio a mismas dosis, en fármacos con absorción disminuida en embarazo.



ABSORCION PULMONAR

Ventilación minuto se incrementa en 7-8 semana sin aumento en F.R.

Gasto cardiaco aumentado origina mayor presión de perfusión alveolar.


Alteraciones Farmacocinéticas Durante el Embarazo. Montané J y cols. Rev Cubana Invest Biomed 1995; 14(1). Revisión.

ABSORCION PULMONAR

Hiperventilación asociada al aumento de 40% volumen respiratorio y disminución 20% del volumen residual.

La hiperventilación ocasiona mayor velocidad de transporte en membrana alveolar que en no embarazadas.



ABSORCION PULMONAR

Equilibrio de compuestos volátiles entre el compartimento alveolar y la sangre.

Mas absorción pulmonar de anestésicos, broncodilatadores, contaminantes, humo del cigarrillo.



ABSORCION PARENTERAL

Vasodilatación y aumento de F.E. incrementan perfusión en la periferia.

Aumenta absorción transdermica, intranasal, intravaginal, epidural y subcutanea.

Finalizando embarazo disminuye perfusión en M.I.: disminuye absorción inyección IM.



DISTRIBUCION

Diseminación de las drogas a los diferentes tejidos y líquidos corporales (compartimentos).

Volumen más alto del fluido corporal total, mayor volumen de distribución, elevada producción de materias grasas, gasto cardíaco y frecuencia elevados.



DISTRIBUCION: SANGRE

Reducción de RVP en embarazo temprano (6 sem) activa compensación: aumento 14% vol plasmático 12 sem; 50% en tercer trimestre.

Cambios en volumen plasmático depende también de numero y tamaño de los fetos.




Volumen de eritrocitos se incrementa hasta 18% al finalizar el embarazo.

Desproporción en volumen de plasma frente a la [ ] de glóbulos rojos conduce a la disminución de la [ ] de hemoglobina de 110 g / l.




Estado de hipercoagulabilidad: favorece eventos trombo embólicos.

Prevención y tratamiento: HNF, HBPM, ASA.

Enoxaparina reducida en embarazo por aumento en el aclaramiento renal.



DISTRIBUCION: FLUIDOS






80% extracelular y 20% en espacio intracelular.

60% placenta, feto, liquido amniótico y útero.

Incremento de fluidos corporales, retención de sodio, descenso de presión oncótica y aumento de presión hidrostática capilar.




Aumento en el líquido corporal total a menudo relacionado con edemas.

Edema generalizado provoca un aumento promedio de cinco litros de líquido extracelular.


El agua corporal total aumenta de 25 L al comienzo del embarazo hasta 33 L al término de éste.

Líquido extracelular se incrementa en alrededor del 25 %.




Distribución de fármaco en un volumen fisiológico mayor.

Administración de dosis única obtiene

menor [ ] plasmática en mujeres embarazadas VS no embarazadas.






Embarazo altera distribución y eliminación de fármacos, en especial los hidrosolubles (polares).

Aumento en volumen de distribución disminuye las concentraciones séricas máximas de fármacos hidrofílicos.

DISTRIBUCION: TEJIDO GRASO



La ganancia de grasa corporal en los primeros trimestres aproximadamente 3 a 4 kg.

En el tercer trimestre las grasas se metabolizan y [ ] plasmáticas de lipoproteínas, glicerol y ácidos grasos se incrementan.

DISTRIBUCION: TEJIDO GRASO



Ácidos grasos pueden competir por la unión a proteínas plasmáticas con medicamentos: aumento en [ ] de fármaco libre en el plasma.

En los seis meses post parto la mayoría de esa grasa es metabolizada: liberación de fármacos lipofílicos acumulados.

DISTRIBUCION: CIRCULACION



Gasto cardiaco aumenta desde 5-6 sem; alcanza 30%-40% en segundo trimestre.

Con las contracciones en el trabajo de parto el gasto puede aumentar hasta 50%-100%.

FC aumenta 10%-15% en primer trimestre, sin incrementos posteriores.




GC principalmente distribuido en útero y riñones; también en pulmón, glándulas mamarias, región esplácnica y piel.

Al fin del embarazo la circulación en el útero 500-600 ml/min. 80% perfusión placentaria.




Las contracciones pueden disminuir o bloquear aporte sanguíneo a las vellosidades placentarias

Disminución de transferencia de drogas a placenta.




El flujo sanguíneo hepático durante el embarazo aumenta hasta 160% a expensas de circulación portal.

Altera las concentraciones de fármacos con efecto de primer paso por eliminación hepática.

DISTRIBUCION: PROTEINAS

Mayoría de fármacos se transportan unidos a la albúmina plasmática.

La [ ] plasmática de proteínas y la capacidad de unión del fármaco se alteran en la madre y el feto a medida que avanza el embarazo.




La eficacia farmacológica y la toxicidad esta vinculada con la [ ] del compuesto en la madre y el feto.

Sólo fracciones libres en sangre pueden atravesar la barrera placentaria y llegar al feto.




Las [ ] de albumina y glicoproteína acida α-1 en la madre y el feto varían: afecta disposición de bases débiles y ácidos.

La concentración total de proteínas en sangre disminuye hasta 12% al termino del embarazo.




[ ] maternas de albumina sérica disminuyen por efecto dilucional.

Albúmina fetal menor en gestación temprana: 7.5-16 g/l entre 12-15 sem.

Aumenta hasta llegar a la misma [ ] de la madre a las 30 sem.




Luego de 35 sem la [ ] fetal supera 20% la materna. No alcanza [ ] adulto.

La proporción de albumina fetal/materna se encuentra:0.38 entre 12 – 15 sem.0.66 entre 16 – 25 sem.0.97 entre 26 – 35 sem.1.2 después de 35 sem.




Ejemplos: %

Acetaminofen 0

Amikacina 4

Acido valproico 93

Furosemida 99

Warfarina 99

% de la droga en sangre que circula unida a proteínas plasmáticas



DISTRIBUCION: PLACENTA

Farmacocinética en embarazada única por unidad feto – placentaria.

Trofoblasto representa la barrera que limita la velocidad par la transferencia transplacentaria de la mayoría de las sustancias.





Placental Drug Transfer and Metabolism. Syme et al.Clin Pharmacokinet 2004; 43 (8) 488-514. Review.


En general cualquier sustancia química en la madre puede atravesar hasta cierto punto la placenta.

HNF, HBPM, Insulina y sus analogos son excepcion debido a su peso molecular elevado.




Compuestos no ionizados y moléculas lipofilicas de no mas de 600 Dalton atraviesan por difusión pasiva.

Sustancias similares a compuestos endógenos: sustrato de transportadores carnitina, monoamina, transportadores de iones orgánicos.





Placental Drug Transfer and Metabolism. Syme et al.Clin Pharmacokinet 2004; 43 (8) 488-514. Review.

BIOTRANSFORMACION

Complejo de reacciones bioquímicas y fisicoquímicas que conducen a la conversión de los fármacos en metabolitos para su posterior eliminación del organismo.



BIOTRANSFORMACION

Flujo sanguíneo hepático. A pesar del aumento del GC ya mencionado, parece no alterarse durante el embarazo.

Estudios mostraron aclaramientos de la droga (lidocaína) comparables entre las embarazadas y las no embarazadas.



BIOTRANSFORMACION

Grado de extracción hepática. El aumento de los niveles de progesterona puede influir sobre el metabolismo hepático de drogas ya que ésta funciona como un inductor del sistema microsomal hepático.



BIOTRANSFORMACION

Esto pudiera disminuir las [ ] plasmáticas de las drogas y consecuentemente sus efectos en el organismo.

Estado funcional del sistema enzimático puede verse comprometido por la presencia de enfermedad hepática.



BIOTRANSFORMACION

Impacto sobre el efecto del primer paso hepático de drogas administradas por vía oral: mayor absorción.

Drogas administradas por otras vías que sean metabolizadas en el hígado, sus [ ] plasmáticas pueden aumentar y se vería facilitado su paso a los tejidos fetales



EXCRECION RENAL

La filtración glomerular aumenta 80% al inicio de la gestación debido al aumento del flujo sanguíneo renal, disminución de RVP y mayor GC.

La tasa de filtración glomerular disminuye durante las ultimas 3 sem de embarazo.



EXCRECION RENAL

La perfusión renal y la tasa de filtración glomerular pueden variar con la postura.

Excreción renal de litio aumenta durante el tercer trimestre, a menudo necesitando un aumento concomitante de la dosis materna.



EXCRECION RENAL

Por la filtración glomerular elevada, las drogas hidrofilicas se eliminan mas por vía renal.

Fármacos como atenolol, digoxina, relajantes musculares y otros cursan con vidas medias mas cortas en la embarazada.



PRESCRIPCION DE FARMACOS EN EL EMBARAZO

Existencia de dos pacientes (madre y feto)

El embarazo tiende a agravar las patologías que concurran en el mismo

Variaciones en la fisiología materna Variación en la farmacocinética y

farmacodinamia de muchos medicamentos




Prescribir únicamente la medicación necesaria.

Evitar medicamentos de reciente comercialización.

Utilizar la menor dosis eficaz durante el menor tiempo.

Evitar politerapia y polifarmacia. Restringir la medicación durante el primer

trimestre.




Atender las observaciones de la paciente No hacer prescripciones de complacencia Desaconsejar la automedicación y vigilar el

cumplimiento. Prescribir siempre racionalmente (la mujer

en edad fértil puede ser una gestante potencial).

Al conocer la gestación revisar/ ajustar la medicación.



TERATOGENESIS

Alteración morfológica, bioquímica o funcional inducida durante el embarazo que es detectada durante la gestación, en el nacimiento o con posterioridad.



TERATOGENESIS



CLASIFICACION FDA Categoría A

No hay riesgo durante el primer trimestre y no existe evidencia de riesgo en trimestres posteriores

Categoría B1. En animales no hay riesgo teratógeno aunque no

hay estudios en humanos2. En animales hay efecto teratógeno, no confirmado

en embarazadas durante el primer trimestre y no existe evidencia de riesgo en trimestres posteriores



CLASIFICACION FDA Categoría C: sólo administrarlos si el beneficio

esperado justifica el riesgo potencial para el feto.1. En animales efecto teratógeno y no existen

estudios en mujeres2. No existen estudios

Categoría D: evidencia de riesgo teratogénico. Utilizarlos sólo en casos graves o sin otra alternativa.

Categoría X: contraindicados en mujeres que están o pueden quedar embarazadas.



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