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Revista Cubana de Farmacia. 2012; 46(1):21-28

http://scielo.sld.cu

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ARTCULO ORIGINAL

Evaluacin reolgica de dos polmeros derivados de la

polivinilpirrolidona para uso oftlmico

Reological evaluation of two polymers derived frompolyvinylpirrolidone for ophtalmological uses

MSc. Anna Karelia Collado Coello,I MSc, Martha Gmez Carril,I Lic. IvnGastn Morales Lacarrerre,IDra. C. Anai Garca FariasII

I Centro de Investigacin y Desarrollo de Medicamentos (CIDEM). La Habana, Cuba.II Escuela Nacional de Salud Pblica.La Habana, Cuba.

RESUMEN

Introduccin: los kollidones K-12 PF y K-17 PF, al igual que el polmero hidroflicoderivado de la celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa F4M, podran ser parte de futurasformulaciones oftlmicas, que proporcionen una adecuada liberacin del frmacodesde el sitio de aplicacin para logar un mejor efecto teraputico en la zona ocular.Objetivo:evaluar desde el punto de vista reolgico los polmeros K-12 PF y K-17 PF ycompararlos con los resultados obtenidos con la hidroxipropilmetilcelulosa F4M,estableciendo a su vez, parmetros de calidad y de vida til adecuados a las futurasformulaciones farmacuticas que contengan estos polmeros.Mtodos:se determin la viscosidad para cada una de las disoluciones de polmero.Con los resultados de la viscosidad se realiz un anlisis de varianza de clasificacindoble, efecto fijo, con tres observaciones por casilla, empleando la prueba de Bartlett,para diferenciar los tratamientos trmicos a los que se conservaron las disoluciones.Resultados: se obtuvieron por representacin grfica las curvas de mejor ajuste paracada polmero y a su vez la tendencia de flujo, las cuales resultaron similares a losfluidos newtonianos.Conclusiones: los resultados muestranque para alcanzar el valor de viscosidad delpatrn de hidroxipropilmetilcelulosa F4M, con los kollidones, es necesario aadirgrandes cantidades de estos ltimos. Adems, los kollidones evaluados mostraronexcelentes velocidades de disolucin sin requerir tratamiento trmico.

Palabras clave:povidona, polmeros, reologa, viscosidad.

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ABSTRACT

Introduction: like the hydrophilic polymer from cellulose calledhydroxypropylmethylcellulose F4M, kollidons K-12 PF and K-17 PF could be included inthe future eye formulations that will provide adequate drug release from the site ofadministration and better therapeutic effect in the ocular zone.

Objective:to reologically evaluate polymers K-12 PF and K-17 PF, to compare themwith the results of hydroxypropylmethylcellulose F4M and to set quality and usefullifetime parameters fit for the future drug formulations having these polymers .Methods: the viscosity of dissolution of each polymer was determined to make avariance analysis of double classification, fixed effect, with three observations perbox. Barletts test served to identify the heat treatments that preserved thedissolutions.Results:the best fit curves for each polymer were shown in graphs and also the flowtendencies which were similar to those of Newtons fluids.Conclusions: the results yielded that great quantities of kollidons are required toreach the viscosity of the hydroxypropylmethylcellulose F4M pattern. Additionally, theevaluated kollidons showed excellent dissolution speeds without using any heat

treatment whatsoever.

Key words:povidone, polymers, reology, viscosity.

INTRODUCCIN

El diseo de medicamentos para uso oftlmico es un interesante desafo y un rea delas ciencias farmacuticas donde se presume un importante y vertiginoso avance enlos prximos aos.

La biodisponibilidad de los frmacos administrados en forma tpica es limitada debidoa la prdida rpida y extensiva de la preparacin desde la zona precorneal, sumada aque esta constituye una barrera altamente eficiente y por lo tanto disminuyenotablemente la penetracin de frmacos por esta va.1

Despus de la instilacin de una gota oftlmica, menos del 5 % del frmaco aplicadoatraviesa la crnea y alcanza los tejidos intraoculares, mientras que la mayor parte de

este es absorbida sistmicamente va conjuntiva y conducto nasolagrimal. En formasimplificada se puede afirmar que la biodisponibilidad y la farmacocintica de drogasaplicadas en forma tpica en la superficie del ojo dependen de tres factores: 1) ladisposicin de droga en el rea precorneal (pelcula lagrimal), 2) la permeabilidad delfrmaco a travs de la crnea y 3) la eliminacin de las drogas desde el ojo.2

Los desafos que se presentan entonces para este tipo de formulaciones son, por unlado, aumentar la permeacin de los principios activos a tejidos intraoculares y por elotro, teniendo en cuenta la aparicin de drogas cada vez ms potentes y en algunoscasos con vida media biolgica limitada, disear sistemas portadores con laposibilidad de disponer de una liberacin sostenida y/o controlada.

El sistema portador ms empleado en la Industria Farmacutica cubana, son losagentes viscosantes cuya finalidad es la de aumentar la viscosidad de la preparacin.

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El polmero empleado es un derivado de la celulosa que proporciona solucionesviscosas, transparentes y no irritantes, y se conoce como hidroxipropilmetilcelulosa de4 000 centipois de viscosidad (HPMC F4M).3,4

El objetivo del presente trabajo es evaluar desde el punto de vista reolgico dospolmeros derivados de la polivinilpirrolidona conocidos como kollidones (12 PF y 17

PF), propuestos para estos fines, comparndolos con la viscosidad que reporta elderivado celulsico en disolucin (HPMC), lo que contribuir a los estudios depreformulacin de colirios en el futuro.

MTODOS

Se prepararon seis disoluciones acuosas de cada uno de los polmeros K-12 y 17 PF,respectivamente, suministrados por la firma BASF (Alemania) a las concentracionessiguientes: 5; 10; 12,5; 13; 15 y 20 % (m/v), con la finalidad de conocer las

tendencias de flujo de cada uno de ellos. En todos los casos se emple cloruro debenzalconio como preservativo antimicrobiano de las preparaciones a unaconcentracin de 0,02 % (m/v).

Se realizaron tres determinaciones para cada una de las concentraciones de polmeroen disolucin, preparadas para determinar las curvas fluidimtricas en un remetroRV 20 acoplado a un ordenador a travs de un Rheocontroller Tipo RC20 comointerfase, utilizando el programa Rot:3 y un ultratermostato tipo FC 3 para controlarla temperatura en un rango de 25 1 C, empleando el sistema de medicin M5 y elsensor NV Standard, en un intervalo de gradientes de velocidad comprendido entre 0y 600 S-1, todo perteneciente a la firma HAAKE alemana.5

Se determin la viscosidad para cada una de las concentraciones empleando la curvade mejor ajuste, cuya representacin grfica permiti calcular la concentracin paracada polmero que proporcionara una viscosidad cercana o igual a 2 M Pas, que es laobtenida en soluciones oftlmicas preparadas con HPMC F4M (Blanver, Brasil). Deigual manera la disolucin fue preservada con cloruro de benzalconio.

Una vez definida la concentracin de polmero a emplear para obtener la viscosidaddeseada, se elaboraron dos lotes tecnolgicos identificados como 1-S y 1-M,correspondientes al polmero K12-PF (S debido a la ausencia del excipientemetabisulfito de sodio como antioxidante y M por la presencia del mencionadoantioxidante) y dos lotes, 2-S y 2-M, correspondientes al polmero K17-PF con lasmismas indicaciones que el polmero 12-PF.

Los componentes de las disoluciones fueron: metabisulfito de sodio 0,01 % (m/v),EDTA 0,1 % (m/v), y cloruro de benzalconio 0,02 % (m/v).

A cada lote elaborado se le determinaron las caractersticas de flujo y su viscosidadrecin elaboradas y transcurrido un mes, en las siguientes condiciones dealmacenamiento: temperatura ambiente (30 2C), refrigeracin (2 y 8 C) ytemperatura de 40 C. Tambin se observaron las caractersticas organolpticas comola coloracin y aparicin de precipitado.

Con los resultados de la viscosidad se realiz un anlisis de varianza de clasificacindoble, efecto fijo, con tres observaciones por casilla, previa la comprobacin de la

homogeneidad de varianzas empleando la prueba de Bartlett, para contrastar lostratamientos trmicos, en este caso el valor inicial de la viscosidad con el obtenido

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transcurrido un mes a diferentes temperaturas de almacenamiento. El tratamientoestadstico de los resultados se realiz a travs del programa Statistica Versin 5.0,para un nivel de significancia de = 0,05.

RESULTADOS

En las figuras 1 y 2, se presentan las curvas fluidimtrica correspondientes a lasdisoluciones elaboradas a partir de los polmeros (1-S) 12 PF y (2-S) 17 PF,respectivamente, a las diferentes concentraciones estudiadas. Se observ, que amedida que aumenta la concentracin de polmero, aumenta la pendiente de la rectay por tanto, la viscosidad. Se realiz el anlisis de regresin correspondiente paradeterminar si la relacin entre la viscosidad y la concentracin era lineal,obtenindose las ecuaciones de mejor ajuste para ambos polmeros en disolucin. Losresultados de los coeficientes de regresin lineal (0,954 y 0,926, para el K-12 PF y K-17 PF, respectivamente), demostraron que la tendencia de flujo para ambos

polmeros era newtoniana.

Se calcularon, por interpolacin, las concentraciones de cada polmero para alcanzaruna viscosidad de 2 M Pa s que result de 12,7 % (m/v) para el 12 PF y de 11,3 %(m/v) para el 17 PF, y se elaboraron los lotes correspondientes para su estudio en el

tiempo.

En las tablas 1 y 2 se presentan la viscosidad y las caractersticas de flujo de cadalote elaborado, los que fueron comparados estadsticamente. Con respecto a lacoloracin de la solucin se observ que mientras las que contenan metabisulfito desodio permanecan incoloras o pobremente coloreadas, la ausencia de este aditivoprovocaba una coloracin amarilla intensa transcurrido un mes de su preparacin.

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La tabla 3 presenta el anlisis de varianza, teniendo en cuenta el tratamiento trmicorealizado a cada lote estudiado. Se observ que los lotes no presentaron diferenciasestadsticamente significativas teniendo en cuenta las diferentes temperaturas dealmacenamiento y la composicin de las disoluciones preparadas.

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DISCUSIN

En el anlisis de la figuras 1 y 2 se aprecia que ambos polmeros presentan una

tendencia de flujo caracterstico de los fluidos newtonianos.6

Esto se infiere a travsde la relacin entre el esfuerzo cortante y la velocidad de cizalla en la ecuacin = aD, donde a es la pendiente de la recta e igual a la viscosidad de la solucin. Al plotearla viscosidad calculada para cada concentracin en funcin de esta y hacer el anlisisde regresin, se obtuvo un ajuste al modelo lineal que responde a las ecuacionessiguientes:

Ecuacin 1= Viscosidad= 0,221482 + 0,145485 concentracin para el kollidon 12 PF

Ecuacin 2= Viscosidad= 0,810796 + 0,105659 concentracin para el kollidon 17 PF

Los coeficientes de correlacin obtenidos con valor cercano a la unidad indicaron unarelacin directa entre las variables, lo que permiti calcular las concentracionesadecuadas para lograr la viscosidad deseada. Comportamiento similar informa elfabricante para las disoluciones acuosas de ambos polmeros.7

Desde el punto de vista experimental, se pudo apreciar que es necesario aadirgrandes cantidades de los citados polmeros para lograr una viscosidad similar a laalcanzada con el polmero celulsico usado comnmente en la industria, y que es elHPMC F4M de Brasil. Sin embargo, estos polmeros, el 12 y el 17 PF mostraron unaexcelente velocidad de disolucin, sin requerir de calor para lograrlo, asunto estevalioso cuando de ahorro energtico se habla en la industria que es el HPMC F4M. Sinembargo, los polmeros K-12 PF y K-17 PF, muestran una excelente disolucin, sin

requerir de calor para lograrlo, con el respectivo ahorro energtico que estorepresenta. El anlisis de las caractersticas organolpticas mostr una relacindirecta entre la concentracin del polmero y la coloracin intensa que aparece cuandose encuentran en disolucin.

El estudio realizado a diferentes temperaturas de almacenamiento con lasdisoluciones de polmeros demostr que los lotes no presentaron diferenciasestadsticamente significativas (p< 0,05), independientemente de las diferentestemperaturas de almacenamiento, y de la composicin de los fluidos estudiados.

El anlisis de varianza realizado con los valores de viscosidad (tabla 3) evidenci queno existen diferencias significativas para la viscosidad entre los lotes, ni entre los

tratamientos trmicos practicados.

El estudio realizado a los polmeros dej ver que, tanto las disoluciones de loskollidones K-12 y K-17 PF como la del HPMC F4M mostraron tendencias de flujocaractersticas de los fluidos newtonianos. Paralelamente se observ que susdisoluciones requieren concentraciones ms elevadas, con respecto a las del HPMC,para lograr viscosidades similares (en este caso 2 MPas). Contrariamente al HPMCF4M, en la evaluacin se pudo conocer que los kollidones K-12 y 17 PF, no requierencalor para su disolucin. Se recomienda que para futuros estudios de preformulacinse deber tener en cuenta la presencia del metabisulfito de sodio como excipiente enlas formulaciones, ya que disminuye considerablemente la fuerte coloracin queaportan los kollidones a sus disoluciones.

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REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS

1. Diccionario de Especialidades Farmacuticas. 50 ed.; Mxico, DF: Ediciones PML;2004. Versin electrnica.

2. Okhamafe AO, York P. Moisture permeation mechanism of some aqueous-basedfilm coats. J Pharm Pharmacol.1982;34(Suppl.):56-71.

3. Banker G, Peck G, Jan S, Pirakitikulr P. Evaluation of hydroxypropyl cellulose andhydroxypropyl methyl cellulose as aqueous based film coatings. Drug Dev Ind Pharm.1981;7:693-716.

4. Shin-Etsu Chemical Co. Ltd. Metolose. (cited 2005 Aug 25). Available from:http://www.metolose.jp/e/pharmaceutical/metolose.shtml

5. Calmon A, Bellon V, Ivestre F. Standard methods for testing the aerobicbiodegradation of polymeric materials, review and perspectives. Vol. 135. Berln:

Springer-Verlag; 1998.

6. Shalaby W, Shalaby K, Burg JL. Absorbable and biodegradable Polymers. BocaRaton-London-New York-Washington: Ed. CRC. Press; 2005.

7. Sako K, Sawada T, Nakashima H. Influence of water soluble fillers inhydroxypropylmethylcellulose matrices on in vitroand in vivodrug release. J ControlRelease.2002;81:165-72.

Recibido: 13 de octubre de 2011.Aprobado:17 de noviembre de 2011.

Anna Karelia Collado Coello. Centro de Investigacin y Desarrollo de Medicamentos(CIDEM). Ave. 26 No. 1605 entre Boyeros y Puentes Grandes. CP. 10600. Plaza de laRevolucin, La Habana, Cuba. Correo electrnico: [email protected]

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