FARMACOCINETICA

Aspectos generales

DefinicionesCompartimentos farmacocinéticos

Un fármaco debe alcanzar concentracio-

nes adecuadas en los sitios donde actúa. Estas concentraciones dependen además de la dosis, de la magnitud de absorción, distribución, unión o localización en tejidos, biotransformación y excreción.

FACTORES FISICOQUIMICOS DE LA TRANSFERENCIA DE FARMACOS POR LAS MEMBRANAS

La absorción, distribución, biotransformación y eliminación de un fármaco requieren su paso por membranas celulares.

Entre las características importantes de un fármaco destacan su tamaño y forma moleculares, su solubilidad en el sitio de absorción, su grado de ionización, y la liposolubilidad relativa de sus formas ionizadas y no ionizadas.

Absorción de las drogas

Las membranas corporales o barreras que la droga tiene que atravesar para actuar están representadas por el epitelio gastrointestinal, cutáneo, respiratorio, endotelio capilar, y membrana celular o plasmática.

Absorción de las drogas

Los mecanismos que rigen la absorción de los fármacos son:

Transporte pasivo, movimiento de sustancias a través de membranas, siguiendo leyes físicas, por diferencias o gradientes de concentración, potencial eléctrico, presión hidrostática, gaseosa u osmótica en el sentido de mayor a menor y sin gasto de energía.

Absorción de las drogas

La inmensa mayoría de las sustancias que atraviesan la membrana por transporte pasivo lo hacen por su alta liposolubilidad.

Dada la escasez y reducido tamaño de los poros, 0,4 nm, de dicha membrana, solamente pueden pasar las sustancias hidrosolubles, muy poco liposolubles, de muy pequeño tamaño, como el agua, el alcohol, la urea, pero no los azucares, que requieren otros tipos de transporte.

Absorción de las drogas

Entre los capilares, que tienen poros de mayor tamaño, 4 nm, entre las células endoteliales, pueden pasar moléculas hidrosolubles de tamaño mediano, sustancias cristaloides, ya sea por difusión y también por filtración.

Absorción de las drogas La mayoría de las drogas utilizadas son ácidos y

bases débiles, es decir que están parcialmente ionizadas en el agua.

En general, la forma no ionizada de estos compuestos es liposoluble, mientras que los iones son hidrofílicos, polares y muy poco liposolubles, por lo tanto solo la forma no ionizada podrá atravesar la membrana celular por difusión simple, en tanto los iones de las drogas no podrán realizarlo, por no ser liposolubles y tampoco pueden atravesar los poros de las membranas por su gran tamaño.

Transporte pasivo

Difusión simple.- Es el pasaje de sustancias disueltas y gases a través de una membrana, como consecuencia de una diferencia o gradiente de concentración a ambos lados de aquella, existiendo un gradiente de presión osmótica para el caso de las soluciones y uno de presión parcial para el caso de los gases.

Transporte pasivo

Difusión facilitada.- Es el pasaje de las sustancias a través de una membrana debido a un gradiente de concentración, el proceso es de difusión y no existe gasto de energía, sin embargo esta no es una difusión simple, puesto que este tipo de transporte se caracteriza por la presencia de portadores o trasportadores (carriers) específicos en la membrana celular que transforman las drogas en liposolubles.

Transporte pasivo

Filtración.- Es el pasaje de una solución, es decir el disolvente y la sustancia disuelta a través de una membrana debido a una gradiente de presión hidrostática entre ambos lados de aquella, utilizando los poros de la membrana.

La filtración se produce especialmente en los capilares que presentan poros grandes, existentes especialmente en las células endoteliales, que dejan pasar agua y cristales del plasma.

Transporte activo

Es el pasaje de una sustancia a través de una membrana en contra de un gradiente de concentración o de potencial eléctrico, cuesta arriba y con gasto de energía.

Es un proceso selectivo para algunas sustancias y las membranas involucradas en este transporte son denominadas selectivamente permeables o permo-selectivas.

Transporte activo

Transporte activo propiamente dicho.- Presenta la misma definición dada anteriormente. Un ejemplo clásico que explica este transporte es la bomba Na-K.

La bomba sodio-potasio, es una bomba de intercambio sodio-potasio, ya que la expulsión de sodio desde el interior de la célula es seguida de entrada de potasio.

Transporte activo

El sodio es transportado hacia fuera combinado con un portador T2 de la membrana celular que tiene afinidad por ese catión, dicho complejo formado NaT2, una vez llegado a la superficie exterior de la membrana se disocia e inmediatamente T2 se transforma en T1 (sustancia portadora del catión Potasio) que se combina con el potasio formando el complejo KT1 que penetra en la célula siguiendo su propio gradiente, después dicho complejo se disocia y el portador T1 se transforma en T2. La energía que es necesaria se obtiene del desdoblamiento del ATP proporcionado por la membrana.

Transporte activo

Pinocitosis.- Es el englobamiento de sustancias a través de la membrana celular para formar pequeñas vesículas en el interior de la célula, este proceso puede desempeñar alguna función en el transporte de macromoléculas como las proteínas. Requiere también gasto de energía.

Distribución de las drogas

En la sangre.-Las drogas, ya sean inyectadas directamente o absorbidas, llegan a la sangre, plasma, desde donde se distribuyen a los diversos tejidos del organismo.La concentración de las drogas en plasma se puede determinar por métodos químicos, radioinmunologicos, y sirve para la monitorización de algunos fármacos que presentan índices terapéuticos estrechos.

Distribución

Combinación de las drogas con las proteínas del plasma.- Una vez llegadas las drogas al plasma, se combinan en mayor o menor proporción con las proteínas, especialmente con las albúminas, con las globulinas especialmente se combinan las vitaminas A,K y D y las hormonas esteroides.

Los fármacos liposolubles presentan mayor afinidad por las proteínas.

Distribución

Los fármacos ácidos se unen generalmente a la albúmina en tanto que los fármacos alcalinos con la ά1 glucoproteina ácida.

La proporción máxima de la droga combinada con las proteínas plasmáticas varia ampliamente según la naturaleza del fármaco. Existen estados clínicos que pueden afectar la combinación de las drogas con las proteínas plasmáticas, entre las que se pueden mencionar:

Distribución

a) Hipoproteinemia o mejor hipoalbuminemia, la cual lleva a una disminución de dicha combinación y un aumento de la droga libre que puede llevar a fenómenos tóxicos.

b) La edad, en el recién nacido, existe una capacidad disminuida de combinación de la albúmina plasmática con las drogas, lo que se debe a la ocupación de los sitios de combinación de la albúmina plasmática por la bilirrubina.

Distribución

c) Uremia, al parecer los sitios de combinación están alterados con este desorden, por lo que se unen menos con la albúmina plasmática.

Distribución

Depósitos celulares, muchos medicamentos se acumulan en las células musculares y de otro tipo, en concentraciones mayores que en líquidos extracelulares.Por ejemplo, el antipalúdico quinacrina, la concentración de este fármaco en el hígado puede ser miles de veces mayor que en el plasma.La unión de los fármacos a los tejidos por lo común se hace a proteínas, fosfolipidos o nucleoproteínas y suele ser reversible.

Distribución

Depósitos grasos, muchos farmacos liposolubles se unen a la grasa neutra.En personas obesas puede llegar a 50% el contenido de lipidos del cuerpo e incluso en la inanicion sigue siendo del 10% del peso corporal, por lo que la grasa constituye un deposito importante de productos liposolubles.

Distribución

Depósitos en el hueso, Las tetraciclinas y los metales pesados se acumulan en el hueso por adsorción en la superficie cristalina de los huesos. El hueso puede ser un deposito de liberación lenta de agentes tóxicos como el plomo, el radio, los cuales pueden permanecer por mucho tiempo.

Distribución

Depósitos transcelulares, los fármacos también cruzan las células epiteliales y se acumulan en los líquidos transcelulares, siendo el principal deposito de este tipo la vía gastrointestinal. Las bases débiles se concentran de manera pasiva en el estomago, algunos otros se secretan en la bilis en forma de complejos conjugados que se hidrolizan en el intestino, en dichos casos, si el fármaco se absorbe con lentitud después de ser ingerido, las vías gastrointestinales le sirven de depósito.

Distribución

Transferencia de fármacos por la placenta.- Los fármacos cruzan la placenta por difusión simple, los que son liposolubles y no ionizados penetran fácilmente a la sangre del feto desde la circulación de la madre.

El feto, en cierta medida, esta expuesto a todos los fármacos que la madre recibe.

Biotransformación

Las drogas en el organismo no permanecen indefinidamente, desaparecen por eliminación química o por transformación metabólica o biotransformación y por excreción.

La biotransformación puede dar lugar a sustancias farmacológicamente más activas que la droga original, en cuyo caso se habla de activación, mientras que en otros casos se producen metabolitos con poca o ninguna acción, en este caso se habla de inactivación.

Procesos de Biotransformación

Se efectúan por intermedio de procesos enzimáticos intracelulares, por consiguiente, las drogas han de ser lo suficientemente liposolubles como para atravesar la membrana celular.

Los procesos de biotransformación pueden ser de dos tipos:

1. Reacciones no sintéticas o de Fase I2. Reacciones sintéticas o de Fase II

Procesos de Biotransformación

Reacciones de Fase I.- Estas pueden ser reacciones de oxidación, reducción, hidrólisis, las que conducen a la activación o inactivación de las drogas.

Reacciones de Fase II.- estas pueden ser reacciones de conjugación, glucuronización, conjugación con glicina, acetilación, metilación, las que conducen a la inactivación de las drogas.

Lugar y mecanismo de la biotransformación

Las reacciones de oxidación, reducción,hidrólisis y conjugación se llevan a cabo en la glándula hepática.

El riñón interviene asimismo en los procesos de conjugación.

Las reacciones de hidrólisis se dan además en el plasma sanguíneo, y en todos los tejidos en pequeña escala.

Biotransfromación

Los principales sistemas enzimáticos responsables de las biotransformaciones de las drogas se hallan en el retículo endoplásmico, en las fracciones denominadas microsomas, donde se encuentran las enzimas esenciales para la biotransformación de las drogas.

Biotransformación

Los microsomas hepáticos contienen los siguientes sistemas enzimáticos:

a) Oxidasas, catalizan las oxidaciones.b) Reductasas, intervienen en los procesos de

reducción.c) Esterasas, provocan la hidrólisis de esteres.d) Glucuroniltransferasas, provoca la conjugación

con el ácido glucuronico. Esta también se encuentra en los microsomas del riñón e intestino.

Biotransformación

Existen ademas otros sistemas enzimaticos no microsomicos, las cuales se encuentran en la mitocondria ( Monoami nooxidasa, glicinacilasa).En la fraccion soluble o citosol hepatico (sulfotransferasas, metiltransferasas, deshidrogenasas)En el plasma sanguineo (Esterasas que hidrolizan la procaina, y la succinilcolina)En el reticulo endotelial del higado, bazo y pulmón (acetilasas).

Factores que influyen sobre la biotransformación

Inducción enzimática, existen drogas que aumentan la síntesis de las enzimas, ejm, la fenilbutazona,es capaz de acelerar la metabolización de anticoagulantes como el biscumacetato de etilo. Otros inductores conocidos son: Etanol,fenitoína,difenhidramina, carbamacepina.

Factores que influyen sobre la biotransformación

Algunas drogas pueden acelerar su propio metabolismo, ejm., si se administran 100mg-Kg de peso de fenilbutazona a un perro, se obtiene un nivel plasmático de 11mg-dl, pero al cabo de 5 días de tratamiento diario con dicha dosis, la enzima que inactiva a la droga es estimulada en forma tal que el nivel plasmático cae a 1,5mg-dl. Otros fármacos con esta propiedad son la clorpromazina, clordiazepoxido, entre otros.

Factores que influyen sobre la biotransformación

Existen drogas capaces de inhibir las enzimas de los microsomas hepáticos, aumentando la acción de otros fármacos. Un ejm., lo constituye la Tranilcipromina, que es capaz de inhibir las enzimas microsomicas que inactivan la morfina, fenobarbital, difenhidramina, codeina, furosemida,diazepam, entre otros.

Factores que influyen sobre la biotransformación

En los animales y en los niños recién nacidos existe una deficiencia de las enzimas, principalmente de los microsomas hepáticos que todavía no se han desarrollado. Ejm, el cloranfenicol, que normalmente se metaboliza dando lugar a un glucurónido por la enzima glucuroniltransferasa, como esta es escasa en el recién nacido, dosis comunes de la citada droga son capaces de producir el síndrome gris, por la presencia de un exceso de droga libre en sangre.

Factores que influyen sobre la biotransformación

El sexo también parece que juega cierto papel preponderante en la biotransformación, este hecho ha sido comprobado en algunas especies animales así, las ratas hembras son mas sensibles a los barbitúricos que los machos.Habiéndose comprobado que la testosterona estimula la actividad enzimática.

Factores que influyen sobre la biotransformación

Las diferencias de especies también influyen en la biotransformación. En general las drogas se metabolizan mas lentamente en el hombre que en los animales.

Factores que influyen sobre la biotransformación

Algunos factores genéticos pueden modificar el metabolismo de las drogas, ejm., hipersusceptibilidad de ciertos individuos a la succinilcolina debido a la existencia de una seudocolinesterasa anormal regida genéticamente. Otro ejm., es el de la isoniazida cuya acetilación difiere de un individuo a otro.

Factores que influyen sobre la biotransformación

Debido a que el metabolismo de las drogas se realiza de preferencia en el hígado, las enfermedades hepáticas en caso de una insuficiencia por ejm, puede modificar el comportamiento de las drogas en el organismo, ejm., la morfina, la lidocaína,el diazepam, la teofilina, pueden prolongar su permanencia en el organismo y pueden llegar a ser tóxicas.

Excreción de las drogas

Se entiende por excreción, el pasaje de las drogas desde la circulación hacia el exterior del organismo.

Los principales órganos de excreción son el riñón, pulmón, tubo digestivo en la que se incluye la excreción biliar.

Vías de Excreción

Excreción renal.- Es el proceso de excreción más importante. El mecanismo consiste en la filtración glomerular, reabsorción y secreción tubular.

Filtración glomerular,el glomérulo, presenta una membrana capilar donde se produce un proceso pasivo de filtración, por el que pasan todas las sustancias de bajo peso molecular menos los coloides. La condición necesaria es que estén disueltas en el plasma sanguíneo y no ser gases, el glomérulo solo filtra la fracción libre mas no la ligada a proteínas.

Vías de excreción

Reabsorción tubular,los túbulos renales son membranas lipidicas continuas, pasando por difusión simple las sustancias liposolubles.

Las sustancias de baja liposolubilidad y los electrolitos fuertes muy ionizados no son reabsorbidos, sino por mecanismos activos.

La reabsorción de los fármacos se realiza en el túbulo distal, en el cual la orina se halla concentrada y existe por tanto una gradiente de concentración entre el líquido tubular y el plasma sanguíneo.

Vías de excreción

Los ácidos y bases débiles, se reabsorben en su forma no ionizada, liposoluble y depende del pH de la orina. Ejm, los barbitúricos que son ácidos débiles y tienen un pKa de 7,4 en el plasma y filtrado glomerular(pH 7,4), por lo que la mitad de la droga se encuentra ionizada y la otra mitad no, si se acidificara el filtrado en el túbulo hasta un pH de 5,4 , la droga estará apenas ionizada, siendo la forma no ionizada la de mas presencia, habiendo una reabsorción casi completa.

Vías de excreción

Los cationes inorgánicos, como el sodio y el potasio, el transporte se realiza por transporte activo, especialmente a nivel de los túbulos renales proximales.

El sodio, penetra pasivamente por un mecanismo de gradiente de concentraciónpor los poros, y es expulsado activamente (bomba de sodio) por la membrana celular intersticial, en contra del gradiente, produciéndose la reabsorción.

Vías de excreción

El potasio también usa un mecanismo activo y entra por bombeo a través de la membrana luminal y sale pasivamente por la membrana intersticial. El potasio es reabsorbido por el túbulo proximal y es secretado por el túbulo distal.

Vías de excreción

Las sustancias hidrosolubles no ionizadas como la glucosa se reabsorben por un mecanismo de transporte activo por intermedio de portadores, en cambio el manitol y la inulina no poseen dicho mecanismo y no se reabsorben en absoluto por los túbulos renales.

Vías de excreción Secreción tubular, Este proceso es esencialmente

de transporte activo y se realiza esencialmente para sustancias que son ácidos y bases orgánicas fuertes, que requieren sistemas enzimáticos y gasto energético para dicho transporte.

Los ácidos orgánicos, como la penicilina, las tiazidas, se secretan por los túbulos renales proximales en su forma ionizada usando el mismo sistema que emplea el ácido úrico, mientras que las bases orgánicas, como los compuestos de amonio cuaternario, se secretan ionizadas, por el mismo sistema de la colina.

Sustancias que se excretan y velocidad de excreción

Muchos medicamentos se transforman en el organismo en compuestos menos liposolubles, mas polares, los cuales son eliminados mas fácilmente por el riñón.

El agua es reabsorbida en los túbulos renales en proporción mucho mayor que las drogas, por ello estas se concentran en la orina siendo su nivel superior al de la sangre.

Sustancias que se excretan y velocidad de excreción

La velocidad de excreción de las drogas es variable y depende de muchos factores:

a. La concentración en el plasma sanguíneo, pues controla la filtración glomerular y la secreción tubular, cuanto mayor sea el nivel plasmático de la droga mas rápida será su excreción.

Sustancias que se excretan y velocidad de excreción

b. La velocidad de absorción y de fijación a los órganos, por ejm., los metales pesados inyectados por vía intramuscular se absorben lentamente y se fijan a los parénquimas orgánicos, por lo que alcanzan una escasa concentración plasmática, y por ende tendrán una escasa excreción.

Excreción pulmonar

Los gases y las sustancias volátiles como los anestésicos generales, el etanol, se eliminan desde el plasma sanguíneo al aire alveolar a través de la pared del alveolo pulmonar.

La eliminación por esta vía es rápida dada la extensa superficie de excreción.

Excreción en el tubo digestivo

Muchas drogas administradas por vía oral,son eliminadas por las heces. Esta excreción fecal de drogas se compone de fracciones que son eliminadas en la saliva, jugo gástrico, bilis.El hígado excreta drogas a través de la bilis, aunque muchas sustancias excretadas en la bilis son absorbidas nuevamente en el intestino delgado, este ciclo entero hepático continua hasta que la biotransformación elimina la droga del organismo.

Excreción en el tubo digestivo

El intestino grueso es un órgano de excreción importante, pero es una vía lenta. El pasaje de las drogas desde el plasma sanguíneo a la luz del colon sigue el principio de transporte por las membranas (Difusión pasiva y transporte activo) eliminándose alcaloides, metales pesados y calcio.

Excreción mamaria

Las glándulas mamarias durante la lactancia excretan una serie de drogas que ha tomado la madre. Las células de las glándulas están constituidas por membranas lipídicas y el pH de la leche es aprox., 6,6, siendo ácido.

Las moléculas hidrosolubles pequeñas como el etanol atraviesan los poros de la membrana y llegan a leche.