FAFQII - Suspensiones gruesas

8/2/2019 FAFQII - Suspensiones gruesas

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Suspensiones farmacuticas yemulsiones

Suspensin farmacutica

Una suspensin farmacutica es unadispersin gruesa en el que laspartculas slidas insolubles estn

dispersas en un medio lquido


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Por qu se preparan suspensiones? Aplicacin oral de frmacos

FlexibilidadEstabilidad qumicaSabor

Uso tpico Aplicacin parenteral de frmacos Radiofrmacos

Resumen de las razonespara su uso

El frmaco es insoluble El frmaco es ms estableen

suspensin o emulsin

Hay necesidad de controlar lavelocidad de liberacindel principioactivo

El frmaco tienemal sabor(oral)


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Ventajas/ Desventajas Ventajas

Hidrofbico / pobre solubilidad acuosaEstabilidad qumicaAceptacin del paciente frente a tabletas/

cpsulas

DesventajasUniformidad de la dosisSeguridad

Propiedades deseables Viscosidad

Diferentes formulaciones Estabilidad

Qumica y Fsica

Tamao de la partculaPulverizado seco, tamizado

Redispersin efectiva


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Propiedades interfaciales Termodinmica

Floculacin (puede ser un procesoreversible). En la formulacin se tiende atener floculacin controlada o parical

A diferencia de las emulsiones no haycoalescencia

Como las emulsiones, fuerzas en lasuperficievan der WaalRepulsin

DLVO: Distancia ptima

Distancia

Energa

AtraccinRepulsin

Atraccin

Distancia ptima

Atraccin de van der WaalsRepulsin electrosttica

Coagulacin floculacin


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Problemas en la preparacin desuspensiones

Sedimentacin Caking o empaquetamiento compaco de

los sedimentos (dificultad enredispersin)

Floculacin (para minimizar el caking) Crecimiento de partculas

( )

0

0

2

9

2

grv

=

Sedimentacin de partculas floculadas La sedimentacin de suspensionesfloculadas

tiende a establecerse de forma que losflculos caigan al fondo y el sobrenadante seaclaro (se forma un borde claro)

Si la suspension est desfloculada, tiene unrango de tamaos, con diferente velocidad desedimentacin. No se forman bordes claros yel sobrenadante queda turbio.

Esto es una buena indicacin de la formacinde floculacin


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Parmetros de sedimentacin:volumen de sedimentacin

F=0.5 F=1.0 F=1.5

F={volumen de sedimento Vu}/{volumen original Vo}

VoVu

VoVu

Equilibrio

sedimentacin

Parmetros de sedimentacin:grado de floculacin

F solo proporciona un parmetrocualitativo porque no hay punto dereferencia

El grado de floculacin, , es F/F

=(Vu/Vo)/(V/Vo)=Vu/V es mas til porque relaciona el

volumen floculado con el desfloculado


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FORMULACION DE SUSPENSIONES Hay dos aproximaciones para la preparacin

de suspensiones: Empleo de vehculos estructurados para mantener

las partculas desfloculadas en suspensin

Producir flculos, que aunque sedimentenrpidamente puedan ser resuspendidos poragitacin

Los vehculos estructurados son de naturalezaplstica y seudoplstica (ya lo veremos alestudiar la viscosidad)

Conseguir floculacin controlada Humectacin de las partculas: medida del ngulo de

contacto

Grnulos hidrofbicos: azufre, carbon, estearato de Mg Grnulos o polvos hidroflicos: oxido de Zn, talco, carbonato de

Mg

La adicin de surfactantes es til para preparar lassuspensiones al reducir la tensin interfacial entre laspartculos del slido y el vehculo. Cuidado!: sepromociona la humectacin y la desfloculacin

La adicin de glicerina y otras sustancias hidroscpicastienen un efecto pulidor de las partculas tras fluir asus intersticios, desplazar el aire y, durante la mezcla,rodear y separar el material de forma que el agua puedaentrar y mojarlas


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Sustancias que ayudan a su control Electrolitos: reducen la barrera elctrica entre las

partculas. Cantidad suficiente para que las partculasentren en contacto y formen una estructura ligeramentecompacta

Surfactantes: tanto Inicos como no inicos. Puedentraer la floculacin (tambin hemos visto que ladesfloculacin). Concentracin de surfactantecuidadosamente elegida.

Polmeros hidroflicos: actuan como coloides protectores.La floculacin depende del pH y de la fuerza Inica delmedio dispersante (gelatina)

Estabilizacin Barrera elctrica sobre la superficie

Potencial Electrocintico o ZetaFactores que la afectanCitrato sdicoHidrxido de aluminio


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Efecto sobre la estabilidad

Distancia

Energa

Electrolitos en disolucinAdsorcin de contraiones

polmeros, surfactantes

Estabilizacin 2 Barrera estrica sobre la superficie

SurfactantesCadenas de Polioxietileno

PolmerosHidrocoloides


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Floculacin controlada: adicin de electrolitos

Potencial Zeta

F=Vu/VoCaking CakingSin-caking

Agente floculante

+ +

-

Un agente floculantecambia el potencial zetade las partculas (puedeser un electrolito, unsurfactante cargado o unpolmero cargadoadsorbido sobre unasuperficie).

Si el valor absolutodelpotencial zeta es muygrande el sistema seredisuelve porqueaumenta la repulsin y ladispersin de lapartcula.

++

Formulacin en vehculos estructuradosVehculos estructurados

Polmeros

Cizalla-espesado

Floculacin (reversibilidad coloidal)

(la distancia entre partculas es unas pocas

>espesor de la doble capa)

Compatibilidad

Agente protector

Suspensin departculas floculadas

antes de la adicin deun agente dispersante

Suspensinfinal

Partculasfloculadas

Partculasprotegidas

Partculas sinprotector (cargada

positiva, negativao neutra)

Absorbentecatinico (-

RNH2+)

Floculante

aninico


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Productos por floculacin controladaPartculas

Dispersin uniforme de partculasno floculadas

Suspensin no floculada envehculo estructurado como

producto final

Suspensin floculadacomo producto final

Suspensinfloculada

Suspensin floculada en vehculoestructurado como producto final

Adicin de agente humectante y medio dispersante

Incorporacin de

vehculo estructurado

Adicin de agente

floculante

Adicin de agente

floculante

Incorporacin de

vehculo estructurado

A B C

EMULSIONES


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Consideraciones tericas Cuando un liquido se rompe en pequeas

partculas, el rea interfacial crece de formaque la nueva superficie es enorme conrespecto al rea del liquido original

Esto produce un incremento de energa quedesestabiliza termodinmicamente al sistema

El liquido tiende a coalescer, es decir,desaparecer los bordes entre dos partculas

Solo se puede corregir con agentesemulsionantes, que formarn una pelculaalrededor de los glbulos dispersos

Tipos de emulsiones Cuando una fase oleosa se dispersa como glbulos sobre un fase

continua acuosa, el sistema se llama emulsin aceite-en-agua(o/w)

Cuando el aceite sirve como fase continua, se habla de emulsinagua-en-aceite (w/o)

Emulsiones mdicas para administracin oral son del tipo o/w yrequieren agentes emulsionantes de tipo o/w (surfactantes noinnicos, acacia, tragacanto, gelatina)

Algunos alimentos, como la mantequilla, salsas para aliarensaladas, son emulsiones w/o

Preparados farmacuticos del tipo w/o son para uso externo. Losagentes emulsionantesw/o pueden ser: jabones polivalentestales como el palmitato clcico, steres de sorbitn (Spans),colesterol, y grasa lanar.


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Agentes emulsionantes Agentes surfactantes Coloides hidroflicos: forman capas

multimoleculares alrededor de las gotasdiminutas (gotculas) dispersas de aceite enemulsiones o/w

Partculas slidas finamente divididasadsorbidas en la interfase entre dos faseslquidas inmiscibles

Adsorcin monomolecular

Agua

Aceite Interfase agua/aceite

Cabeza

(polar/inica)

Tallo(apolar)

Normalmente se

emplean mezclas

de surfactantes:se reduce la

tensin interfacial

Importante elbalance HLB para

determinar si se

forma una

emulsion o/w o w/o


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Adsorcin multimolecularColoides lioflicos hidratadosPrincipalmente emulsionan formando multi-pelculasen la interfase

Tienden a formar emulsiones o/w

alginato gelatina

Adsorcin slido-partcula Partculas de slido finamente divididas

que son mojadas en alguna extensintanto por el aceite como el agua

Se concentran en la interfase Producen una pelcula de partculas

alrededor de las gotculas dispersaspreveniendo la coalescencia


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Estabilidad fsica de emulsiones Ausencia de coalescencia de la fase

interna

Ausencia de formacin de cremas Mantenimiento del olor, color y otras

propiedades

Procesos de ruptura Sedimentacin:

formacin decremas

Floculacin(agregacin)

Coalescencia Solubilidad+

maduracin deOtswald


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Maduracin

Disolucin y precipitacin ocurren simultaneamenteDe la misma forma que la ecuacin de Kelvin predice una mayorsolubilidad y velocidad de disolucin para las partculaspequeas, tambin predice que las partculas crecern

La precipitacin ocurrir preferentemente sobre la superficie delas partculas grandes, que tienen menor energa y sern ms

estables

El resultado neto es que las partculas de menor tamao seharn ms pequeas y las de mayor tamao crecern con el

tiempo

Formacin de barros

Se forma una masa solida de partculas individuales que se hansedimentado desde la disolucin

Los mismos factores que intervienen en la maduracin deOtswald son responsables del embarrado (caking)

La disolucin de molculas sobre las superficies convexas(protuberancias) de las partculas conduce a deposicin sobre las

superficies cncavas

Sin Caking: poco contacto entre

partculas

Con Caking: prominencias

menos agudas


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MICROEMULSIONES

Las microemulsiones son sistemas o/w w/o aparentementehomogneos de baja viscosidad que contiente un alto porcentaje

de agua y aceite y altas concentraciones de agente emulsionante(15-25 %)

Las partculas con tamao entre 8-80 nmSe forman espontneamente cuando se mezclan en lasproporciones adecuadas, y son termodinmicamente estables(para ello la tensin interfacial debe ser tan baja para que laenerga interfacial positiva se compense por la energa de mezcla

negativa Gm)

De forma aproximada, suponiendo que SmkBGm=-TSm, luego kBT = 4r2. Para una gota de 10 nm, latensin interfacial requerida debe ser de 0.03 mNm-1

Consideraciones reolgicas: Ques la reologa?

Implicado en el estudio delmezclado y flujo de materiales,

su empaquetamiento encontenedores, y su eliminacin


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Reologa

Pseudoplstico

fBfBfBValor lmite

Flujo plstico

DilatanteTensin de cizallaVe

locidad

de

cizalla

Newtoniano

Tensin de cizalla

Tensin de cizalla Tensin de cizallaVelocidad

de

cizalla

Velocidad

de

cizalla

Ve

locidad

de

cizalla

Tixotropa

Tensin de cizallaVelocidad

de

cizalla

Newton fue el primero en encontrar que cuando mayor es la viscosidad de un

lquido mayor debe ser la fuerza por unidad de rea (tensin de cizalla)requerida para poroducir una determinada velocidad de cizalla

Consideraciones reolgicasTensin de cizalla

Velocidad

decizalla

Carga (g)

Revoluciones

porminuto(rpm)

Tragacanto

Alginato sdico

Glicerina

carboximetilcelulosa

La tensin de cizalla en el almacenamiento se

debe exclusivamente a la sedimentacin. Esta

fuerza es despreciable

Si se agita el envase, se produce una tensin

grande

El producto idealmente suspendido tiene una

viscosidad alta a tensiones despreciables

(almacenamiento) y baja viscosidad a altas

tensiones de cizalla (al verterlo despus de

agitarlo)

Sustancias seudoplsticas, como el tragacanto,

el alginato sdico, la carboximetilcelulosa sdica,

muestran estas propiedades deseadas

Finalmente, un agente tixotrpico que tenga bien

tixotropa o mejor an, tanto comportamiento

seudoplstico como tixotropa. Forma un gel en

reposo y se hace fluido cuando se le perturba.

Bentonita, Veegum (de la compaa Vanderbilt) y

la combinacin bentonita-carboximetilcelulosa

son ejemplos.


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REOLOGA

Definicin de viscosidad Estudio de pinturas, tintas, materiales de

construccin, cosmticos, cremas, pastas ylociones

Aplicacin en formulacin de frmacos Variabilidad de resultados: experienciafrente a consistencia (ciencia?)

IMPORTANCIA EN FARMACIA

Muchos frmacos, formulaciones cosmticas,preparaciones de nuevos ingredientes, estnasociados con un flujo complejo de materiales

Las medidas reolgicas proporcionan una rutaimportante para revelar el flujo y conductas de

deformacin de estos materiales, y pueden ayudara encontrar a los fabricantes y usuarios finales

productos que son ptimos para sus necesidades

individuales


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BLOQUE DESLIZANTE

PLATO ESTACIONARIO

Si la capa inferior est fija y la capa superior se mueve a velocidad constante, cada

capa inferior se mover a una velocidad que es directamente proporcional a sudistancia desde la capa estacionariaLa fuerza por unidad de rea F/A requerida para ocasionar el flujo se denominatensin de cizalla o corte. Newton fue el primero en estudiar las propiedades delflujo de lquido

y

v F

u(y)

SISTEMAS NEWTONIANOS

Newton encontr que cuanto mayor es laviscosidad de un lquido, mayor es lafuerza por unidad de rea

F'

A=

dv

dr

es la viscosidad (tambin coeficiente de viscosidad), tambin se le llama viscosidad

dinmica, o viscosidad newtoniana. La unidad del SI es el PAs, y el del sistema cgs

el poise.

La ecuacin se suele escribir de otra forma =F

G

Un reograma es la representacin de F frente a G. Este diagrama para un sistema

newtoniano es una lnea recta.

SISTEMAS NEWTONIANOS


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Viscosidad cinemtica

Es la viscosidad absoluta o dinmicadividida por la densidad del lquido auna temperatura especfica. La unidades el stoke (= 10-4 m2s-1).

Ejemplos de viscosidad (a 25 C):glicerina (1500 cp), aceite de oliva (81cp), agua (0.89 cp), sangre (1.37),metanol (0.54), acetona (0.306)

viscosidad cinemtica =

Dependecia con la temperatura

La viscosidad de un lquido disminuyecon la T (la fluidez aumenta). Ladependencia se expresa con unaecuacin anloga a la de Arrhenius de la

cintica qumica

= Ae

Ev

RT

ln = lnA +E

v

R

1

T


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Fluido newtoniano F=dv

dr

F=v

Fluidos newtonianos

La ecuacin que describe la conducta del fluido Newtoniano:

El fluido contina fluyendo, independientemnte de las fuerzas que actuen

sobre l. El agua es un lquido Newtoniano porque conserva suspropiedades independientemente de lo rpido que se agite o mezcle

Fluidez es el recproco de la viscosidad

El aire, agua, y las molculas pequeas son newtonianas

Si la grfica no es linear, el fluido se dice que no es newtoniano

Pendiente = 1/=fluidez

Veloci

dad

de

cizalla,

G

Tensin de cizalla, F

REOGRAMA DE FLUIDOS NEWTONIANOS


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Fluidos no newtonianos

GEcuacin en potencias:

F=dv

dr

n

n>1

n


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Cuidado. Estoyponiendo losreogramas con

distintos ejes apropsito. Lapendiente de estagrafica es la fluidez

F o tau

v

o G

U=F f

G

Viscosidad aparente: ap =F

v

f

FLUJO PLSTICO

La viscosidad disminuye conel aumento de la velocidad

F

o

tau

v

Viscosidad aparente: ap=

F

v

FLUJO PSEUDOPLSTICO

FN

= apG


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Suspensiones con un alto % departculas dispersas

Exhiben incremento de laresistencia al flujo con elaumento de las velocidades G

Experimentan un incrementoen el volumen cuando son

sometidas a tensiones Comportamiento inverso a los

pseudoplasticos

F

o

tau

v

FLUJO DILATANTE

Tixotropa

En sistemas newtonianos, la curva de flujo oconsistencia (reograma) de regreso esidntica

En sistemas no newtonianos estas curvasestn desplazadas

La tixotropa hace mencin la lentarecuperacin ante la prdida de consistenciadebida la tensin

Los sistemas tixotrpicos contienenpartculas asimtricas que, a travs demuchos tipos de contactos, establecen unared tridimensional en la muestra


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Reologa de las suspensiones

Ecuacin de Einstein para el dispersiones coloidales de partculasesfricas: es la viscosidad intrnseca

donde la fraccin de volumen de la partcula es:

0 es la viscosidad del medio y la viscosidad para una fraccin devolumen de partculas coloidales .

Otras definiciones son la viscosidad relativa (rel = /0) y viscosidadespecfica (esp = /0 - 1=2.5 )

La fraccin de volumen est relacionada con la concentracin: esp /c=k, donde c es g/100 mL de dispersin. Para sustancias altamentepolimricas la k es polinomio de c: k1+k2c+k3c

2. La k1 o viscosidadintrnseca sale de la ordenada en el origen o extrapolacin a c=0 dela representacin de esp/c frente a c

= 01+ 2.5( )

=Volumen ocupado por las partculas

Volumen total de la suspensin

Reologa de las suspensiones

Las medidas de la viscosidad intrnseca proporcionan una forma dede obtener el peso molecular de la sustancia. []=KMa, K y a sonconstantes especficas del sistema polmero-disolvente (independ.del peso molecular) y se miden tras conocer el peso molecular defracciones polimricas por otros mtodos. Una vez conocido K y a,ahora se emplea la ecuacin anterior para sacar el M de otrasfracciones polimricas

Una partcula cargada en suspensin con su capa de Sterninmovilizada y la capa difusa de Gouy presenta un problemadiferente al resuelto por Einstein con esferas no polares

En movimiento tales partculas experimentan efectos electroviscososdebidos a a) la resistencia de la nube inica a la deformacin y b) larepulsin entre partculas cercanas

Otro problema se debe a la naturaleza polidispersa de lassuspensiones farmacuticas. El tamao de las partculas determinar. Una suspensin polidispersa de esferas tiene una menorviscosidad que una suspensin similar monodispersa


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Reologa de las emulsiones

Las emulsiones exhiben propiedades reolgicas de pseudoplstico o plstico msque comportamiento newtoniano

Las emulsiones w/o tienen alta viscosidad, de ah los problemas para obtenerformulaciones inyectables

La conversin en una emulsin mltiple w/o/w, en la que la fase externa oleosa sereemplaza por una fase acuosa, hace disminuir la viscosidad y mejorar la faciliad de

inyeccin

La viscosidad de una emulsin de razn o fraccin de volumen definida antes:

a es 2.5 como hemos visto antes y h es una medida del fluido inmovilizado entre laspartculas en las emulsiones y dispersiones concentradas

Cuando una emulsin envejece, su tamao medio globular aumenta. Los cambiosconsiguientes al incremento de tamao ocasionan un descenso en la viscosidad de la

emulsin

rel 1=esp =a

1 h

Medida de viscosidad

Viscosmetro capilar Se mide el tiempo

de flujo de unliquido y se

compara con eltiempo requeridocon un liquido deviscosidad conocida

1

2

=rel

=

1t1

2t2

= r

4 t P

8 l V


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Viscosmetro esferao bola descendente

Se mide la velocidad(terminal) de unaesfera que cae o se

desliza. Mide lavelocidad absolutade fluidosNewtonianos

v =2R2 d

2 d

1( )g9

R, radio de la esfera; (d2-d1) es la diferencia en densidades de la esfera y el lquido, g la aceleracin de la gravedad, y la viscosidad

del lquido


Couette: la tensin esde rotacin. En esterota el frasco

En el tipo Searle el querota es la varilla

Muchos otros tipos:cono y plato(Brookfield, en lafigura), caida deesferas, etc.

1

2

=rel

=

1t1

2t2

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