FARMACOCINETICALa farmacocintica es la rama de la farmacologa que estudia los procesos a los que un frmaco es sometido a travs de su paso por el organismo. Trata de dilucidar qu sucede con un frmaco desde el momento en el que es administrado hasta su total eliminacin del cuerpo.

Para ello, se han desarrollado diferentes modelos que simplifiquen los numerosos procesos que tienen lugar entre el organismo y el frmaco. An cuando dentro de los mismos el modelo policompartimental es el ms prximo a la realidad, la complicacin que conlleva ha hecho que sean los modelos monocompartimental y en todo caso el bicompartimental los ms usados. Desde esos prismas, el estudio detallado de los sucesivos pasos que atraviesa el frmaco en el organismo, se agrupan con el acrnimo LADME:

Liberacin del producto activo, Absorcin del mismo, Distribucin por el organismo, Metabolismo o inactivacin, al ser reconocido por el organismo como una sustancia extraa al mismo, y Excrecin del frmaco o los residuos que queden del mismo.Estas distintas fases, implican la utilizacin y manejo de conceptos bsicos para comprender la dinmica instaurada. As, las propiedades de las sustancias que actan como excipientes, las caractersticas de las membranas biolgicas y la forma en que las sustancias pueden atravesarlas, o las caractersticas de las reacciones enzimticas que inactivan al frmaco, son de necesario conocimiento para la correcta comprensin de la cintica del frmaco.

Todos estos conceptos se pueden representar mediante frmulas matemticas que tienen su correspondiente representacin grfica. De esta manera se puede conocer tanto las caractersticas de una molcula, as como la manera en que se comportar determinado frmaco conociendo algunas de sus caractersticas bsicas. As, el conocimiento del pKa, su biodisponibilidad o hidrosolubilidad, orienta sobre su capacidad de absorcin o distribucin en el organismo.

Las grficas resultantes del estudio de un frmaco tienen valor trascendente en aplicaciones en la industria (clculos de bioequivalencia en el diseo de frmacos genricos, por ejemplo) o en la aplicacin clnica de los conceptos farmacocinticos. En efecto, la farmacocintica clnica provee abundantes pautas de actuacin para el correcto manejo de los frmacos, buscando el mximo de efectividad y utilidad para los profesionales de la medicina humana y veterinaria.Modelos farmacocinticosEl resultado final de las transformaciones que sufre un frmaco en el organismo y las reglas que las rigen, depende de la suma de mltiples factores habitualmente interrelacionados entre s. Con el objetivo de simplificar el estudio se disearon modelos de funcionamiento basados fundamentalmente en la consideracin del organismo como compartimentos relacionados entre s. Conceptualmente, la propuesta ms simple es la consideracin homognea del organismo, con la existencia de un solo compartimento. Este modelo monocompartimental presupone que las concentraciones plasmticas del frmaco son fiel reflejo de las concentraciones en otros fluidos o tejidos, y que la eliminacin del frmaco es directamente proporcional a los niveles en el organismo del frmaco (cintica de primer grado).

Hiptesis del transcurrir monocompartimental.Sin embargo, no siempre estos presupuestos recogen con una fidelidad aproximada lo que ocurre realmente en el organismo. Por ejemplo, no todos los tejidos presentan la misma riqueza en aporte sanguneo, por lo que en unos la distribucin del frmaco ser ms lenta que en otros. Adems, existen algunos tejidos (como por ejemplo el tejido del cerebro) que presentan una verdadera barrera a la llegada de los frmacos, que ser saltada con mayor o menor facilidad dependiendo de las caractersticas del frmaco. De modo que, manteniendo los otros condicionantes de proporcionalidad entre los distintos tejidos y de la velocidad de eliminacin, el organismo se podra comportar como dos compartimentos: uno al que podemos llamar compartimento central que presenta una velocidad de distribucin ms elevada y constituido por los rganos y sistemas ms intensamente irrigados y un compartimento perifrico constituido por los rganos menos irrigados, quedando algunos tejidos como el cerebro en una posicin variable segn la facilidad que presente el frmaco para atravesar la barrera que lo separa de la sangre.

Este modelo bicompartimental ser diferente considerando en cual compartimento se produce la eliminacin. Lo ms frecuente es que la misma se produzca en el compartimento central, ya que hgado y riones son rganos muy bien irrigados. No obstante, puede darse la situacin de que la eliminacin se realice desde el compartimento perifrico o incluso desde ambos. Obtenemos as al menos tres variedades de modelo bicompartimental, que sin embargo sigue sin explicarnos todas las posibilidades.1

La realidad de que algunas de las enzimas responsables del metabolismo pueden saturarse, o de la presencia de un mecanismo de eliminacin activo independiente de la concentracin del frmaco en el plasma, son factores que impiden la aplicacin del anterior modelo. Adems, la situacin real es que cada tejido presenta sus propias caractersticas de distribucin y que ninguna de ellas es estrictamente lineal. Si llamamos VdF al volumen de distribucin del frmaco en el organismo y VdT al volumen de distribucin del frmaco en un tejido dado, el primero vendr dado por la ecuacin que tenga en cuenta a todos los tejidos que acten de forma diferente, es decir:

Se presenta as un modelo policomportamental, de numerosas curvas que precisara complicadas ecuaciones para la obtencin de una curva global. De hecho, existen complicados programas informticos para dar respuesta a la misma.1 Respuesta que de todas formas no es an la realidad debido a la dificultad previa de encontrar los verdaderos valores de distribucin del frmaco, dado que, como se ver ms adelante, incluso el propio concepto de volumen de distribucin es un concepto relativo que ofrece slo un reflejo de la realidad. Por tanto, la eleccin del modelo va a depender de cul sea el que ofrece el menor rango de error en funcin del tipo de frmaco implicado.

Modelo monocompartimentalArtculo principal: Farmacocintica linealSe le conoce como farmacocintica lineal porque al graficar la relacin los distintos factores implicados (dosis, concentraciones en el plasma sanguneo, eliminacin, etctera) la representacin grfica es una recta o una aproximacin a ella. Es muy til para frmacos que se distribuyen con rapidez desde el plasma a otros fluidos y tejidos.

El cambio de concentracin respecto al tiempo viene dado por C=Cinicial*E^(-kelt) que si se representa lnC frente tiempo da lugar a una recta.

Modelos policompartimentalesArtculo principal: Farmacocintica no lineal

Grficas de absorcin y eliminacin bajo un modelo de farmacocintica no lineal.Al graficar la relacin entre los distintos factores, la imagen resultante es una curva, siendo entonces necesario el clculo de determinadas reas bajo esa curva para hallar los resultados a las interrelaciones presentadas. Por ello, estos modelos reciben tambin el nombre de farmacocintica no lineal, y se basa de forma muy importante en la cintica de Michaelis-Menten. Los factores de no linealidad de una reaccin, seran, entre otros, los siguientes:

Absorcin polifsica: La absorcin del frmaco sigue al menos dos picos de mxima intensidad, con lo que mediatiza la linealidad de su llegada al plasma.La naturaleza del frmaco hace clara distincin entre tejidos de alta y baja irrigacin.Saturacin enzimtica: En frmacos en los que su eliminacin es dependiente de su biotransformacin, al aumentar la dosis, las enzimas responsables de su metabolismo se saturan y la concentracin plasmtica del frmaco aumenta desproporcionalmente, por lo que su depuracin deja de ser constante.Induccin o inhibicin enzimtica: Algunos frmacos tienen la capacidad de inhibir o estimular su propio metabolismo, en una reaccin de retroalimentacin. Tal es el caso de fluvoxamina, fluoxetina y fenitona. Al administrar mayores dosis de estos medicamentos, las concentraciones plasmticas de frmaco sin metabolizar aumenta y el tiempo medio de eliminacin aumenta con el tiempo. Por esa razn, para frmacos con farmacocintica no lineal, es necesario ajustar la posologa o rgimen en casos de incrementar la dosis.El rin establece mecanismos activos de eliminacin para algunos frmacos, independientes de los niveles de concentracin plasmtica.Como se puede apreciar, la no linealidad puede venir determinada por razones que afectan a toda la secuencia farmacocintica: absorcin, distribucin, metabolismo y eliminacin.

BiodisponibilidadArtculo principal: BiodisponibilidadA efectos prcticos, se define la biodisponibilidad de un frmaco como la fraccin del mismo que alcanza la circulacin sistmica del paciente. O dicho de otra manera, el porcentaje de frmaco que aparece en plasma. Desde este prisma, la administracin de un frmaco por va intravenosa presentara la mayor biodisponibilidad posible, por lo que se considera la unidad (o el 100%). A partir de aqu, la biodisponibilidad se calcula comparando la va a estudiar con respecto a la va intravenosa (biodisponibilidad absoluta) o a un valor estndar de otras presentaciones del frmaco en estudio (biodisponibilidad relativa).

Conocida la biodisponibilidad de un frmaco, podremos calcular qu modificaciones hay que realizar en su posologa para alcanzar los niveles sanguneos deseados. La biodisponibilidad es pues una razn matemtica individual para cada frmaco que acta sobre la dosis administrada. Mediante la frmula De = B . Da\, (en donde De es la dosis eficaz, B la biodisponibilidad y Da la dosis administrada) podemos calcular la cantidad de frmaco en plasma que realmente tiene capacidad para realizar su efecto.

As, si tenemos un frmaco cuya biodisponibilidad es de 0,8 (o del 80%) y se administra una dosis de 100 mg, la ecuacin se resolvera:

De = 0,8 x 100 mg = 80 mg

Es decir, de los 100 mg administrados, son realmente 80 mg los que tienen la capacidad para realizar su efecto farmacolgico.Diferentes formas de comprimidos, los cuales conllevan diferentes comportamientos farmacocinticos despus de su administracin.Este concepto depende de otra serie de factores inherentes a cada frmaco, como son:2

Forma galnicaForma qumicaVa de administracinEstabilidadMetabolizacinEstos conceptos, que pueden verse detalladamente en el artculo principal del epgrafe, pueden cuantificarse matemticamente y a su vez ser integrados para obtener una ecuacin matemtica de los mismos:

donde Q sera la constante de pureza del frmaco.2

siendo Va la velocidad de administracin del frmaco y \tau la constante que representa la velocidad a la que el frmaco absorbido alcanza la circulacin sistmica.

Finalmente, por la ecuacin de Henderson-Hasselbalch, y sabiendo el pKa\, del frmaco (pH al cual presenta equilibrio entre sus molculas ionizadas y no ionizadas), podemos calcular la cantidad de frmaco no ionizado, y, por tanto, la cantidad de frmaco objeto de la absorcin:

Cuando dos frmacos tienen la misma biodisponibilidad se dice que son equivalentes biolgicos o bioequivalentes. Este concepto de bioequivalencia es importante porque en la actualidad es la vara de medir para la autorizacin de los medicamentos genricos en numerosos pases.

El acrnimo LADMEArtculo principal: ADMEUna vez que el frmaco entra en contacto con el organismo, suceden varias fases que se reconocen con el acrnimo LADME:

Liberacin de la sustancia activa,Absorcin de la misma por parte del organismoDistribucin por el plasma y los diferentes tejidos,Metabolizacin, es decir inactivacin de una sustancia xenobitica y, finalmente,Excrecin o eliminacin de la sustancia o de los productos de su metabolismo.No obstante, muchos manuales engloban la primera fase dentro de la segunda, ya que en numerosas ocasiones se administra el frmaco en forma de principio activo, con lo que sta fase no existe. Otros hablan de una fase que engloba la distribucin, metabolizacin y excrecin que sera la fase de disposicin. Finalmente tambin hay autores que incluyen el aspecto toxicolgico de cada frmaco en lo que se conocera como ADME-Tox o ADMET.

Cada una de las fases est sujeta a las interacciones fsico-qumicas entre frmaco y organismo, que se pueden expresar de forma matemtica. La farmacocintica, pues, se apoya en ecuaciones matemticas que permiten predecir el comportamiento del frmaco, y que dan cuenta, de una forma preferente, de la relacin que existe entre las concentraciones plasmticas y el tiempo transcurrido desde la administracin.

LiberacinArtculo principal: Liberacin (farmacologa)La liberacin es el primer paso del proceso en el que el medicamento entra en el cuerpo y libera el contenido del principio activo administrado. El frmaco debe separarse del vehculo o del excipiente con el que ha sido fabricado, y para algunos autores comprende tres pasos: desintegracin, disgregacin y disolucin. Se hace una especial referencia a la ionizacin de las molculas del frmaco como factor limitante de la absorcin, debido a las propiedades de las membranas celulares que dificultan el paso a su travs de molculas ionizadas. La recomendacin de masticar los comprimidos o tabletas realizada por muchos profesionales radica, precisamente, en facilitar esta fase, en concreto la disgregacin.

En todo caso, es necesario recordar que las caractersticas de los excipientes tienen un papel fundamental, ya que tienen como una de sus funciones el crear el ambiente adecuado para que el frmaco se absorba correctamente. Es por ello que medicamentos con la misma dosis, pero de distintas marcas comerciales pueden tener distinta bioequivalencia, es decir, alcanzan concentraciones plasmticas distintas, y, por tanto, efectos teraputicos diferentes.

DisolucinEn una situacin tpica, al ingerir una tableta pasa por el esfago al estmago. Por razn de que el estmago tiene un ambiente acuoso, es el primer lugar donde la tableta se disolver. La velocidad de disolucin es un elemento clave en el control de la duracin del efecto del frmaco, y por ello, diferentes formas del mismo medicamento pueden tener los mismos ingredientes activos, pero difieren en la velocidad de disolucin. Si se administra un frmaco bajo una forma galnica que no es rpidamente disuelta, el frmaco se absorber ms gradualmente en el tiempo, alcanzando una ms larga duracin en su accin. La consecuencia es una mejora en su complianza, logrando en definitiva, que el medicamento no tenga que ser tomado tan a menudo. Adems, una forma de liberacin lenta mantendr concentraciones en rangos teraputicos aceptables por un perodo ms duradero a diferencia de las presentaciones de liberacin rpida, que tienen picos de concentraciones plasmticas ms pronunciados.

La velocidad de disolucin se describe por la ecuacin de Noyes-Whitney:

Donde: es la velocidad de disolucin. A es larea superficialdel slido. C es la concentracin del slido en el medio de disolucin principal. es la concentracin del slido en la capa de difusin que rodea al slido. D es el coeficiente de difusin. L es el grosor de la capa de difusin.Debido a que las soluciones ya estn en un estado disuelto, no tienen necesidad de pasar por una etapa de disolucin antes de que se comience su absorcin.IonizacinArtculo principal:IonizacinLas membranas celulares presentan una resistencia al paso de molculas ionizadas superior a la que presenta a las sustancias no ionizadas y liposolubles. Este hecho es de importancia sobre todo con sustancias que sonanfotricamentedbiles. ElpHcido delestmagoy la posterior alcalinizacin del mismo en elintestino, modifican los grados de ionizacin de cidos y bases dbiles, dependiendo delpKade cada sustancia.3El pKa es el pH en el que una sustancia presenta un equilibrio entre las molculas ionizadas y las no ionizadas, y para su clculo es importante considerar laecuacin de Henderson-Hasselbalch.AbsorcinArtculo principal:Absorcin (farmacologa)La absorcin significa atravesar algn tipo de barrera, diferente segn la va de administracin usada, pero que en ltimo trmino se puede reducir al paso de barreras celulares. O dicho de otra forma, la interaccin de lamolculacon unamembranabiolgica, donde las caractersticas fisicoqumicas, tanto del frmaco como de la membrana, determinarn el resultado del proceso.

Membranas biolgicasArtculo principal: Membrana citoplasmtica

Esquema de una membrana celular.Es indispensable conocer la estructura de la membrana citoplasmtica debido a su estrecha e importante relacin con la farmacocintica, que implica el pasaje de las drogas a travs de las membranas. La membrana citoplasmtica consiste en una capa bimolecular de lpidos, con molculas de protenas intercaladas, que adquiere un espesor de 75 a 80 (angstrom, unidad de longitud).4

Los fosfolpidos son responsables de las caractersticas de permeabilidad de la membrana as como eslabn importante en la cadena anablica de numerosas sustancias de defensa (prostaglandinas, leucotrienos, ...). Suponen aproximadamente un 40% a 45% de los componentes de la membrana.

Por su parte, las protenas constituyen alrededor del 50% de los constituyentes de las membranas, y le dan la rigidez estructural necesaria a la misma. Adems, se comportan como el punto de inicio de las reacciones a las molculas que llegan hasta la membrana (receptores), las metabolizan (enzimas), transportan molculas en contra del gradiente de concentracin a ambos lados de la membrana (bombas), o crean canales por donde puedan pasar stas molculas (protenas canal).

Finalmente, nos podemos encontrar entre un 7% y un 10% de hidratos de carbono (glucolpidos y glucoprotenas) que actan como modulador de las protenas receptores.

El receptor celular es el punto ltimo del viaje del frmaco destinado a lograr un efecto sobre el organismo humano. De las complejas interrelaciones entre ambos se encarga otra disciplina de la farmacologa: la farmacodinmica.

Vas de administracinArtculo principal: Vas de administracin de frmacosLas barreras que ha de atravesar y las caractersticas de la absorcin de cada sustancia vienen determinadas por cual haya sido la va por la que ha llegado la misma a entrar en contacto con el organismo, o dicho de otro modo, de cual sea la va de administracin. Aqu se ver slo una breve tabla de las diferentes vas de administracin, con las caractersticas especiales en cada caso de cara a la absorcin.La va oral es la va recomendada para humanos. Desafortunadamente, no todos los productos pueden adaptarse para su uso por esta va. En la va oral el frmaco llega al organismo habitualmente despus de la deglucin. Una vez en el estmago, se somete a las caractersticas de los jugos del mismo, que por su acidez favorece mucho la ionizacin del frmaco, lo que hace que la absorcin sea difcil. A pesar de todo, no son escasos los frmacos que se absorben a nivel de la mucosa gstrica: los muy liposolubles, como el alcohol o cidos dbiles como los salicilatos o los barbitricos que presentan menores niveles de ionizacin a pH bajo. Cuando llega el frmaco al intestino delgado cambia el pH luminal y se favorece bastante la absorcin pasiva. De hecho, prcticamente todos los frmacos, menos los cidos y bases fuertes, se absorben a este nivel. Adems, en la mucosa intestinal hay numerosos mecanismos para realizar procesos de absorcin en contra de gradiente, aunque difcilmente se logran niveles plasmticos suficientes para que sean efectivos. Esta falta de absorcin para algunos frmacos se aprovecha para utilizarlos a nivel local (como la neomicina o los laxantes). Igualmente, por su similitud estructural, se utiliza este efecto para administrar frmacos que no atraviesen la piel y que acten a nivel local, constituyendo lo que se conoce como va drmica o va tpica.La va parenteral ofrece indudables ventajas sobre la va oral: permite su uso en pacientes que no pueden o no deben deglutir, permite el uso de sustancias polipeptdicas y otras que se inactivan por los jugos gastrointestinales y evitan el primer paso heptico. Sin embargo precisa de instrumental para su realizacin y presenta inconvenientes como la infeccin local, tromboflebitis, neuralgias, necrosis drmicas, etc. Desde el punto de vista farmacodinmico, la principal ventaja es la facilidad para ajustar la dosis eficaz, ya que la biodisponibilidad se considera del 100% en la mayora de los casos.

Respecto a la va respiratoria su inters fundamental es que brinda la posibilidad de la utilizacin de sustancias en estado gaseoso (casi exclusivamente oxgeno o anestsicos generales). La absorcin sigue las leyes del intercambio de gases a nivel alveolar y tiene la ventaja de poner en disposicin una gran superficie de absorcin.3Caractersticas de la absorcinHay que tener presente la existencia de una serie de factores que modifican la absorcin:Solubilidad: la absorcin del frmaco es ms rpida cuando est en solucin acuosa con respecto a si est en solucin oleosa, y, a su vez, ambas son ms rpidas que la que presentara en forma slida.Cintica de disolucin de la forma farmacutica del medicamento. De la misma depende la velocidad y la magnitud de la absorcin del principio activo.Concentracin del frmaco: a mayor concentracin, mayor absorcin.Circulacin en el sitio de absorcin: a mayor circulacin, mayor absorcin.Superficie de absorcin: a mayor superficie, mayor absorcin.Teniendo en cuenta estos factores, los mecanismos por los cuales, independientemente de la va usada, se produce la absorcin son los siguientes:

Absorcin pasiva o difusin pasivaMecanismos de absorcin.El paso de la sustancia implicada se produce sin gasto de energa, a favor de gradientes de concentracin. Puede producirse a travs de la membrana propiamente dicha o a travs de ciertas protenas que forman poros.

Difusin simple: depende del tamao de las molculas, y puede realizarse a travs de la bicapa lipdica de la membrana o a travs de los poros acuosos constituidos por las protenas insertas en la misma. Las sustancias no ionizadas tienen mayor facilidad para la misma, siguiendo la ley de Fick, por la cual

En donde C representa las concentraciones a ambos lados de la membrana, S es el rea de interaccin, P el coeficiente de permeabilidad y E el espesor de la membrana. Ecuacin de donde se deduce que las sustancias tienden a ionizarse cuando el medio muestra un pH contrario a su naturaleza.

Difusin facilitada: se debe a la presencia de un gradiente a ambos lados de la membrana para otras molculas que tienen la propiedad de unirse al frmaco y arrastrarlo en su migracin. Son las molculas facilitadoras, y se incluyen dentro de la difusin pasiva debido a que no consumen energa en su trasiego. Sin embargo, a diferencia de la difusin simple, este mecanismo es saturable, al depender del nmero de molculas facilitadoras.Absorcin activa o transporte activoEl paso de la sustancia implica un gasto energtico en forma de molculas de ATP. Permite la absorcin contra gradiente y depende tambin de las molculas facilitadoras, que en esta ocasin no migran en funcin de un gradiente, sino gracias al gasto energtico. Por tanto es un mecanismo tambin saturable. Se realiza mediante las protenas bomba de la membrana (ATP Binding Cassete), teniendo especial transcendencia la MDR1 (del ingls MultiDrug Resistence tipo 1) que exporta un gran nmero de frmacos y es factor clave de la resistencia de las clulas cancerosas a los quimioterpicos.5

La endocitosis es un mecanismo propio de algunas clulas por el que mediante la formacin de vesculas originadas a partir de la membrana citoplsmica, introducen en su interior sustancias externas a ellas. Es un mecanismo que consume gran cantidad de energa, pero tiene la ventaja de introducir grandes cantidades de material al interior celular.

DistribucinArtculo principal: Distribucin (farmacologa)La distribucin de los frmacos puede definirse, entre otras formas, como la llegada y disposicin de un frmaco en los diferentes tejidos del organismo. Es un proceso muy importante, toda vez que, segn su naturaleza, cada tejido puede recibir cantidades diferentes del frmaco, el cual, adems, pasar all tiempos variables.6

A la hora de hablar de la distribucin, habr que tener en cuenta los conceptos sobre compartimentacin del organismo vistos en el apartado de Modelos farmacocinticos.

Factores que afectan la distribucinSon mltiples, pero siguiendo a Pascuzzo, los ms importantes son los tres siguientes: los volmenes fsicos del organismo, la tasa de extraccin y la unin a protenas plasmticas y, o, tisulares.

Volmenes fsicos del organismoEste concepto est relacionado con la multicompartimentalizacin. Considerando los frmacos como solutos, los distintos tejidos con especificidad del organismo van a actuar como los solventes que darn pie a las diferentes concentraciones del frmaco. As, dependiendo de la naturaleza qumica de ste, habr una especial predisposicin de las sustancias liposolubles por la grasa corporal o de las hidrosolubles por el lquido extracelular. Este volumen de distribucin (Vd) de un frmaco en el organismo es tan slo aparente, pues conceptualmente se tratara del volumen necesario para contener de forma homognea en todo el organismo una cantidad determinada de frmaco, que viene dada por el nivel de la concentracin del mismo en el plasma. Desde el punto de vista fsico el Vd viene determinado por la siguiente frmula : n dondees la cantidad total de frmaco en el cuerpo yla concentracin plasmtica del mismo.Siendo laconocida, pues es equivalente a la dosis de frmaco administrada, la frmula nos indica que la relacin existente entrey laes una relacin de proporcionalidad inversa. Es decir, que a mayormenory viceversa. O lo que es lo mismo, que los factores que aumenten ladisminuirn el valor del. Esto nos pone sobre la pista de la importancia del conocimiento de las concentraciones plasmticas del frmaco y de los factores que lo modifican.Aplicando a esta frmula los conceptos aprendidos en el apartado de la biodisponibilidad, podemos calcular la cantidad de frmaco a administrar para conseguir una determinada concentracin de frmaco en el organismo (dosis de carga):

Este concepto tiene inters clnico, pues a veces necesitamos alcanzar una determinada concentracin de frmaco que sabemos es la ptima para que realice sus efectos en el organismo (caso de la digitalizacin de un paciente).

Tasa de extraccinSe refiere a la proporcin del frmaco que es retirado de la circulacin por cada rgano, una vez que el flujo sanguneo lo haya hecho pasar a travs de dicho rgano.6 Este nuevo concepto integra otros anteriores, ya que la tasa de extraccin va a depender de distintos factores:

Caractersticas del frmaco, entre ellas su pKa.Redistribucin tisular: En algunos frmacos se produce una distribucin rpida e intensa en determinados tejidos, hasta llegar al equilibrio con la concentracin plasmtica. Sin embargo otros tejidos ms lentos continan retirando frmaco del plasma, con lo que la concentracin en el primer tejido queda por encima de la plasmtica y por tanto sale frmaco del tejido hacia el plasma. Este fenmeno se sigue sucediendo durante un tiempo hasta alcanzar el equilibrio definitivo. Se obtiene por tanto dos concentraciones del frmaco en el tejido ms sensible: una inicial ms elevada y otra posterior consecuencia de la redistribucin tisular.Diferencial de concentracin con los tejidos.Superficie de intercambio.Presencia de barreras naturales. Son obstculos a la difusin similares a las encontradas en la absorcin. Las ms interesantes son:Permeabilidad de los lechos capilares, que no es igual en todos los tejidos.Barrera hematoenceflica: est localizada entre el plasma sanguneo de los vasos cerebrales y el espacio extracelular del encfalo. Dificulta la llegada de frmacos al mismo.Barrera placentaria: en la mujer embarazada, evita la llegada de gran cantidad de frmacos al feto, que pudieran ser txicos para el mismo.

Unin a protenas plasmticasArtculo principal: Unin a protenas plasmticasAlgunos frmacos tienen la capacidad de unirse a distintos tipos de protenas vehiculizadas en el plasma sanguneo. Esto es de gran importancia dado que, como sabemos, slo el frmaco que se encuentra diluido en el plasma ser capaz de pasar a los tejidos. De esta manera la unin del frmaco a las protenas plasmticas acta como un reservorio del mismo dentro del organismo y disminuye las concentraciones finales en los tejidos. La unin de frmacos y protenas es poco especfica y usualmente lbil y reversible, generalmente a travs de enlaces inicos, puentes de hidrgeno, fuerzas de Van der Waals y, con menos frecuencia, enlaces covalentes. Esto implica que un frmaco puede ser desplazado de su unin a la protena por otra sustancia (u otro frmaco) y que en todo caso, la unin est sujeta a saturacin. Tambin, existe un equilibrio entre el frmaco libre en el plasma y el unido a protenas, por lo que la proporcin de frmaco unido a las mismas es estable, independientemente de su cantidad total en el plasma.

Por estudios realizados in vitro en condiciones ideales, el equilibrio entre la concentracin plasmtica y tisular del frmaco slo se ve alterado de forma significativa con ndices de fijacin a protenas plasmticas superiores al 90%. A partir de estos niveles se produce un "secuestro" del frmaco que disminuye su presencia en los tejidos por debajo del 50% del total. Esto es importante a la hora de considerar las interacciones farmacolgicas: un frmaco con un ndice de fijacin a protenas plasmticas inferior al 90%, si es desplazado de su unin a las protenas por otro frmaco no va a aumentar significativamente su presencia en los tejidos. Por el contrario, con ndices de unin a protenas plasmticas superiores al 95%, pequeos desplazamientos pueden originar importantes modificaciones de la concentracin tisular y, por tanto, mayor riesgo de toxicidad por exceso de su efecto en los tejidos.

De las protenas plasmticas quizs las de ms inters sean las albminas, por su cantidad y su capacidad para unirse a otras sustancias. Otras protenas de inters son las glicoprotenas, las lipoprotenas y en menor medida las globulinas.

Como podr comprenderse, situaciones clnicas que supongan modificacin de los niveles de protenas plasmticas (por ejemplo hipoalbuminemias secundarias a procesos renales) pueden tener transcendencia en el efecto y toxicidad de un frmaco que presente ndices de unin a protenas plasmticas superiores al 90% ( 0,9).

Metabolismo o biotransformacinArtculos principales: Metabolismo, Citocromo P450 y CYP3A4.Muchos frmacos son transformados en el organismo debido a la accin de enzimas. Esta transformacin, destinada a contrarrestar el posible efecto perjudicial de una sustancia extraa al organismo, es el concepto bsico del metabolismo xenobitico, siendo los frmacos las sustancias xenobiticas por excelencia.

Diagrama del metabolismo heptico de fase I y II.La transformacin puede consistir en la degradacin (oxidacin, reduccin o hidrlisis), donde el frmaco pierde parte de su estructura, o en la sntesis de nuevas sustancias con el frmaco como parte de la nueva molcula (conjugacin). La oxidacin se realiza fundamentalmente por las isoenzimas del citocromo P450 en lo que se conoce como metabolismo de fase I. La conjugacin es la fase fundamental del metabolismo de fase II, pudiendo existir una tercera fase o metabolismo de fase III, caracterstica de los organismos pluricelulares.

En el humano y en la mayora de los mamferos, el metabolismo de los frmacos se realiza fundamentalmente a nivel del hgado. Como resultado de la biotransformacin se obtienen nuevas sustancias que reciben el nombre de metabolitos. Los metabolitos pueden mantener la capacidad del frmaco original para ejercer sus efectos, o bien haberla vista disminuida, aumentada o incluso haber cambiado sus efectos por otros distintos. Por ello se habla de metabolitos activos, o inactivos. Incluso, en ocasiones el frmaco no presenta actividad farmacolgica alguna, siendo alguno de sus metabolitos los que realmente ejercen su actividad. Se habla en este caso de profrmacos, y un ejemplo claro son algunas estatinas (simvastatina y lovastatina). Evidentemente, los profrmacos dependen del buen funcionamiento del metabolismo para poder ejercer de forma adecuada sus efectos.

En ocasiones los propios frmacos o algunos de sus metabolitos son capaces de modificar la capacidad metablica de las enzimas, aumentando o disminuyendo su actividad. Esta induccin o inhibicin enzimtica conlleva una mejora o empeoramiento de la depuracin de los frmacos, y subsecuentemente un posible aumento de su toxicidad o bien una disminucin de su efecto. Este fenmeno es de gran trascendencia para algunas isoenzimas del citocromo p450, siendo objeto de continua investigacin la determinacin de los sustratos y de los inductores o inhibidores de las mismas.

La dotacin enzimtica viene determinada de forma gentica, existiendo diferentes niveles de actividad en funcin del genotipo. Un ejemplo son los acetiladores lentos: sujetos que poseen una carga enzimtica con menor capacidad para la metilacin, por lo que en ellos son ms frecuentes las interacciones y los casos de reaccin adversa al frmaco. Estos son casi el 90% de la poblacin japonesa, mientras que entre los europeos o los africanos estn equilibrados con los acetiladores rpidos. Otros ejemplos pueden ser los metiladores rpidos, intermedios o lentos.

La farmacocintica estudia los mecanismos mediante los cuales se producen estas transformaciones, los tejidos en que ocurre, la velocidad de estos procesos y los efectos de las propias drogas y sus metabolitos sobre los mismos procesos enzimticos. A modo de ejemplo, vase el diagrama del metabolismo heptico de los frmacos.

ExcrecinIdentificacin del flujo renal a lo largo de la nefrona.Artculo principal: ExcrecinLos frmacos son eliminados del organismo inalterados (molculas de la fraccin libre) o modificados como metabolitos a travs de distintas vas. El rin es el principal rgano excretor, aunque existen otros, como el hgado, la piel, los pulmones o estructuras glandulares, como las glndulas salivales y lagrimales. Estos rganos o estructuras utilizan vas determinadas para expulsar el frmaco del cuerpo, que reciben el nombre de vas de eliminacin:

Orina,Lgrimas,SudorSalivaRespiracinLeche maternaHecesBilisEn lo que respecta al rin, los frmacos son excretados por filtracin glomerular y por secrecin tubular activa siguiendo los mismos pasos y mecanismos de los productos del metabolismo intermedio. As, los frmacos que filtran por el glomrulo sufren tambin los procesos de la reabsorcin tubular pasiva. Por filtracin glomerular solo se eliminan los frmacos o los metabolitos no ligados a las proteicas plasmticas (fraccin libre), y muchos otros (como los cidos orgnicos) son secretados activamente. En los tbulos proximal y distal las formas no ionizadas de cidos o bases dbiles son reabsorbidas pasiva y activamente. Cuando el fluido tubular se hace ms alcalino, los cidos dbiles se excretan ms fcilmente y esto disminuye la reabsorcin pasiva. Lo inverso ocurre con las bases dbiles. Por eso en algunas intoxicaciones puede incrementarse la eliminacin del frmaco txico, alcalinizando la orina y forzando la diuresis.

En otras ocasiones los frmacos son eliminados en la bilis con la que llegan hasta el intestino. All se unen a la fraccin no absorbida del frmaco y se eliminan con las heces o bien pueden sufrir un nuevo proceso de absorcin y ser eliminados finalmente por el rin.Las otras vas tienen poca transcendencia, salvo para frmacos muy concretos, como la va respiratoria para el alcohol o los gases anestsicos, aunque en el caso de la leche materna es de especial trascendencia. El recin nacido presenta todava cierta inmadurez de hgado o riones y es ms sensible a los efectos txicos del frmaco. Por ello hay que conocer qu frmacos pueden eliminarse a travs de la leche materna para evitarlos.

Parmetros farmacocinticos de la excrecin

La farmacocintica estudia la forma y velocidad de depuracin de los frmacos y sus metabolitos por los distintos rganos excretores, en relacin con las concentraciones plasmticas del frmaco. Para ello precisa de la definicin operativa de algunos conceptos relativos a la excrecin.

Vida mediaArtculo principal: Vida media de eliminacinLa vida media plasmtica o vida media de eliminacin es el tiempo necesario para eliminar el 50% del frmaco del organismo. O bien, el tiempo que tarda la concentracin plasmtica del frmaco en reducirse a la mitad de sus niveles mximos.

AclaramientoArtculo principal: Depuracin (medicina)Al medir la concentracin plasmtica de un frmaco antes de pasar por un rgano (sangre arterial) y despus de haber pasado por l (sangre venosa) si se encuentra una diferencia de concentraciones se puede deducir que el rgano ha eliminado una parte del frmaco, aclarando la concentracin del mismo. Desde esta ptica, se considera el aclaramiento como el volumen plasmtico libre totalmente de frmaco por unidad de tiempo, por lo que se mide en unidades de volumen por unidades de tiempo. El aclaramiento, puede determinarse de una forma global (aclaramiento sistmico) o de forma individualizada para cada va (aclaramiento heptico, renal, etc.). La ecuacin que recoge este concepto sera:

En donde CL_o es el aclaramiento del rgano, C_A la concentracin plasmtica en sangre arterial, C_V la concentracin plasmtica en sangre venosa y Q el flujo sanguneo del rgano.

Es fcil comprender que cada rgano tendr sus condicionantes del aclaramiento, en funcin de su mecanismo de accin para realizar la depuracin. En lo que respecta al aclaramiento renal, viene determinado por factores como el grado de unin a protenas plasmticas del frmaco (slo se filtra el frmaco libre), saturacin de los transportadores (la secrecin activa depende de protenas transportadoras, que son saturables), o el nmero de nefronas funcionantes (de donde la importancia de situaciones como la insuficiencia renal).

En el caso del hgado, el aclaramiento heptico es fruto del metabolismo y por tanto est determinado por los factores que alteran el mismo as como por la cantidad de hepatocitos funcionantes, lo que justifica la importancia clnica de la insuficiencia heptica.

Estado de equilibrioEl estado de equilibrio o concentracin estable es aqul en el que los aportes plasmticos de frmaco se equilibran con la eliminacin del mismo. Es fundamental su clculo para decidir el perodo entre dosis y la cantidad de frmaco en cada una de ellas, en tratamientos prolongados.

Otros parmetrosOtros parmetros de inters y ya vistos son la biodisponibilidad o el volumen aparente de distribucin.

G

Grfica bsica para valorar las implicaciones teraputicas de la farmacocintica.La Farmacocintica Clnica resulta de la aplicacin directa en los pacientes de los conocimientos farmacocinticos del frmaco en cuestin y de las caractersticas de la poblacin a la que pertenece (o puede adscribirse) el paciente en concreto.

Gracias a la Farmacocintica Clnica, por ejemplo, se relanz el empleo de ciclosporina como tratamiento inmunosupresor para posibilitar el trasplante de rganos slidos (como el rin), dado que tras demostrarse inicialmente sus propiedades teraputicas se descart prcticamente su uso por la nefrotoxicidad que provocaba en numerosos pacientes.7 Una vez que se comprob que se poda individualizar la posologa de la ciclosporina analizando las concentraciones plasmticas de cada paciente (monitorizacin farmacocintica), la seguridad de este frmaco ha posibilitado gran cantidad de abordajes de trasplantes.

Clnicamente, la monitorizacin suele realizarse mediante la determinacin de las concentraciones plasmticas, ya que suele ser la determinacin ms accesible y fiable de las disponibles. Los principales criterios para determinar las concentraciones plasmticas de un frmaco son:8

Estrecho intervalo teraputico (intervalo entre las concentraciones txica y teraputica)Alta toxicidadElevado riesgo vital.Algunos frmacos en los que se recomienda la monitorizacin farmacocintica son:

Uno de los grupos farmacolgicos que ms se han desarrollado en relacin a las aplicaciones clnicas de la farmacocintica es el de los antibiticos, especialmente los aminoglucsidos y los glicopptidos. Dentro del primer grupo, muchos trabajos con frmacos como amikacina, gentamicina y tobramicina demostraron una clara relacin farmacocintico / farmacodinmica, logrando optimizar los regmenes de dosificacin. Esto ha sido particularmente notable en pacientes crticos o en las llamadas poblaciones especiales (pacientes con insuficiencia renal, con caractersticas fisiopatolgicas que alteran parmetros farmacocinticos de estas drogas, ancianos, nios, neonatos, etc...). Dentro del segundo grupo, la vancomicina continua siendo objeto de ajustes de esquemas de dosificacin en base a las concentraciones sricas que se cuantifican, especialmente en tiempo previo a una prxima administracin (valle), aunque en ocasiones tambin suele ser til la concentracin que se obtiene una hora despus de finalizada la infusin intravenosa de una hora de duracin (pico).9 10