Farmacia Química I 2015- Parte Dos

7/23/2019 Farmacia Química I 2015- Parte Dos

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SÍNTESIS DE FÁRMACOSFarmacia química I

SINTESIS DE FÁRMACOS

¨ ESTRATEGIAS

¨ SINTESIS TOTAL

¨ SEMISÍNTESIS

¨ RETROSÍNTESIS

Sustancia A Sustancia B

Fármaco

Síntesis



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SINTESIS DE FÁRMACOS

¨ ESTRATEGIAS

¨ SÍNTESIS LINEAL

¨ SÍNTESIS CONVERGENTE

A B ABAB C ABC

A B AB

C D CD

AB CD ABC

MAYOR RENDIMIENTO

SÍNTESIS DE FÁRMACOS¨ ESTRATEGIAS

¨ Síntesis combinatoria

¨ Síntesis a partir de sustancias naturales conquiralidad definida- reserva quiral

¨

Métodos catalíticos¤ENZIMAS¤MICROORGANISMOS¤EMPLEO DE METALES DE TRANSCICIÓN



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SÍNTESIS DE FÁRMACOS

Síntesis combinatoria

Sorafenib


ESTEREOQUÍMICA

¨ CONFORMACIÓN

¨ CONFIGURACIÓN

¨ GRUPOS ESTRUCTURALMENTE RIGIDOS



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ESTEREOQUÍMICA

Bajo condiciones fisiologícas

S-talidomida (sedante) R-talidomida (teratogénico)

SÍNTESIS DE FÁRMACOSCONFORMACIÓN

¨ Schueler y Archer: flexibilidad de las estructurasde los ligantes

¨ Archer:un ligante puede asumir conformacionesdiferentes

Thomas, G.,Química Medicinal, uma introdução, 2003



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CONFORMACIÓN

¨ Introducción de sustituyentes voluminosos,estructuras insaturadas, o sistemas de pequeñosanillos

GRUPOS ESTRUCTURALMENTE RÍGIDOS

¨ Grupos insaturados, incluyendo ésteres y

amidas, sistemas de anillos saturados, sistemasaromáticos

SÍNTESIS DE FÁRMACOSGRUPOS ESTRUCTURALMENTE RÍGIDOS

Selegilina(inhibidor de MAO)

Procaína(anestésico local)

Acetilcolina

1- etoxicarbonil-2-Trimetilaminociclopropano(mimético de acetilcolina)




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CONFIGURACIÓN

¨ Isomería geométrica:

¨ cis-trans alquenos y cicloalcanos.

¨ Isómero cis: los sustituyentes están en el mismolado del doble enlace o en la misma cara delcicloalcano

¨ Isómero trans: al lado opuesto del doble enlace

o en caras opuestas del cicloalcano.


SÍNTESIS DE FÁRMACOSCONFIGURACIÓN

¨ Sistema de nomenclatura Z/E, adoptado porla IUPAC, que sirve para todos los alquenos.

¨ Z proviene del vocablo alemán zusammen quesignifica juntos y E del vocabloalemán entgegen que significa opuesto.

¨ Equivaldrían a términos cis y trans




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CONFIGURACIÓN

¨ Isomería óptica

¨ Carbono quiral

¨ Dirección de desviación del plano de la luz polarizada, formas dextro (+) y levo (-)

¨ Configuración absoluta R-S, más adecuada

para moléculas con varios centrosasimétricos.


¨ Ambos tienen igual actividad y potencia

¨ Tienen la misma actividad pero diferentes potencias

¨ tienen diferentes actividades (uno puede ser

inactivo)¨ el comportamiento de cada uno de los

enetiomeros puede ser diferente al racemato.




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CONFIGURACIÓN

Influenciar propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas

¨ Ambos tienen igual actividad y potencia

¨ Tienen la misma actividad pero diferentes potencias

¨ Tienen diferentes actividades (uno puede serinactivo)

¨ El comportamiento de cada uno de losenetiomeros puede ser diferente al racemato.




(-)norgestrel esabsorbido dos vecesmás rápido que(+)norgestrel a través demembranasbucales yvaginales

L-dopa se absorbe másrápido que D- dopa



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CONFIGURACIÓN


R y S tienen la misma potencia

Isomero E-actividadestrogenica 7% del isomero Z

Dietilestilbestrol

Cloroquina S- Cetamina es un anestésico,R- es psicotrópico

S- metildopa, antihipertensivoR-metildopa, inactivo


ALCANOSPoco reactivos

ALQUENOSALQUINOS

OxidaciónAdición

GRUPOSCARBONILO

AMINAS



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ALQUENOS

HIDROGENACIÓN HIDROHALOGENACIÓNHALOGENACIÓNHALOHIDRINAS

ALQUENOSEPOXIDACIÓN

OZONÓLISIS



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ALQUENOS

DIHIDROXILACIÓN

Adic iónnucleofílica

Adic iónelectrofílica

Acido Base

GRUPOS CARBONILO



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Adic iónnucleofílica

GRUPOS CARBONILO

Base de Shiff

Hidrazona

Oxima

Enamina

GRUPOS CARBONILO



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Oxidación de aldehídos y cetonas

Reacción de Baeyer-Villiger

GRUPOS CARBONILO

Oxido de Ag

Estereoespecificidad y regioquímica

Reducc ión a alcanos

Reducción de Clemmensen

Reducción de Wolff -Kishner

GRUPOS CARBONILO



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Adi ción- Eliminación

Catálisis ácida

GRUPOS CARBONILO

Halogenuros de ácido

Anhídridos

Esteres

GRUPOS CARBONILO



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Amidas

GRUPOS CARBONILO

Reacciones con compuestos organometálicos

GRUPOS CARBONILO

Reactivo de Grignard



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ALCOHOLES

Éteres

Sulfonatos y esteres

Alquenos

ETERES

Alcoholes

Epóxidos



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REACCIONESCOMUNES

Condensación de claisen

Condensación aldólica

Síntesis malónica

Síntesis acetilacética

Adición de Michael

REACCIONES



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ACILACION FRIEDEL-CRAFTS

SEA

REACCIÓN DE BOEKELHEIDE

N-óxidos de 2-metilpiridina. Ésta procede cuando sontratadas con anhídrido trifluoroacético y el oxígenodel átomo de nitrógeno migra hasta el grupo metilo.



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CONDENSACIÓN ALDÓLICA

CONDENSACIÓN ALDÓLICA



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CONDENSACIÓN DE CLAISEN

SINTÉSIS MALÓNICA



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SINTÉSIS MALÓNICA

Derivados mono- o disustituidos del ácidoacético

SÍNTESIS ACETILCÉTICA



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ADICIÓN DE MICHAEL

1,5 Dicarbonílicoscetonas

ester es

SINTESIS DE AMINAS

Reducción de nitrocompuestos

Reducción de amidas y nitr ilos

Aminación reductiva



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SINTESIS DE AMINAS

Reducción de nitrocompuestos

Reducción de amidas y nitr ilos

Aminación reductiva

SINTESIS DE AMINAS

Transposic ión de Hoffman

Sintésis de Gabriel



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SINTESIS DE AMINAS

Sintésis de Gabriel

SISTEMAS AROMÁTICOSDerivados de ácidos benzóicos• Benzoatos de aminoalquilo

HEXILCAINAAnestésico local

PROCAINAMIDAAntiarritmico

Benzamidas

1.Base2. H2/Ni Raney



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Derivados del ácido antranílico

Acidos arilpropiónicos

Sales de Cu+2

calor

HCN HI/P

IBUPROFENO

Condensación de Ullm ann

SISTEMAS AROMÁTICOS

Arilalquilaminas

H2SO4Calor

Clorferinamina

Base EtMgBrH2O

Metadona




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Ariloxipropanolaminas

NaOH

Propanolol

Arilsulfonamidas


FARMACOS DERIVADOS DE FURANO Y

TETRAHIDROFURANO

NH2

NH CH2

COOHKCNO

NH2

NCONH 2

CH 2COOH

a)

b)

Nitrofurantoina

Dantroleno



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¨ FARMACOS DERIVADOS DE PIRROL, TIOFENO

¨ Y HETEROCICLOS RELACIONADOS

Síntesis de captopril

Mezcla racémica

1)

2) Separación dediasteroisomeros

Captopril

FARMACOS DERIVADOS DE PIRIDINAY HETEROCICLOS RELACIONADOS

R=

R’=

Nimodipino



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EtOH

1 equivalente N

CO 2Et

ClEt

H 2 / Pd

N

CO 2Et

Et

1) NH 3

2) P 4O10NEt

CN

H 2SEtionamida

NEt

NH 2S


Profármaco de cicloserina

CH3

O CH3

NH

N

O

O-

Cicloserina

N

O

NH3+ O

-

O O

NaOH



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OBTENCIÓN DE FARMACOS

CONSIDERACIONES PRÁCTICAS

• Los rendimientos deben ser altos, especialmente cuandose cuenta con gran número de pasos

• Los productos deben ser relativamente fáciles de aislar,purificar e identificar

• En lo posible y cuando se requiera las reaccionesdeben ser estereoespecíficas

• La reacción de la etapa de investigación debe seradaptable a gran escala

OBTENCION DE FARMACOSENANTIOMERICAMENTE PUROS

SÍNTESIS ASIMÉTRICA

• Reacciones no estereoespecíficas yposterior separación de losestereoisomeros

• Uso de reacciones estereoespecíficas



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Reacciones no estereoespecíficas y posterior separación de losestereoisomeros

Modificaión racémica Enantiomeros(+)A y (-)A

Enantiomero puro

Isómero (+) B

Dos isómeros [(+)A-(+)B] [(-)A-(+)B]

Separación pormétodos físicos

Regeneración de (+)A Regeneración de (+)A

(+)A puro (-)A puro

Enantiomeros deácidos pararacematos debases y viveversa

CristalizaciónfraccionadaCromatografía



Ejemplos de enantiomerospuros usados para resolver modificaciones racemicas porformación de diasteroisomerosysu proceso de regeneración

Thomas G, Medicinal Chemistry, Second Edition,2007, John Willey & Sons Ltd



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Modificaión racémica

Thomas G, Medicinal Chemistry, SecondEdition,2007, John Willey & Sons Ltd

COO-C



Modificaión racémica

Por diferenciasde solubilidad, los

solutos precipitan adiferentes velocidades

Thomas G, MedicinalChemistry, SecondEdition,2007, John Willey &Sons Ltd



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Uso de reacciones estereoespecíficas

Exceso enantiomérico Exceso diasteroisomérico

Diferencia entre los rendimientos de losisomeros expresados como un porcentaje delrendimiento total de la reacción

(Rendimiento del pdto mayoritario Rendimiento del pdto minoritario)x 100

(Rendimiento del pdto mayoritario + Rendimiento del pdto minoritario)

(% esteroisomero mayor- % estereoisomeno min

= 0


Uso de reacciones estereoespecíficas

La forma del sustrato cercano al centro de reacción

La naturaleza de los reactivos

El mecanismo de la reacción

Los catalizadores, uso de enzimas

Las energías de activación relativas



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Incidencia de la forma de la molécula sustratoImpedimento estérico

La reacción ocurre solo por un lado

del doble enlace Centro quiral con configuración S


Incidencia de la forma de la molécula sustrato

Impedimento estérico

La reacción ocurre solo por un ladodel doble enlace

Centro quiral con configuración SThomas G, Medicinal Chemistry, Second Edition,2007, John Willey & Sons Ltd



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Incidencia de la forma de la molécula sustratoImpedimento estérico

Meso 2-3-dibromobutano

La reacción puede

ocurrir por amboslados del doble enlace

Thomas G, Medicinal Chemistry, Second Edition,2007, John Willey & Sons Ltd


Mecanismo de acción

Configuración opuesta al sustrato Mezcla racémica

Mecanismo SN1

Mecanismo SN2

Enantiómero



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Energía de activación

Los react ivos alcanzaránmas fácil la energíanecesaria para atravesar labarrera de energía deactivación para laformación de undiasteroisomero

Uso de catálisis enzimática o por

microorganismos

Limitaciones

Generalmente requieren una cantidad importantede enzima

Enzimas l ibres de células (cell-free)

Requieren cofactores y coenzimas

Son solubles en agua pero no en solventesorgánicos

Lipasas solubles en ciclohexano y tolueno



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SINTESIS ESTEREOSELECTIVA

• Catalizadores quiralesOxido reductasas Rxns Oxido-treducción

Transferasas Transferencia de metilos, acilo,glicosilo, fosfatos

Hidrolasas Hidrólisis y formación de ésteres,amidas, epóxidos, nitrilos

Liasas Adición-eliminación de moléculaspequeñas sobre C=C, C=O, C=N

Isomerasas Racemizaciones, epimerizaciones,trasposiciones

Ligasas Formación de nuevos enlaces C-O, C-S,C-N, C-C con gasto de ATP

Uso de catálisis enzimática o por

microorganismos



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Uso de catálisis no enzimática

Metodos estereoselectivos que no

requieren de catalizadores

• Carbohidratos• Hidroxiácidos• Aminoacidos• Terpenos• Alcaloides

Bloquesestructurales

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