FACULTAD DE MEDICINA -...

FFAACCUULLTTAADD DDEE MMEEDDIICCIINNAA

EFICACIA DE KETOPROFENO COMPARADO CON INDOMETACINA EN CIERRE DE CONDUCTO ARTERIOSO PERMEABLE EN RECIÉN

NACIDOS PREMATUROS .

Tesis que para obtener el grado de Doctorado en Ciencias Médicas

Presenta M. en C. JUAN CARLOS BARRERA DE LEÓN

Asesor básico JOSE CLEMENTE VÁSQUEZ JIMÉNEZ

Doctor en Ciencias Fisiológicas

Asesor clínico LAURA DEL CARMEN GONZÁLEZ LÓPEZ

Doctora en Ciencias Médicas

Co-asesor RAMON CERVANTES MUNGUIA

Doctor en Ciencias Médicas

Colima, Colima. México. Enero de 2009.

APORTACIONES

El trabajo se presentaará en el XV Congreso Nacional de Neonatología de México a celebrarse 4-7 de febrero de 2009 en Guadalajara, Jalisco, México. Se inscribirá en el Congreso VI Congreso Iberoamericano de SIBEN a realizarse en Cusco, Perú del 23-26 de septiembre de 2009. El manuscrito se encuentra será enviado para su envío a publicación a la revista Journal of Neonatology. Con este trabajo se recibió apoyo por parte de la Universidad de Colima con una beca de apoyo a estudiantes de posgrado para realizar una estancia académica en el Departamento de Estadísticas de la Salud de la Facultad de Psicología de la Universidad de Barcelona en España en el mes de noviembre de 2008 siendo anfitrión el Dr. Joan Guardia Olmos.

AGRADECIMIENTOS A CONACYT por el apoyo como estudiante durante el doctorado, teniendo número de becario 215570. A la Universidad de Colima por la oportunidad de cursar un posgrado consolidado en el Programa Nacional de Posgrados de Calidad CONACYT. A la Universidad de Colima por el apoyo económico recibido en convocatoria abierta para presupuesto para compra de reactivos y medicamentos en octubre de 2007. A la Universidad de Colima por la beca de estancia académica en el Departamento de Estadísticas de la Salud en la Universidad de Barcelona en el mes de noviembre de 2008. A mis profesores, en especial a la Dra. Xochitl Trujillo Trujillo por su gran apoyo como coordinadora del posgrado en Ciencias Médicas. Facilitando los procesos de aprendizaje y asesoría. A la D en C Laura González López, al D en C Ramón Cervantes Munguía y al D en CF Clemente Vásquez Jiménez mis asesores, por su acompañamiento e instrucción en este proceso de estudio y obtención del grado. A las instituciones de salud donde laboro, Secretaría de Salud Jalisco e Instituto Mexicano del Seguro Social por las facilidades otorgadas para lograr la titulación del grado. A mi familia por su gran apoyo y entusiasmo, a mis padres, por su gran esfuerzo y sacrificio. A mis grandes amigos y compañeros, Martha Alicia Higareda Almaraz y Luis Pérez Villalobos.

INDICE

PÁGINA

I. MARCO TEÓRICO

Resumen 1 Abstract 2 Introducción 3 Antecedentes 5 Planteamiento del problema 16 Justificación 17 Hipótesis 18 Objetivos 19

II. MATERIAL Y MÉTODOS

Diseño 20 Universo de trabajo 20 Criterios de inclusión 20 Criterios de exclusión 20 Criterios de eliminación 21 Desarrollo del estudio 22 Cointervenciones 24 Operacionalización de las variables 25 Tamaño de la muestra 26 Análisis estadístico 27 Ecocardiografía 29 Consideraciones éticas 32

III. RESULTADOS 34 IV. DISCUSIÓN 52 V. CONCLUSIONES 59 VI. PERSPECTIVAS 60 VII. BIBLIOGRAFIA 61 VIII. ANEXOS 66

1

RESUMEN

Objetivo: comparar la eficacia de ketoprofeno con indometacina en cierre

del conducto arterioso en recién nacidos prematuros.

Métodos: ensayo clínico aleatorizado, controlado y cegado. Se incluyeron

prematuros con conducto arterioso permeable diagnosticado

ecocardiográficamente. Se formaron dos grupos de 28 neonatos cada uno

para recibir tratamiento intravenoso cada 24 horas por 3 dosis: 1.

Indometacina 250 microgramos por kilogramo de peso 2. Ketoprofeno 1

miligramo por kilogramo. La respuesta primaria fue evaluada con el cierre del

conducto arterioso por ecocardiografía. Análisis estadístico con U de Mann

Whitney para medianas y Xi cuadrada para proporciones. Se utilizó SSPS

13.0 y se consideró significancia estadística si p<0.05.

Resultados: fueron estudiados 56 prematuros con conducto arterioso. No se

encontró diferencia estadística en la eficacia de cierre del conducto

(ketoprofeno 75% e indometacina 82% con p=0.746) Se observó menor

oliguria con ketoprofeno (p=0.02). La mortalidad fue similar en ambos grupos

(p=0.957).

Conclusiones: el éxito farmacológico fue similar en ambos grupos teniendo

el de ketoprofeno menor riesgo de oliguria.

Palabras clave: ketoprofeno, indometacina, Conducto arterioso permeable,

cierre farmacológico, prematurez.

2

SUMARY

Objective: to compare ketoprofen and indometacin effectiveness on the

closing of the arteriusus ductus in premature babies.

Methods: a randomized, controlled and blinded clinical trial. Premature

babies with diagnosed arteriusus ductus diagnosed by echocardiografic were

included. Two groups were formed: Three intravenous doses of the drugs

were applied, Group ketoprofen n=28 and Group indometacin n=28, both

showed similar clinical characteristics and effectiveness was evaluated in the

closing of the ductus with echocardiografic. Statistical analysis with Mann

Whitney U and Xi square tests, Risks were calculated. SSPS 13.0 was used

and a p<0.05 was considered statistical significative.

Results: 56 premature babies with ductus arteriosus were included.. Not

difference in the effectiveness of closing of the ductus was observed

(ketoprofen 75% and indometacin 82% with p=0.746). Smaller oliguria was

observed with ketoprofen (p=0.02). The mortality was similar in both groups

(p=0.957).

Conclusions: pharmacological success was similar in both groups:

ketoprofen had smaller oliguria risk.

3

INTRODUCCIÓN

El conducto arterioso es un cortocircuito vascular fisiológico indispensable

en la vida intrauterina que puede medir de 5 a 10 mm de diámetro y comunica

la arteria pulmonar y la aorta descendente, a través de él fluye hasta el 85% del

flujo sanguíneo sistémico. 1, 2

Su incidencia global en prematuros es de 50 a 70% siendo indirectamente

proporcional a su edad gestacional. La mortalidad se ha reportado hasta del

70% y está relacionado con los problemas de hipoperfusión sistémica debida al

cortocircuito. Los factores de riesgo son la administración de sulfato de

magnesio prenatal, diabetes materna, hemorragia anteparto, hipoxia, embarazo

múltiple y uso de fototerapia. 2, 3.

Entre los factores bioquímicos que mantienen permeable el conducto

arterioso se encuentran las prostaglandinas3. Los signos clínicos aparecen con

mayor frecuencia después de los 6 días de vida extrauterina, entre ellos se

encuentran: taquicardia, precordio hiperdinámico, soplo sistólico, pulsos

saltones, disminución de la presión arterial media, hipotensión diastólica,

taquipnea, apnea, cardiomegalia, hepatomegalia, imposibilidad para disminuir

oxigenoterapia, dependencia a oxígeno o ventilación mecánica. Después de 3

semanas con conducto arterioso se puede producir falla cardiaca congestiva,

hipertensión pulmonar, empeoramiento de la función pulmonar, disminución del

crecimiento alveolar, con mayor riesgo de displasia broncopulmonar,

retinopatía del prematuro y mortalidad. Para un diagnóstico temprano de esta

patología se utiliza la ecocardiografía, que tiene una sensibilidad del 89% y una

especificidad del 91% antes de aparecer los síntomas. 4

Dentro de los fármacos utilizados para cerrar esta estructura se encuentra

como medicamento convencional la indometacina, que es un inhibidor de la

ciclo-oxigenasa que a través de la vía de ácido araquidónico inhibe la síntesis

de prostaglandinas. Sin embargo uno de los efectos adversos más frecuentes y

4

severos es el impacto en la función renal manifestado por oliguria y retención

de azoados, su uso está contraindicado con la presencia de insuficiencia renal,

sangrados activos severos, trombocitopenia menor de 25000 y enterocolitis

necrosante. 5

Recientemente también se ha aceptado el ibuprofeno como alternativa,

que tiene un efecto farmacológico similar a indometacina inhibiendo la ciclo-

oxigenasa y que con un efecto similar presenta menor repercusión en la

función renal. 6 Si el tratamiento se inicia precozmente en la vida postnatal

antes de los 10 días de vida postnatal la efectividad re refiere hasta del 90%. 7

El ketoprofeno por ser una sal muy similar a ibuprofeno inhibiendo la

ciclo-xigenasa también induce el cierre del conducto arterioso, estudiado

únicamente su efecto a este nivel en la vita intrauterina.

Actualmente en México no se dispone de indometacina ni de ibuprofeno

en presentación intravenosa para cierre de conducto arterioso, por lo que es

importante buscar fármacos alternos que tengan un efecto farmacológico igual

o mejor y que además tengan menos riesgo de efectos secundarios.

Conociendo las propiedades bioquímicas del ketoprofeno al inhibir la

enzima ciclo-oxigenasa, que pertenece al mismo grupo farmacológico este

estudió abordó la eficacia y seguridad de este medicamento comparado con el

estándar de tratamiento, la indometacina, para cerrar el conducto arterioso en

recién nacidos prematuros.

5

ANTECEDENTES

El conducto arterioso es una estructura vascular músculo elástica de

5 a 10 mm, indispensable en la circulación fetal, que funciona como

cortocircuito desviando la sangre del tronco de la arteria pulmonar, hacia la

aorta descendente 1, 2. Su origen embriológico es el sexto arco aórtico

izquierdo durante las semanas 3 a 4 de gestación 2, 3.

Durante la vida fetal, tiene el mismo tamaño que la arteria pulmonar y

la aorta, enviando cerca del 85% del flujo sanguíneo del ventrículo derecho a la

aorta ascendente (perfunde la parte inferior del cuerpo y dirigiéndose a la

placenta para la oxigenación) y 15% restante directamente al pulmón. 3, 4

Estructuralmente, el conducto arterioso es también similar a la arteria

pulmonar y la aorta, con una capa media intacta y claramente definida de

músculo liso y una capa interna de lámina elástica. 3, 5.

En 1939, Burnard se percató inicialmente, que después de un proceso

de dificultad respiratoria en el recién nacido prematuro, se auscultaba un

fenómeno soplante continuo, y sugirió la posibilidad de Persistencia de

conducto arterioso en los pacientes afectados. Fue inferido además, por

estudios con tinciones y cateterismos cardíacos en estudios. El primer reporte

referido fue de un ducto arterioso persistente que fue comprobado mediante

cateterismo realizado por Rudolph y cols en 1961. 6

En recién nacidos de término, el cierre del conducto arterioso ocurre

en dos fases. La primera o cierre “funcional” del conducto arterioso se realiza

en las primeras 12 a 24 horas de vida, y la segunda o cierre “anatómico”

sucede en las siguientes tres semanas de vida aproximadamente. 3, 7

Figura 1. Circuito vascular general con circulación mayor y menor, cavidades

y válvulas. Tomada de

En prematuros, se ha encontrado en distintos reportes desde un 10

hasta un 60% de incidencia, manifestándose como enfermedad en relación a

una cardiopatía funcional asociada frecuentemente al Síndrome

Respiratoria hasta en un 70% en pacientes de muy bajo peso al nacimiento. 3, 16.

El cierre o la persistencia del conducto arterioso, depende de distintos

factores fisiológicos reguladores. El primero y más importante es un incr

en la PaO2 de la sangre arterial. Esto conduce a una primera constricción, que

produce una zona hipóxico isquémica inducida por esta constricción “funcional”

inicial. Esto, como consecuencia de la interrupción del flujo de la placenta al

ligarse el cordón umbilical, la cual a su vez ocasiona disminución de la

resistencia vascular pulmonar y la detención de la producción de

prostaglandinas locales y de la placenta, necesarias para mantener el conducto

abierto. 3.

La mencionada zona hipóxico isquémica, está asociada a producción

local de factores de crecimiento inducibles por hipoxia tales como el factor de

6

vascular general con circulación mayor y menor, cavidades

y válvulas. Tomada de http://mural.uv.es/majorde/Imagenes/pca.gif



una cardiopatía funcional asociada frecuentemente al Síndrome

Respiratoria hasta en un 70% en pacientes de muy bajo peso al nacimiento.


factores fisiológicos reguladores. El primero y más importante es un incr

de la sangre arterial. Esto conduce a una primera constricción, que



cordón umbilical, la cual a su vez ocasiona disminución de la





vascular general con circulación mayor y menor, cavidades

http://mural.uv.es/majorde/Imagenes/pca.gif



una cardiopatía funcional asociada frecuentemente al Síndrome de Dificultad

Respiratoria hasta en un 70% en pacientes de muy bajo peso al nacimiento. 1,


factores fisiológicos reguladores. El primero y más importante es un incremento

de la sangre arterial. Esto conduce a una primera constricción, que



cordón umbilical, la cual a su vez ocasiona disminución de la





crecimiento vascular endotelial y el factor beta de crecimiento de

transformación que juegan un

En el recién nacido prematuro, el conducto arterioso permanece

frecuentemente abierto por varios días, ya que aún cuando exista una

constricción del ducto, la remodelación por profunda hipoxia sue

a que se requiere una mayor constricción del ducto para producir el mismo

nivel de hipoxia en la pared del ducto como el que se encuentra en el recién

nacido de término. 3, 4, 7.

El cierre del conducto arterioso depende en g

alteración en el equilibrio entre los factores que lo mantienen abierto y los que

le causan constricción.

Entre los factores bioquímicos que lo mantienen permeable, se

encuentran varias substancias vasodilatadoras que inhi

oxígeno de cerrar el ducto. Las prostaglandinas vasodilatadoras (PGs) PGE

PGI2, juegan un papel significante en mantenerlo permeable durante la vida

fetal y neonatal, aunque la PGE

regular su permeabilidad.

7


transformación que juegan un papel temprano en la remodelación ductal.



constricción del ducto, la remodelación por profunda hipoxia sue



El cierre del conducto arterioso depende en gran medida, de una



encuentran varias substancias vasodilatadoras que inhiben la habilidad del

oxígeno de cerrar el ducto. Las prostaglandinas vasodilatadoras (PGs) PGE

, juegan un papel significante en mantenerlo permeable durante la vida

fetal y neonatal, aunque la PGE2 parece ser el prostanoide mas importante en

ar su permeabilidad. 6, 8, 9.


papel temprano en la remodelación ductal. 3.



constricción del ducto, la remodelación por profunda hipoxia suele fallar debido



ran medida, de una



ben la habilidad del

oxígeno de cerrar el ducto. Las prostaglandinas vasodilatadoras (PGs) PGE2 y

, juegan un papel significante en mantenerlo permeable durante la vida

parece ser el prostanoide mas importante en

8

Figura 2. Esquematización de permeabilidad y cierre del conducto arterioso

permeable en recién nacidos prematuros. Tomada de Manual de reanimación

neonatal 5ª. Edición 2006.

Las consecuencias de un Ducto Arterioso Persistente (PDA por sus

siglas en inglés), en el RN prematuro, depende del volumen del flujo del corto

circuito que existe de izquierda a derecha; el cual a su vez depende del tamaño

del ducto, la resistencia vascular pulmonar y la resistencia vascular sistémica,

la inmadurez del recién nacido, su reserva miocárdica, si existe o no patología

del parénquima pulmonar, y otras condiciones asociadas (anemia, sepsis,

hipocalcemia, lesión neurológica, etc). Es muy probable el cierre espontáneo

conforme avanza la edad postconcepcional, Al final de cuenta, el PDA cierra

en la mayoría de los pacientes prematuros, sin embargo, el tiempo del cierre es

impredecible. Esta resolución natural de la enfermedad, sin conocer el tiempo

exacto, conlleva a comparar distintas modalidades terapéuticas. 3, 4, 9.

Un ducto arterioso persistente, es más común en pacientes

prematuros extremos. A menor edad gestacional, mayor el riesgo de

presentarlo. A las 28 semanas de gestación, el riesgo de un PDA sintomático

es de 15 a 80%, y por la semana 34 a 36 de gestación, el riesgo disminuye de

2 a 21%. La Enfermedad de Membrana Hialina, coexiste frecuentemente con

un PDA 3, 10, Los síntomas de dicha enfermedad, ocurren usualmente en los

días 2 a 7 de vida. Una acidosis metabólica o respiratoria es frecuentemente el

primer marcador bioquímico encontrado. 3, 4.

Los hallazgos clínicos son variados, y pueden cambiar hora con

hora, sin embargo, los mas frecuentes, son: taquipnea, apnea, taquicardia,

precordio hiperdinámico, pulsos amplios, hipotensión y soplo holosistólico

continuo, distensión abdominal, íleo, disminución de la urosis y falla para

incrementar de peso. Gasométricamente puede haber retención de CO2. 3, 4, 6.

9

El corto circuito de izquierda a derecha puede conducir a

insuficiencia cardiaca congestiva, con edema pulmonar y como resultado

disminución del gasto cardíaco. 3 .

Entre las complicaciones más frecuentes del PDA en prematuros,

se encuentra hemorragia pulmonar, enfisema pulmonar intersticial,

dependencia prolongada al ventilador y/o al oxígeno. apnea, bradicardia,

enterocolitis necrosante y retinopatía del prematuro. 3, 4, 11.

El diagnóstico se realiza en base a la sospecha en el contexto de

un paciente de alto riesgo (principalmente la prematurez) que no evoluciona

adecuadamente. 3,4. Por tal motivo el diagnóstico se sospecha clínicamente y

debe corroborarse por estudios cardíacos no invasivos. El electrocardiograma

es normal en el 80%, muestra hipertrofia ventricular derecha en el 17% e

hipertrofia biventricular en 6% por lo que usualmente no es de utilidad. 3, 12 .

La ecocardiografía bi-dimensional Doppler color, ha probado ser

el método más seguro para diagnosticar el PDA en pacientes prematuros. Esta

técnica es útil sobre todo en aquellos pacientes en quienes el ducto arterioso

es tan grande, que no produce soplo ( silente ). 3, 12. Además de su diagnóstico,

algunos estudios sugieren que puede también predecir falla al tratamiento

farmacológico. 13. La sensibilidad de este recurso diagnóstico se ha reportado

de un 89% y una especificidad de 91%. 12.

El flujo Color Doppler puede mostrar claramente el flujo retrógrado

del ducto a la arteria pulmonar. 12, 13.

10

.

Figura 3. Imagen ecocardiográfica simple de conducto arterioso

permeable simple con comunicación entre arteria pulmonar y aorta

descendente en prematuros

Figura 4. Imagen ecocardiográfica con Doppler color que demuestra flujo

entre arteria pulmonar y aorta descendente por el conducto arterioso en

prematuros.

11

El tratamiento del PDA puede llevarse a cabo de dos maneras.

Con tratamiento médico o tratamiento quirúrgico. A mediados de los años

sesenta, los cirujanos con una conducta médica agresiva, realizaron cierres

quirúrgicos de PDA en los pacientes prematuros, sin embargo varios centros

reportaron consistentemente una morbilidad y mortalidad inaceptables. En

más de una docena de reportes de 1974 a 1977, la mortalidad después de

cierre quirúrgico de PDA varió de 21 a 70% observándose una morbilidad

importante en el resto sobreviviente. 7.

Con el paso del tiempo, se ha mejorado en el abordaje quirúrgico

del PDA. Actualmente, se prefiere el cierre quirúrgico temprano (antes de los

diez días de vida), con reportes de mortalidad quirúrgica del 0 al 11% y

morbilidad de 5 al 44% en distintas unidades.1, 3, 7. Un estudio prospectivo

controlado, de ligadura temprana del ducto arterioso, mostró que el cierre

temprano del PDA, si bien elimina la falla congestiva cardiaca, no logra sin

embargo, una menor morbilidad. 3, 7.

Como alternativa al tratamiento quirúrgico, se ha intentado el

tratamiento médico a base de fármacos inhibidores de la síntesis de

Prostaglandinas con inhibición no selectiva de la enzíma cicloxigenasa (COX). 9, 11, 14, 15.

Otros medicamentos como los diuréticos, no han logrado demostrar

una utilidad en el tratamiento definitivo del PDA, y medidas como la restricción

hídrica y la transfusión contribuyen únicamente a disminuir las manifestaciones

de repercusión hemodinámica. 3.

Actualmente, el único medicamento utilizado para el tratamiento o

profilaxis del PDA en el paciente prematuro con estas características, es la

Indometacina. 11,13,14,15,16.

12

La indometacina es un medicamento antiinflamatorio no

esteroideo con propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias. Es

uno de los más potentes inhibidores de la síntesis de Prostaglandinas al inhibir

a la enzima ciclooxigenasa que, usando de sustrato al ácido araquidónico,

produce la cascada de PGs: E2, F2a , I2, tromboxano A2 y D2. Su nombre

químico es ácido 1-(4-clorobenzoil)-5 metoxi-2-metil-1H-indol-3-acético, con

peso molecular de 357.80 y su fórmula empírica es C12H16CINO1. Su vida

media de eliminación varía de 2 a 22 horas, se liga a proteínas en un 90-95%,

difunde por todos los tejidos corporales y su eliminación es por vía renal e

intestinal. 6.

Dentro de sus distintos beneficios, la indometacina ha probado

disminuir la progresión de hemorragia intraventricular de grado 2 a 3 o 4. 1, 3. A

pesar de ser el único medicamento utilizado, hay poco consenso en cuanto a la

dosis apropiada, la duración del tratamiento, y el tiempo óptimo para iniciar el

tratamiento. 6, 17.

Además de sus efectos sobre el ducto arterioso, la indometacina

se ha asociado también a vasoconstricción cerebral, renal y mesentérica. 3, 4, 9,

10.

Se ha comprobado en diferentes modelos animales, la disminución

del flujo sanguíneo cerebral por parte de este medicamento. 14, 17, 18.

Una gran limitante para su uso en nuestro país es su disponibilidad,

ya que no se distribuye comercialmente en México y solo bajo condiciones muy

especiales se permite su importación, esto con un alto costo, consideración

importante sobre todo para el manejo institucional.

La dosificación en el tratamiento de cierre de conducto arterioso

es variada, dependiendo de la edad gestacional y el tiempo en que se inicia la

administración. Oscila entre los 100 a 200 microgramos por kilogramo de peso,

a administrarse en un intervalo de cada 12 a 24 h por tres dosis. Cada

13

aplicación debe ser evaluada con determinación de creatinina, flujo urinario y

plaquetas debido a la afectación renal y plaquetaria respectivamente. 6, 18.

Actualmente ha emergido otro inhibidor no selectivo de la enzima

cicloxigenasa, el Ibuprofeno el cual se ha utilizado en diversos estudios como

una potencial alternativa para el tratamiento del PDA. 14,15,16,17. Es, al igual que

la indometacina, un antiinflamatorio no esteroide con propiedades analgésicas

y antipiréticas. 18, 19, 20

El Ibuprofeno parece ser efectivo en la inducción del cierre del

ducto permeable, cursando con menos compromiso vascular asociado. Parece

no reducir el flujo mesentérico y tiene menor repercusión sobre la perfusión

renal. El Ibuprofeno no reduce el flujo sanguíneo cerebral y algunos estudios

recientes sugieren que puede tener efecto citoprotector en el tracto intestinal. 3,

20, 21.

Administrado en forma intravenosa, el ibuprofeno se administra a

una dosis de 10 mg/kg seguido de dos dosis de 5 mg/kg con un intervalo de 24

horas.

Varios ensayos clínicos controlados recientes, han comparado la seguridad y

eficacia del ibuprofeno con indometacina en el cierre farmacológico del PDA. 3,

9, 11, 15, 16, 19,

Si bien, pocos estudios han evaluado la farmacocinética del

Ibuprofeno en el RN prematuro la cual de acuerdo a un estudio reciente, parece

tener implicaciones aún no definidas. 21.

Una de las posibles complicaciones evaluadas del ibuprofeno,

sobre todo posterior al uso profiláctico, es la hipertensión arterial pulmonar. 22.

Debido a que en México no existe la presentación intravenosa de

Ibuprofeno, se han buscado alternativas con fármacos análogos intravenosos,

entre ellos, el Ketoprofeno, que al igual que el ibuprofeno, es un

14

Antiinflamatorio no esteroideo, del grupo de los propiónicos, que actúa a nivel

de inhibición de la ciclooxigenasa (COX), lo que produce un bloqueo en la

biosíntesis de las prostaglandinas a partir del ácido araquidónico, su nombre

químico es ácido propiónico 2-(3-benzoilfenil), su fórmula es C12H12O2 con un

peso molecular de 254.29; se distribuye rápidamente en todos los tejidos y su

vida media es de 8 horas debido a que el 99% del fármaco está unido a

proteínas plasmáticas, principalmente a albúmina. Se metaboliza vía hepática a

través de hidroxilación y conjugación con el ácido glucorónico. Su excreción es

vía urinaria en un 72±5% en 48 horas siguientes a su administración Su

dosificación se basa entre otras indicaciones en la edad pediátrica y es

respaldada en dosificaciones pediátricas, recomendándose a 0.5 a 2.0

mg/kg/dosis en un ciclo de tres dosis. Se debe administrar en infusión lenta y

los efectos secundarios, además de los beneficios de su administración son

similares al ibuprofeno, entre ellos nausea, gastralgia y anafilaxia. 23

Al igual que el ibuprofeno, el ketoprofeno tiene menos efectos negativos

sobre todo con la disminución de flujo sanguíneo a diferentes órganos,

principalmente renal y esplácnico.

Existe experiencia anecdótica del uso de ketoprofeno para cierre de

conducto arterioso permeable de 5 años a la fecha. Esta práctica tuvo como

antecedente histórico el hallazgo reportado que con el uso de este

medicamento para fines de tocólisis en mujeres con embarazos pretérmino

favoreció el cierre in útero del conducto arterioso, así como lesión renal fatal

secundaria a exposición a altas dosis de ketoprofeno en la vida fetal.

En relación a la farmacología del ketoprofeno existen pocas referencias

del comportamiento de este fármaco en pacientes pediátricos. Kokki y cols. son

pioneros en el estudio de este medicamento en lactantes. Ellos estudiaron la

disponibilidad del medicamento después de una infusión en 10 minutos a 1

mg/kg seguida de otra infusión en 24 horas a 4 mg/kg. Usando

espectrofotometría se determinaron los niveles en varios momentos. La

15

concentración plasmática fue de 2.0 microg/mL (rango 1.3-2.7 microg/mL). La

eliminación del medicamento de 0.9 L/h (rango 0.06-0.13 L/h. Con esto se

concluyó que la farmacocinética del ketoprofeno fue similar en lactantes que en

adultos y que este medicamento es factible en infusión continua en niños

pequeños. También se concluyó que el ketoprofeno es seguro para su uso en

niños. 25 Este autor también comparó los niveles del ketoprofeno cuando se

administra en infusión intravenosa y en aplicación rectal. Aplicando una dosis

de 1 mg/kg por cualquier vía encontró el nivel máximo por vía intravenosa

entre 10.5 y 22.2 mg/L y en vía rectal entre 3.8 y 7.4 mg/L. La infusión

intravenosa determinó la concentración tiempo entre 9.2 y 23.5 mg/L/h con una

biodisponibilidad 87%, volumen de distribución de 0.04-0.10 L/kg y la vida

media entre 0.7 y 3.0 horas. 26

En estudios experimentales en terneros recién nacidos se ha estudiado

el comportamiento del fármaco. Tras una infusión de 0.5 mg/kg se determinó

una vida media de 1.52 con una concentración plasmática de 5.13

microg/h/mL. En otros estudios con potros menores de 24 horas también se

estudiaron estas variables, en este, la vida media fue de 4.3 horas, su

eliminación se encontró en tiempo menor que el encontrado en caballos

adultos. Sin embargo, el volumen de distribución fue mayor que en caballos

adultos. 27

Otros estudios experimentales que determinan el comportamiento de la

farmacocinética y la farmacodinamia del ketoprofeno es el que describe Igarza y

col. 28 que describe variables de farmacocinética de ketoprofeno intravenoso en

terneros menores de 24 horas de vida a través de un análisis prospectivo

estudiando 8 terneros, administrando Ketoprofeno IV 0.5 mg/kg tuvo los siguientes

resultados: vida media 1.52 horas, tiempo de permanencia media: 2.2 h, área bajo

la curva concentración tiempo plasmática: 3.24 microg/h/mL. 28

16

Otro estudio que determina la farmacocinética del ketoprofeno intravenoso

es el realizado en 8 camellos menores de 24 horas de vida en un estudio

prospectivo a dosis de 2.0 mg/kg y reportando un área bajo la curva 22.4

microg/mL/h, depuración 44.6 mL/kg/ h, Volumen de distribución 97.9 mL/kg, vida

media de eliminación 1.88 horas 29

También se ha investigado si el ketoprofeno infundido vía intravenosa

pasa a líquido cefalorraquídeo en lactantes humanos. Con la aplicación del

medicamento a 1 mg/kg previo a una cirugía bajo bloqueo peridural midiéndose

a la hora de administración. Se encontró con un nivel muy bajo en LCR

comparado con el plasma y que el 98% del fármaco estaba unido a proteínas. 30

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

La persistencia de conducto arterioso es una patología muy

frecuente en el recién nacido prematuro, se reporta una incidencia de hasta

80% y es inversamente proporcional a la edad gestacional. Se ha reportado

una mortalidad elevada hasta un 50% en las unidades de cuidados intensivos

17

neonatales. En el Hospital Materno Infantil Esperanza López Mateos en el

año 2007 el 30% de los ingresos a esta área con una prevalencia del 10% en

recién nacidos menores de 1500 gramos con una mortalidad debida a esta

patología es del 45%, por lo que es importante tener un tratamiento

adecuado y oportuno para disminuir complicaciones.

Su importancia trasciende en el incremento del costo de manejo de

pacientes pretérmino con un alto índice de complicaciones, entre ellas:

sepsis neonatal, hemorragia intracraneal, enterocolitis necrosante,

insuficiencia renal y todas las patologías que implican redistribución en el

flujo sanguíneo debido al corto circuito que conlleva la persistencia del

conducto arterioso.

Actualmente el tratamiento del conducto arterioso es la

indometacina. Este fármaco difícilmente se dispone en México y además

tiene una repercusión importante en la función renal, siendo importante

encontrar otros fármacos con igual beneficio para el cierre del conducto

arterioso pero con menores efectos adeversos. Este estudio evaluó la

eficacia de ketoprofeno para el cierre del conducto arterioso permeable en

recién nacidos prematuros.

PREGUNTA DE INVESTIGACION:

¿Es más eficaz el ketoprofeno que la indometacina para el cierre del

conducto arterioso permeable en recién nacidos prematuros?

JUSTIFICACION

18

El presente estudio investiga una posible alternativa en el

manejo médico del conducto arterioso persistente que tiene las ventajas de

una mejor disponibilidad en el mercado, menor costo y lo más importante,

menor riesgo de complicaciones adversas que las ofrecidas por la terapia

convencional con indometacina.

Bioquímicamente existen dos formas de enzima COX: La COX 1

induce la formación de prostaglandinas esenciales, las llamadas

constitutivas, y la COX 2 que solo actúa en la inflamación, induciendo las

prostaglandinas inflamatorias. La eficacia y los efectos colaterales de cada

uno de los diferentes Anti inflamatorios no esteroideos se basa en el grado

de inhibición de ambos tipos de enzima COX. Las prostaglandinas inducidas

por COX 1 tienen funciones a nivel renal, gastrointestinal y plaquetaria, entre

otras, de tal manera que los fármacos que inhiben COX 1 como indometacina

pueden tener efectos disminuyendo el flujo plasmático renal, eventos

gastrointestinales. 39, 40 De igual forma, los fármacos que inhiben

preferentemente COX 2 pueden tener menos frecuencia de estos efectos

indeseables, ofreciendo una ventaja adicional para el clínico. En este sentido,

el ketoprofeno es un fármaco con mayor actividad sobre COX 2 que sobre

COX 1 y por lo tanto se espera una menor frecuencia de efectos indeseables

que en aquellos fármacos empleados tradicionalmente para inducir el cierre

del conducto arterioso como es la indometacina y con la cual se han

reportado un gran número de efectos colaterales en el recién nacido

pretérmino.

Este estudio aporta evidencia de el efecto de ketoprofeno en

comparación con indometacina en pacientes prematuros portadores de

conducto arterioso permeable, en quienes es necesario disminuir la

morbilidad y mortalidad propias de la enfermedad.

19

HIPOTESIS

HIPOTESIS ALTERNA:

El ketoprofeno es más eficaz que la indometacina para el cierre del

conducto arterioso permeable en recién nacidos pretérmino.

HIPOTESIS NULA:

El ketoprofeno es igual de eficaz que la indometacina para el cierre

del conducto arterioso permeable en recién nacidos pretérmino.

20

OBJETIVOS

OBJETIVO GENERAL:

Evaluar la eficacia de ketoprofeno comparado con indometacina en el

cierre del conducto arterioso permeable en recién nacidos pretérmino.

OBJETIVOS ESPECIFICOS:

1. Identificar el cuadro clínico de presentación del conducto arterioso

permeable en recién nacidos pretérmino.

2. Describir la frecuencia de cierre de conducto arterioso permeable en

pacientes tratados con ketoprofeno e indometacina.

3. Describir la incidencia de efectos adversos de ketoprofeno e

indometacina en el tratamiento del cierre farmacológico del conducto

arterioso permeable.

4. Identificar la mortalidad hospitalaria asociada al conducto arterioso

permeable en recién nacidos pretérmino.

21

MATERIAL Y METODOS

DISEÑO DEL ESTUDIO:

Ensayo clínico controlado, aleatorizado y cegado.

UNIVERSO DEL ESTUDIO:

Recién Nacidos de pretérmino portadores de conducto arterioso

permeable diagnosticado ecocardiográficamente en la Unidad de Cuidados

Intensivos del Hospital Materno Infantil Esperanza López Mateos de la

Secretaría de Salud Jalisco, en el periodo de estudio de marzo de 2007 a

febrero de 2008.

CRITERIOS DE INCLUSION:

1. Pacientes pretérmino igual o menor a 34 semanas de acuerdo a la

clasificación de Ballard modificado 26 (anexo 1).

2. Conducto Arterioso Permeable sospechado clínicamente utilizando

clasificación de Yeh (anexo 2)

3. Corroboración ecocardiográfica de conducto arterioso permeable

4. Edad postnatal menor a 10 días.

5. Consentimiento bajo información firmado por alguno de los padres.

(Anexo 3 )

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:

1. Pacientes con malformaciones congénitas cardiovasculares

estructurales como defectos de tabique, transposición de vasos, atresias

valvulares o Fallot.

2. Hidrops fetal

22

3. Hemorragia intraventricular grado III o IV reciente (<24 horas) de

acuerdo a la clasificación de Volpe ( Anexo 4 ) 32

4. Evidencia clínica o radiográfica de enterocolitis necrosante definida en

estadios II a IV de acuerdo a los criterios modificados de Bell (anexo 5) 33 .

5. Flujo urinario menor a 0.5 mL/kg/h 8 horas previas

6. Creatinina sérica mayor a 1.6 mg/dL

7. Plaquetopenia menor a 60,000 mm³

8. Sangrado activo a nivel renal, pulmonar, gástrico, intestinal o en sitios

de venopunción severo.

9. Hiperbilirrubinemia que requiera exanguinotransfusión

10. Uso de otros fármacos que interfieran sobre el conducto arterioso como

esteroides postnatales, otros antiinflamatorios no esteroideos.

CRITERIOS DE ELIMINACION:

1. Efectos adversos severos del medicamento utilizado para cierre del

conducto arterioso permeable como sangrados, enterocolitis,

insuficiencia renal y anafilaxia.

2. Decisión de los padres del retiro del recién nacido del estudio.

23

DESARROLLO DEL ESTUDIO

SELECCIÓN DE PACIENTES:

1. A todos los Recién Nacidos con sospecha clínica de conducto arterioso

permeable se les aplicó por parte del investigador la clasificación de

Yeh, se consideró significativa cuando fue mayor de 3 puntos 31 (Anexo

2).

2. Se realizó ecocardiograma basal con un aparato portátil en la cama del

paciente a cargo de médico cardiólogo pediatra quien estuvo cegado al

grupo de tratamiento.

3. Todos los recién nacidos con conducto arterioso permeable confirmado

ecocardiográficamente y que reunieron los criterios se incluyeron en el

estudio.

4. Se solicitó consentimiento informado a aquellos que reunieron los

criterios de inclusión.

ALEATORIZACIÖN:

1. Se aleatorizó a los pacientes mediante números generados por

computadora a uno u otro grupo de tratamiento

2. Se distribuyó a los pacientes en dos grupos:

a. Grupo de tratamiento con ketoprofeno:

Recibieron ketoprofeno a dosis de 1 mg / kg cada 24 horas vía

intravenosa por 3 dosis por 3 días.

Dilución: 1 ámpula 100 mg aforada a 100 mL (1 mg = 1 mL)

1 mL / kg (Se toma los mL y se llevaron a 12 mL y se pasaron en

12 horas a razón de 1 mL por hora.

b. Grupo de tratamiento con indometacina:

Recibieron 250 mcgr / kg cada 24 horas vía intravenosa por 3

dosis por 3 días.

Dilución: 1 mg = 1 mL (se tomaron los mcgr de la dosis y se

aforaron a 1 mL y se pasaron 12 horas en bolo.

24

CEGAMIENTO:

1. Ambos medicamentos fueron preparados iguales en apariencia física,

indistinguibles en tamaño, forma, color, características físicas.

2. Una enfermera cubrió la solución para que fuera imposible identificar el

grupo usando un código que fue descubierto al final del análisis.

3. El ecocardiografista y el médico tratante, así como el que realizó el

análisis estadístico estuvieron cegados al grupo de tratamiento. Por

seguridad del paciente en caso de efectos secundarios los códigos de

tratamiento estuvieron en poder del jefe del servicio quien en caso de

presentarse un evento adverso se pudo romper el código.

ACTIVIDADES COMPLEMENTARIAS:

1. Se tomó laboratorio basal para buscar resultados que contraindicaron

alguno de los medicamentos como creatinina elevada, plaquetopenia.

2. Evaluamos integralmente al paciente en búsqueda de datos clínicos que

contraindicaran una opción médica como enterocolitis o sangrados por

alguna vía.

3. Se ofreció el tratamiento seleccionado de acuerdo al grupo al que fue

asignado.

4. Se realizaron evaluaciones de seguimiento después de cada dosis de

medicamento, cada 24 horas.

5. Se tomó perfil de laboratorio para tratar de identificar efectos colaterales

como creatinina y plaquetas y se monitorizó uresis horaria, datos

clínicos de enterocolitis y sangrados a cualquier vía.

6. Al término del tratamiento se reevaluó ecocardiográficamente para

verificar situación del conducto arterioso posterior al manejo.

7. Llevamos seguimiento de los pacientes hasta su egreso con la finalidad

de detectar reapertura de ducto arterioso que amerite nuevo esquema

farmacológico o cirugía y establecer la mortalidad de la enfermedad al

término de la administración del fármaco.

25

CO-INTERVENCIONES

1. Soporte ventilatorio mecánico de acuerdo a compromiso pulmonar con

Ventilación Mandatoria Intermitente ó Ventilación Sincronizada.

2. Restricción de líquidos de 60 a 100 ml/kg/día según requerimientos y

estado de compensación hemodinámica.

3. Diurético: furosemide 0.5 – 1.0 mg/kg/dosis Intravenoso cada 12 horas

según estado de compensación hemodinámica.

4. Surfactante instilado vía traqueal ( Survanta 4 mL/kg/dosis cada 12 horas

de 1 a 3 dosis de acuerdo a grado de Síndrome de Dificultad Respiratoria )

5. Antibióticos en caso de signos físicos y datos laboratoriales de sépsis

neonatal y de acuerdo a sospecha de germen y modificado según resultado

de cultivos (Ampicilina 50-100 mg/kg/dia, amikacina 7.5-10 mg/kg/dia,

dicloxacilina 50-100 mg/kg/dia, cefotaxima 50-100 mg/kg/día, vancomicina

20 mg/kg/día )

6. Aminas tensioactivas (dopamina o dobutamina 5-20 mcgr/kg/min ) en caso

de hipotensión refractaria a carga de líquido y a grado de compensación

hemodinámica.

26

VARIABLES

VARIABLE DEPENDIENTE

Tipo Naturaleza Escala Indicador Prueb a

Cierre del

conducto

Arterioso.

Cualitativa Nominal Cierre

No cierre

X²

VARIABLE INDEPENDIENTE

Tipo Naturaleza Escala Indicador Prueba

Tratamiento

farmacológico

Cualitativa Nominal Ketoprofeno

Indometacina

X²

COVARIADAS

Edad, peso, sexo, edad gestacional, diámetro de conducto arterioso.

VARIABLE DEPENDIENTE:

Definición conceptual: Cierre de conducto arterioso permeable

Naturaleza: Cualitativa

Escala de medición: Nominal

Indicador: Cierre y/o no cierre

VARIABLE INDEPENDIENTE:

Definición conceptual: Tratamiento farmacológico

Naturaleza: Cualitativa

Escala de medición: Nominal

Indicador: Ketroprofeno y/o indometacina

VARIABLE DE RESPUESTA:

Primaria: Cierre de conducto arterioso ecocardiográficamente

27

TAMAÑO DE LA MUESTRA

Para el cálculo de tamaño de la muestra se realizó con la fórmula para

ensayos clínicos fase II que utiliza dos proporciones: la primera proporción es

lo referido de la respuesta observada con el tratamiento del grupo control en

la bibliografía 10 y la proporción esperada para el grupo de estudio de

acuerdo a los resultados obtenidos con el ibuprofeno intravenoso, que

pertenece a la misma familia de medicamentos para cierre farmacológico 37.

� Proporción reportada de cierre de conducto arterioso con indometacina:

75%

� Proporción esperada de cierre de conducto arterioso con ketoprofeno:

95%

n = ( Zα √ p1q1 + Zβ √ p2q2 )²

(p1-p2)²

n = Número de sujetos necesarios por grupo

Zα : Valor de Z que corresponde al riesgo α fijado

Zβ : Valor de Z que corresponde al riesgo β fijado

p1 : Proporción grupo de estudio

p2 : Proporción grupo control

n = [ ( 1.96 √ (0.75)(0.25) + 0.84 √ (0.95)(0.05) ] ²

( 0.75 – 0.95 )²

n = [ ( 1.96 √ 0.1875 + 0.84 √ 0.0475 ) ] ²

( 0.75 – 0.95 )²

n = [ ( 1.96 ) ( 0.4330 ) + ( 0.84 ) ( 0.2179 ) ] ²

( 0.75 – 0.95 )²

n = [ 0.8486 + 0.1830 ] ²

( 0.20 )²

n = ( 1.0641) ²

( 0.20 )²

n = 1.0641

0.04

n = 26

28

n = 26 + 20 % pérdidas = 28 pacientes por grupo

ANALISIS ESTADISTICO

� Para el análisis descriptivo se utilizó medianas y rangos por

características de distribución anormal de los datos analizados por la

prueba de Kolmogorov- Smirnoff, por lo que se utilizaron pruebas no

paramétricas.

� Se utilizó Chi cuadrada para evaluar la diferencia de proporciones

de cierre y no cierre de conducto arterioso. Se utilizó una estadística

no parametrica para comparar la diferencia de medianas entre los

grupos de tratamientos, se calculó con la prueba U de Mann

Whitney

� Se realizó análisis de Intención de Tratamiento asumiendo que un

paciente no tuviera respuesta satisfactoria en los cambios sobre el

cierre de ducto en comparación con la basal. Se calculó el numero

necesario a tratar (NNT) de recién nacidos pretérmino con

persistencia de conducto arterioso, quienes necesitarían ser tratados

para obtener una respuesta satisfactoria en el cierre de ducto

arterioso

� Se calculó Riesgo Relativo, Riesgo Atribuible, Reducción de Riesgo

Relativo para determinar la fuerza de asociación del fármaco

utilizado con el cierre de conducto arterioso persistente.

� Se calculó la precisión de la estimación del efecto del tratamiento a

través de intervalos de confianza a 95%.

� Se determinó Número Necesario a Tratar y Número Necesario a

Dañar para conocer la magnitud del efecto de los fármacos.

29

� Se determinó la reproducibilidad interobservador de la prueba de

ecocardiografía a través del cálculo de kappa.

� Para efectos adversos de los fármacos utilizados se realizó

comparación de proporciones con Chi cuadrada.

� Para conocer la diferencia de medianas basal y final intragrupos del

nivel sérico de creatinina, plaquetas y uresis horaria se calculó la

prueba de Wilcoxon.

� Se consideró significativa estadística una p<0.05

� Se utilizó el paquete estadístico SPSS (Chicago Il, versión 13.0 para

Windows.

INDICE KAPPA:

Para evaluar la concordancia interobservador de la prueba diagnóstica

de ecocardiografía para conducto arterioso permeable se determinó el

índice Kappa. En nuestro estudio tuvo un valor de 0.75. Que según la

interpretación internacional corresponde a una buena concordancia.

30

ECOCARDIOGRAFIA

1. Se tomó ecocardiograma a pacientes prematuros que tuvieron

sintomatología de Conducto Arterioso Permeable (Clasificación de

Yeh mayor a 3 puntos)

2. El ecocardiograma inicial documenta el Conducto Arterioso

Permeable

3. Medimos el diámetro del conducto arterioso

4. Se determinó nivel de repercusión hemodinámica del ducto

El diagnóstico de conducto arterioso permeable en el pretérmino, se

confirmó por estudio ecocardiográfico con equipo ATL 2500 bidimensional, con

transductor multibanda de 5 a 7 MHz, Doppler y Doppler codificado en color.

Mediante vistas paraesternales, subcostales longitudinales y transversales. El

análisis de flujos en la arteria pulmonar con Doppler pulsado y continuo así

como Doppler color de la siguiente forma:

Diagnóstico de conducto arterioso permeable;

1. Relación entre el diámetro de la aorta y aurícula izquierda en diástole

utilizando la vista longitudinal paraesternal.

2. Flujo diastólico anterógrado en la arteria pulmonar con el Doppler

pulsado en la parte media del tronco de la arteria pulmonar

3. Flujo retrógrado en la arteria pulmonar mediante Doppler color a nivel

del tronco de la arteria pulmonar mediante vistas paraesternales,

subcostales y supraesternales longitudinales y transversales. 34.

Evaluación de la repercusión hemodinámica:

1. Patrón de flujo del conducto arterioso mediante Doppler pulsado a nivel

la anastomosis en la arteria pulmonar de la siguiente forma:

• Flujo de hipertensión arterial pulmonar

Se estableció con el registro de flujo bidireccional con predominio de

derecha a izquierda: debajo de la línea basal

31

• Flujo creciente

Se estableció con el registro de flujo bidireccional con predominio de

izquierda a derecha: arriba de la línea

• Flujo pulsátil

Se estableció con el registro de flujo izquierda a derecha continuo con

velocidades de 1.5 m/s: arriba de la línea basal

2. Las características del Doppler codificado en color en tronco de la

arteria pulmonar en la vista paraesternal transversal a nivel de los grandes

vasos de la siguiente forma:

• Conducto grande

Diámetro mayor de > 1.5 mm con el espectro del color amplio que

llegue a nivel de la válvula pulmonar

• Conducto arterioso permeable mediano

Diámetro > 1.5 mm con especto del color que no alcanza la válvula

pulmonar

• Conducto arterioso permeable pequeño

Diámetro menor 1.5 mm con especto del color delgado que no

alcanza la válvula pulmonar 35.

Determinación de hipertensión arterial pulmonar:

1. Se utilizó el flujo Doppler continuo en el tronco de la arteria pulmonar, en

la imagen paraesternal eje corto, alineando el cursor en la parte central

de la turbulencia por Doppler color para medir la velocidad máxima y se

utilizó la ecuación modificada de Bernoulli:

Gradiente de presión=4(Vmax)2

Donde Vmax corresponde a la velocidad máxima del jet del conducto

arterioso

PSAP.- PSB – 4 X (Vmax2)

PSB.- La presión sistólica del brazo derecho 36.

32

2. Severidad de la hipertensión arterial pulmonar

� Normal 18 a 25 mmHg

� Leve 30 a 40 mmHg

� Moderada 40 a 70 mmHg

� Severa > 70 mmHg

Por tiempo de aceleración:

� Normal > 120 ms

� Leve 80 a 100 ms

� Moderada 60 a 80 ms

� Severa < 60 ms

33

CONSIDERACIONES ETICAS

Se trata de un estudio con categoría III de riesgo ( riesgo mayor )

según la clasificación de la Ley general de salud emitida en 1990 ( Artículo

17 ), esta especifica que amerita consentimiento informado por escrito por

parte de los padres de los pacientes recién nacidos.

El estudio se encuentra respaldado por las premisas contenidas en la

declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial ( Escocia, Octubre

2000 ), así como de la buena práctica clínica.

Se cuidó la confidencialidad de la información, la cual solo se utilizó

con fines científicos y estadísticos. Se respetó el derecho de no participación

de los padres del recién nacido enfermos sin que esto afecte la atención del

paciente.

El trabajo fue aceptado por el comité de Enseñanza, Investigación,

Capacitación y Ética del hospital cede con registro 363 / 06. Este comité

también funge como Comité de Seguimiento de Proyectos y revisa los

avances de los protocolos vigentes cada 6 meses para revigenciar o en su

defecto suspender un protocolo. Las condiciones para poder suspender un

estudio ya aceptado son:

I Datos generados por ensayo:

1. Evidencia inequívoca de beneficio o perjuicio

2. Número alto de efectos colaterales

3. Ausencia de beneficios

II Cuestiones de desarrollo del estudio:

1. Insuficientes pacientes

2. Mal cumplimiento de tratamiento de muchos casos

3. Insuficientes recursos financieros

III Datos de fuentes externas:

1. Datos de otros ensayos de beneficio o perjuicio

34

El trabajo también fue evaluado y aceptado por el comité de bioseguridad y

ética del Centro Universitario de Investigaciones Biomédicas de la Universidad de

Colima con registro: 2008-10. Se contó con presupuesto para la compra del

fármaco otorgado por la Universidad de Colima para apoyo para compra de

materiales y reactivos para estudiantes de posgrado a través de convocatoria

abierta, deslindando cualquier interés particular de la industria farmacéutica sin

generar intereses de conflicto.

RESULTADOS

35

De los 696 prematuros menores de 34 semanas ingresados a la Unidad

de Cuidados Intensivos Neonatales del Hospital Materno Infantil “Esperanza

López Mateos” en el periodo de abril de 2007 a marzo de 2008 solo en 82/696

pacientes (12%) se sospechó clínicamente de la presencia de Conducto

Arterioso Permeable con repercusión hemodinámica que justificó realizar un

ecocardiograma diagnóstico, se confirmó en todos ellos. De estos, 22/82 (26%)

tuvieron alguna contraindicación para el manejo farmacológico, entre lo que

destaca la presencia de plaquetopenia, sangrados activos, oliguria, elevación

de creatinina o hiperbilirrubinemia, así como alguna cardiopatía congénita

dependiente de conducto arterioso. De los pacientes que tenían los criterios de

inclusión en 4/60 neonatos, los padres no aceptaron participar en el estudio sin

que esta decisión modificara el tratamiento habitual de la patología. De esta

manera 56 recién nacidos fueron aleatorizados en dos grupos de tratamiento

farmacológico para el cierre del conducto arterioso.

Flujograma

36

Descripción general del estudio del tratamiento con indometacina y

ketoprofeno para cierre de conducto arterioso permeable.

Eco inicial

Aleatorización

Grupo Ketoprofeno n = 28

1 mg / kg cada 24 h 3 dosis

Grupo Indometacina n = 28

250 mcg / kg cada 24 h 3 dosis

Resultado Ecocardiográfico

Resultado Ecocardiográfico

Evaluación clínica y laboratorio cada 24 h

Evaluación clínica y laboratorial cada 24 h

Cierre PCA n = 23 Mortalidad n = 4

Eventos Adversos n = 34 • Oliguria n = 10 • Elevación de creatinina n = 8 • Plaquetopenia n = 10 • Sangrados n = 3 • Enterocolitis necrosante n=3

Cierre PCA n = 21 Mortalidad n = 5

Eventos Adversos n = 16 • Oliguria n = 2 • Elevación de creatinina n = 3 • Plaquetopenia n = 6 • Sangrados n = 3 • Enterocolitis n = 2

Comparación y análisis Comparación y análisis

RN prematuros Ingresados a UCIN

n = 696

RN Prematuros con PCA

n = 82

Excluidos n = 26 Plaquetopenia n = 7 Oliguria n = 6 Creatinina elevada n = 4 Enterocolitis n = 3 Sangrados activos n = 2 No aceptación = 4

RN prematuros incluidos n = 56

37

Al comparar las características clínicas basales de los recién nacidos

pretérmino con persistencia de conducto arterioso permeable entre los grupos

de tratamiento de indometacina y ketoprofeno. Los dos grupos de tratamiento

fueron similares en peso p=0.081, edad gestacional p=0.059, edad en días del

inicio a tratamiento p=0.94, así también, como en las demás variables

analizadas. Las patologías maternas mas observadas fueron preclampsia,

diabetes gestacional e infecciones activas. (Tabla 1).

Tabla 1. Características clínicas basales de los recién nacidos prematuros con

persistencia de conducto arterioso permeable en tratamiento con indometacina

y ketoprofeno

GRUPO

KETOPROFENO

N = 28

GRUPO

INDOMETACINA

N = 28

P

Género Masculino, n (%) 16 (57) 18 (64) 0.785

Peso gr, Md (rango) 1485 (850-2600) 1115 (700-2225) 0.081

Talla cm, Md (rango) 42 (32-52) 39 (32-48) 0.312

Edad gestacional sem, Md (rango) 32 (28-35) 31 (27-35) 0.069

Apgar 1 minuto, Md (rango) 7 (3-9) 6 (3-9) 0.069

Apgar 5 minutos, Md (rango) 9 (5-9) 8 (4-9) 0.127

Nacimiento por cesárea, n (%) 23 (82) 26 (93) 0.371

Patología materna, n (%) 17 (61) 21 (75) 0.407

Reanimación cardiopulmonar, n (%) 4 (14) 6 (21) 0.746

Hemorragia intracraneal I o II, n (%) 13 (46) 17 (60) 0.077

Edad inicio tratamiento días, Md (rango) 5 (2-9) 6 (2-9) 0.941

Días estancia hospitalaria, Md (rango) 19 (2-62) 26 (2-58) 0.102

Chi cuadrada para calcular diferencia de proporciones. U de Mann-Witney para diferencia de medianas.

n: número, gr: gramos, Md Mediana, sem semanas.

En la tabla 2 se ilustra la homogeneidad de los grupos de ketoprofeno e

indometacina, al no encontrar significancía estadística en relación a factores

38

que pueden modificar la presencia o el comportamiento del conducto arterioso

en los prematuros como la aplicación antenatal de: esteroide p=0.768 o

indometacina p=1.000. También se observó similitud en relación a las

cointervenciones utilizadas postnatal en el recién nacido pretérmino al no

encontrar diferencias estadísticamente significativas en: aplicación de factor

surfactante p=0.669, restricción de líquidos p=0.138, uso de diuréticos p=0.121,

antibióticos p=0.277, uso de aminas tensioactivas p=0.121 y la necesidad de

uso de ventilación mecánica p=0.391.

Tabla 2. Comparación de las características del tratamiento prenatal y

postnatal en recién nacidos prematuros portadores de conducto arterioso

permeable en los grupos de ketoprofeno o indometacina.

GRUPO

KETOPROFENO

n = 28

GRUPO

INDOMETACINA

n = 28

P

Esteroide antenatal, n (%) 19 (68) 21 (75) 0.768

Indometacina antenatal, n (%) 1 (3) 0 (0) 1.000

Surfactante exógeno, n (%) 24 (86) 26 (93) 0.669

Restricción hídrica, n (%) 17 (61) 23 (82) 0.138

Diuréticos, n (%) 18 (65) 24 (85) 0.121

Antibióticos, n (%) 14 (50) 19 (68) 0.277

Aminas tensioactivas, n (%) 18 (64) 24 (85) 0.121

Ventilación mecánica, n (%) 17 (61) 21 (75) 0.391

Chi cuadrada para calcular diferencia de proporciones

Cuando analizamos las variables de los estudios de gabinete

(ecocardiografía) y las características clínicas basales entre los grupos de

tratamiento con indometacina y ketoprofeno, se encontró similitud en todas las

39

variables analizadas al no encontrar diferencias estadísticamente significativas.

En las variables que nos apoyan el diagnostico de conducto arterioso

permeable se encontró: diámetro del conducto arterioso p=0.628, relación

aurícula izquierda: aorta p=0.629. Esto se muestra en la tabla 3.

Tabla 3. Variables ecocardiográficas y clínicas relacionadas a persistencia de

conducto arterioso permeable en neonatos prematuro con persistencia de

conducto arterioso en tratamiento con indometacina o ketoprofeno

GRUPO

KETOPROFENO

n = 28

GRUPO

INDOMETACINA

N =28

P

Edad de toma de ecocardiografía, días Md (rango) 6 (2-9) 5 (1-9) 0.941

Frecuencia cardíaca LPM, Md (rango) 162 (136-178) 168 (138-195) 0.160

Índice cardiotorácico, Md (rango) 0.58 (0.50-0.72) 0.58 (0.51-0.72) 0.773

Diámetro conducto arterioso mm, Md (rango) 3.0 (1.2-4.0) 2.0 (0.3-4.0) 0.628

Relación Aurícula izquierda-Aorta, Md (rango) 1.5 (1.1-2.4) 1.5 (1.1-2.2) 0.629

Presión arterial sistólica mmHg, Md (rango) 33 (22-55) 35 (17-47) 0.669

Soplo sistólico, n (%) 28 (100) 28 (100) 1.000

Pulso saltón braquial, n (%) 27 (96) 24 (86) 0.352

Pulso hiperdinámico visible, n (%) 24 (86) 25 (89) 0.689

Cardiomegalia y congestión pulmonar, n (%) 22 (79) 22 (79) 1.000

Flujo izquierda derecha transdefecto, n (%) 28 (100) 28 (100) 1.000

Éxito en cierre de PCA, n (%) 21 (75) 23 (82) 0.746

Chi cuadrada para calcular diferencia de proporciones. U de Mann-Whitney para calcular diferencia de

medianas.

PCA Persistencia de conducto arterioso, n: número. % Porcentaje. Mm milímetros, LPM latidos por

minuto, mmHg milímetros de mercurio,

En la tabla 4 se describen las variables ecocardiográficas y clínicas

antes y después del tratamiento en el grupo de ketoprofeno. En las variables

que nos apoyan el éxito en cierre de ducto arterioso se observan cambios al

40

final del tratamiento sobre: la disminución en el: diámetro del conducto arterioso

de 3 a 0 mm; p=0.001 y de la relación Aurícula izquierda-Aorta de 1.5 a 0 mm;

p=0.005, así como también se encuentran diferencias estadísticamente

significativas intragrupo en todas las variables analizadas.

Tabla 4. Variables ecocardiográficas y clínicas basal y final en los recién

nacidos prematuros con persistencia de conducto arterioso en tratamiento con

ketoprofeno.

GRUPO KETOPROFENO

n = 28

Basal Final P

Días de toma de ecocardiografía, Md (rango) 6 (2-9) 10 (5-12) 0.001



Diámetro conducto arterioso mm, Md (rango) 3.0 (1.2-4.0) 0 (0-2.5) 0.001

Relación Aurícula izquierda-Aorta, Md (rango) 1.5 (1.1-2.4) 0 (0-2.2) 0.005


U de Mann-Whitney para calcular diferencia de medianas.

mm milímetros, LPM latidos por minuto, mmHg milímetros de mercurio,

En la tabla 5 se describen las variables ecocardiográficas y clínicas

antes y después del tratamiento en el grupo de indometacina. En las variables

que nos apoyan el éxito en cierre de ducto arterioso se observan cambios al

final del tratamiento sobre: la disminución en el diámetro del conducto arterioso

41

de 2 a 0 mm; p=0.003 y de la relación Aurícula izquierda-Aorta de 1.5 a 1 mm;

p=0.012, así como también se encuentran diferencias estadísticamente

significativas intragrupo en todas las demás variables analizadas.

Tabla 5. Variables ecocardiográficas y clínicas basal y final en los recién

nacidos prematuros en tratamiento con indometacina para cierre de conducto

arterioso.

GRUPO INDOMETACINA

n = 28

Basal Final P

Días de toma de ecocardiografía, Md (rango) 5 (1-9) 8 (4-11) 0.003



Diámetro conducto arterioso mm, Md (rango) 2.0 (0.3-4.0) 0 (0-3) 0.003

Relación Aurícula izquierda-Aorta, Md (rango) 1.5 (1.1-2.2) 1.0 (0-1.2) 0.012


U de Mann-Whitney para calcular diferencia de medianas.

mm milímetros, LPM latidos por minuto, mmHg milímetros de mercurio,

Al comparar las diferencias del comportamiento ventilatorio en los

prematuros al inicio del estudio (basal) y al terminar el tratamiento en el grupo

de ketoprofeno (final), se encontró diferencias estadísticamente significativas

sobre la disminución en: presión inspiratoria pico de 20 a 14 cm de H20;

p=0.011, presión positiva al final de la expiración de 4 a 3 cm de H20; p=0.038,

42

presión media de vía aérea de 7.9 a 5.9 cm de H20; p=0.012, fracción inspirada

de oxígeno de 94 a 75 %; p=0.010 y en ciclado de 60 a 35 respiraciones por

minuto; p=0.013 (Tabla 6).

Tabla 6. Variables ventilatorias basal y final de recién nacidos prematuros en

tratamiento con ketoprofeno para cierre de conducto arterioso

GRUPO KETOPROFENO

N = 28

Basal Final P

PIP, Md (rango) 20 (14-28) 14 (8-20) 0.011

PEEP, Md (rango) 4 (3-5) 3 (2-3) 0.038

PAW mmHg, Md (rango) 7.9 (5.0-12.0) 5.9 (3.3-8.0) 0.012

FiO2 %, Md (rango) 94 (40-100) 75 (40-100) 0.010

Tiempo inspiratorio segundos, Md (rango) 0.35 (0.33-0.39) 0.35 (0.33-0.39) 0.982

Ciclado resp/min Md (rango) 60 (25-71) 35 (20-40) 0.013

Wilcoxon para la comparación intragrupos. n: número, Md Mediana, mmHg milímetros de mercurio,

resp/min respiraciones por minuto. PAW Presión media de vía aérea, FiO2 Fracción inspirada de oxígeno,

PIP Presión inspiratoria pico, PEEP presión positiva al final de la espiración.

Al comparar las diferencias del comportamiento ventilatorio en los

prematuros al inicio del estudio (basal) y al terminar el tratamiento en el grupo

de indometacina (final), se encontró diferencias estadísticamente significativas

sobre la disminución en: presión inspiratoria pico de 18 a 11 cm de H20;

43

p=0.005, presión media de vía aérea de 8 a 6 cm de H20; p=0.032 y fracción

inspirada de oxígeno de 92 a 55 %; p=0.005 (Tabla 7).

Tabla 7. Variables ventilatorias en recién nacidos prematuros en tratamiento

con Indometacina para cierre de conducto arterioso

GRUPO INDOMETACINA

N = 28

Basal Final P

Presión Inspiratoria Pico PIP, Md (rango) 18 (10-45) 11 (8-19) 0.005

PEEP, Md (rango) 3 (3-6) 3 (2-5) 0.238

PAW mmHg, Md (rango) 8 (4.8-13.8) 6.0 (3.6-10.6) 0.032

FiO2 %, Md (rango) 92 (40-100) 55 (25-100) 0.005

Tiempo inspiratorio segundos, Md (rango) 0.35 (0.30-0.39) 0.35 (0.30-0.36) 0.142

Ciclado resp/min Md (rango) 55 (30-80) 36 (10-76) 0.083

Wilcoxon para la comparación intragrupos. n: número, Md Mediana, mmHg milímetros de mercurio,

resp/min respiraciones por minuto. PAW Presión media de vía aérea, FiO2 Fracción inspirada de oxígeno,

PIP Presión inspiratoria pico, PEEP presión positiva al final de la espiración.

En la tabla 8 se muestran las características clínicas y de laboratorio

basal y final en el grupo de tratamiento con ketoprofeno. Dentro de los datos de

laboratorio analizados, solo se encontró diferencia estadísticamente

significativa en el incremento de la creatinina serica al final del estudio de 0.9 a

44

1; p=0.024. No se encontró significancía estadística en los datos clínicos:

uresis horaria mL/Kg/h p=0.632 y sangrados p=0.157

Tabla 8. Variables de laboratorio en recién nacidos prematuros en tratamiento

con ketoprofeno para cierre de conducto arterioso

GRUPO KETOPROFENO

n = 28

Basal Final P

Uresis horaria mL/kg/h, Md (rango) 3.0 (0.8-5.5) 3.3 (0.3-6.7) 0.632

Creatinina mg/dL, Md (rango) 0.9 (0.3-1.5) 1.0 (0.5-1.6) 0.024

Plaquetas, Md (rango) 174 (79-472) 195 (38-737) 0.053

Bilirrubina mg/dL, Md (rango) 8.3 (0.7-18.0) 8.7 (0.6-20.0) 0.295

Sangrados grave, n (%) 0 (0) 2 (13) 0.157

Wilcoxon para la comparación intragrupos. n: número, Md Mediana, mL/kg/h mililitros por

kilogramo por hora, mg/dL miligramos por decilitro.

En la tabla 9 se muestran las características clínicas y de laboratorio

basal y final en el grupo de tratamiento con indometacina. Dentro de estos

datos analizados, solo se encontró diferencia estadísticamente significativa en

el incremento de la creatinina serica al final del estudio de 0.9 a 1.0; p=0.011.

No se encontró significancía estadística en los datos clínicos: uresis horaria

mL/Kg/h p=0.121 y sangrados p=0.169

45

Tabla 9. Variables de laboratorio en recién nacidos prematuros en tratamiento

con Indometacina para cierre de conducto arterioso

GRUPO INDOMETACINA

n = 28

Basal Final P

Uresis horaria mL/kg/h, Md (rango) 3.4 (1.2-7.5) 3.3 (0.2-7.6) 0.121

Creatinina mg/dL, Md (rango) 0.9 (0.6-1.6) 1.0 (0.4-2.2) 0.110

Plaquetas, Md (rango) 177 (54-310) 130 (28-348) 0.116

Bilirrubina mg/dL, Md (rango) 6.6 (2.2-13.8) 5.4 (2.0-12.8) 0.134

Sangrados graves, n (%) 5 (18) 3 (11) 0.169

Wilcoxon para la comparación intragrupos, n: número, % porcentaje Md Mediana

mL/kg/h mililitros por kilogramo por hora, mg/dL miligramos por decílitro

Al comparar los eventos adversos al final del estudio entre los grupos de

indometacina y ketoprofeno solo se encontró significancía estadística con

oliguria al encontrar una mayor frecuencia en el grupo de indometacina 10 en

comparación con el grupo de ketoprofeno 2: p=0.020 (Tabla 10). Las causas

de fallecimiento fueron debidas directamente mas a condiciones propias de la

prematurez que a complicaciones del los medicamentos.

46

Tabla 10. Efectos adversos en recién nacidos prematuros en tratamiento con

indometacina o ketoprofeno para cierre de conducto arterioso.

GRUPO

KETOPROFENO

n = 28

GRUPO

INDOMETACINA

N = 28

P

Oliguria, n (%) 2 (7) 10 (35) 0.020

Elevación de creatinina sérica, n (%) 3 (10) 8 (30) 0.101

Plaquetopenia, n (%) 6 (21) 10 (37) 0.245

Sangrados graves, n (%) 3 (10) 3 (10) 0.973

Enterocolitis necrosante I y II, n (%) 2 (7) 3 (11) 0.982

Hipertensión arterial, n (%) 6 (21) 4 (14) 0.480

Fallecimiento, n (%) 5 (18) 4 (14) 0.957

Oliguria: uresis horaria menor a 0.5 mL/Kg/h, Plaquetopenia: plaquetas menores a 100000 mm3,

Chi cuadrada para calcular diferencia de proporciones.

En la tabla 11 se describen los riesgos relativos de los eventos adversos

encontrados en los recién nacidos prematuros con persistencia de ducto

arterioso permeable. Se encontró oliguria en 2/28 en el grupo de ketoprofeno y

10/28 en el grupo de indometacina. Se observó que la oliguria fue menos

frecuente en el grupo de ketoprofeno en comparación con indometacina

RR=0.20, IC95% (0.05-0.83).

47

Tabla 11. Incidencia de eventos adversos en recién nacidos prematuros en

tratamiento farmacológico con indometacina o ketoprofeno para el cierre de

conducto arterioso permeable.

Riesgo Relativo IC 95%

Oliguria 0.20 0.05 – 0.83

Elevación de creatinina sérica 0.38 0-11 – 1.27

Plaquetopenia 0.60 0.25 – 1.43

Presencia de sangrados 1.00 0.22 – 4.54

Enterocolitis necrosante I y II 0.67 0.12 – 3.69

Hipertensión arterial 1.50 0.18 – 2.80

Fallecimiento 1.25 0.37 – 4.17

Oliguria: uresis horaria menor a 0.5 mL/Kg/h, Plaquetopenia: plaquetas menores a 100000

mm3, PCA Persistencia de conducto arterioso permeable.

La tabla 12. Muestra la probabilidad de respuesta satisfactoria al

tratamiento. En el grupo de indometacina se encontró cierre de conducto arterioso

de los recién nacidos con persistencia de conducto arterioso en 21/28 (75%) y con

ketoprofeno 23/28 (82%). La probabilidad de respuesta satisfactoria en el cierre

de conducto arterioso permeable fue igual en el grupo de ketoprofeno en

comparación con el grupo de indometacina, RR=0.91, IC95% (0.69-1.20). El 70 %

de los casos que presentaron cierre de conducto arterioso fue atribuido a

ketoprofeno RA=70%. Calculando el numero necesario a tratar (NNT), necesitan

48

ser tratados 14 pacientes con ketoprofeno para obtener un beneficio adicional

(cierre de conducto arterioso) en comparación con indometacina. No se encontró

significancia estadística entre los grupos de tratamiento con ketoprofeno e

indometacina para el cierre de conducto arterioso permeable p=0.746

Tabla 12. Evaluación de la probabilidad de respuesta al tratamiento en cierre

de conducto arterioso en prematuros tratados con ketoprofeno e indometacina.

GRUPO

KETOPROFENO

N / t

GRUPO

INDOMETACINA

n / t

Valor

Tasa de respuesta al tratamiento (IC 95%) 21 / 28 23 / 28 0.91 (0.69-1.20)

Respuesta atribuida al tratamiento (IC 95%) 0.07 (0.04-0.12)

NNT 14

Valor p 0.746

n: número de pacientes tratados, t; total de pacientes del grupo, IC: intervalo de confianza, NNT Número

necesario a tratar

En la tabla 13. Se describe la respuesta de los neonatos quienes

terminaron el estudio y los resultados del análisis de intención a tratamiento.. En

los neonatos que terminaron el estudio, se muestra una respuesta satisfactoria en

el cierre de conducto arterioso permeable en 23/24 (96%) del grupo de

indometacina y en 21/23 (91%) en el grupo de Ketoprofeno. Calculando el

numero necesario a tratar (NNT), necesitan ser tratados 20 pacientes con

ketoprofeno para obtener un beneficio adicional (cierre de conducto arterioso) en

comparación con indometacina. En el análisis de intención a tratamiento el NNT

49

se disminuyo a 14 pacientes que necesitan ser tratados con ketoprofeno para

obtener un beneficio clínico.

Tabla 13. Análisis de intención a tratamiento para obtener una respuesta

satisfactoria en el cierre de conducto arterioso con ketoprofeno o indometacina.

GRUPO

KETOPROFENO

n / t (%)

GRUPO

INDOMETACINA

n / t (%)

Valor

Respuesta quienes terminaron el estudio

21 / 23 (91)

23 / 24 (96)

NNT 20

Perdidas durante el estudio 5 4

Respuesta de intención a tratar 21 / 28 (75) 23 / 28 (82)

NNT IIT 14

n: número de pacientes tratados, t; total de pacientes del grupo, NNT Número necesario a tratar,

NNT IIT Número necesario a tratar de intención a tratamiento.

En la tabla 14 se muestra el cálculo de riesgos de los efectos colaterales

relacionados a la aplicación de los medicamentos en los grupos de

tratamiento ketoprofeno e indometacina. Aquí se muestra el único riesgo

significativo de oliguria con un riesgo relativo de 2.0 con reisgo atribuible

0.28, redsucción de riesgo relativo de 71, con un número necesario a tratar

de 29 y con un valor p 0.020. El resto de los valores no significativos,

incluyendo muerte, con un riesgo relativo 1.25 pero con un intervalo de

50

confianza de 0.37-4.17, reducción de riesgo relativo de 96, con un número

necesario a tratar de 27 y un valor p 0.957.

Tabla 14. Incidencia en efectos colaterales de la aplicación de ketoprofeno

o indometacina para cierre de conducto arterioso en recién nacidos

prematuros.

RR (IC 95% ) RA RRR NND P

Oliguria 2.00 (0.05-0.83) 0.28 71 29 0.020

Elevación de creatinina sérica 0.38 (0.11-1.27) 0.17 83 58 0.101

Plaquetopenia 0.60 (0.25-1.43) 0.14 85 7 0.245

Presencia de sangrados 1.00 (0.22-4.54) 0.00 100 0 0.973

Enterocolitis necrosante 0.66 (0.12-3.69) 0.03 96 27 0.982

Hipertensión arterial 1.50 (0.47-4.75) 0.07 50 14 0.480

Muerte 1.25 (0.37-4.17) 0.03 96 27 0.957

RR Riesgo Relativo, RA Riesgo atribuible, RRR Reducción de Riesgo Relativo, NND

Número Necesario a Dañar, IC Intervalo de confianza del 95%. p <0.05.

En la tabla 15 se muestran esquemáticamente estos riesgos con sus

respectivos intervalos de confianza a 95%.

Tabla 15. Incidencia de efectos colaterales de la aplicación de ketoprofeno

e indometacina para cierre de conducto arterioso en recién nacidos

prematuros.

51

Ketoprofeno vs indometacina RR IC 95%

Oliguria 0.20 0.05 - 0.83

Elevación de

creatinina

0.38 0.11 - 1.27

Plaquetopenia 0.60 0.25 - 1.43

Sangrados 1.00 0.22 - 4.54

Enterocolitis 0.67 0.12 - 3.69

Hipertensión 1.50 0.47 - 4.75

Fallecimiento 1.25 0.37 - 4.17

Éxito en cierre 0.91 0.69 - 1.20

0.1 0.2 1 5

10

RR Riesgo Relativo, IC Intervalo de confianza del 95%.

En el gráfico 1 se muestra esquemáticamente el diámetro del conducto

arterioso permeable inicial y final en gráficos de caja y línea observando los

diferentes cuartiles en estos dos momentos de medición ecocardiográfica y

su modificación con el tratamiento farmacológico en los grupos de

ketoprofeno e indometacina.

52

Gráfico 1. Modificaciones del diámetro del conducto arterioso con

aplicación de ketoprofeno e indometacina en recién nacidos prematuros.

DISCUSIÓN

En este estudio encontramos características clínicas basales muy

similares en los grupos estudiados, lo que los convierte en grupos

Grupo de estudio

Grupo indometacinaGrupo Ketoprofeno

Dia

metro

CA e

n m

m

5

4

3

2

1

0

-1

Diametro CA inicial

Diametro CA final

53

comparables. Se encontró una mayor frecuencia del género masculino,

característica que por sí sola es considerada como factor de riesgo para

morbilidad y mortalidad en recién nacidos de acuerdo a la valoración de

riesgo de fisiología aguda neonatal 40. La mayoría se obtuvieron por cesárea

al ser productos de alto riesgo, a pesar de ello no requirieron de

reanimación cardiopulmonar.

En relación al manejo prenatal es importante considerar que a la

mayoría se les manejó esteroide antenatal que repercute en la menor

incidencia de enfermedades como hemorragia intraventricular y enterocolitis

necrosante, y por supuesto de síndrome de dificultad respiratoria. Por rutina

de la unidad no se maneja de rutina la indometacina antenatal por el alto

riesgo de cierre transitorio en el feto del conducto arterioso.

Dentro de las características clínicas de los prematuros con

conducto arterioso se encontró mayor frecuencia la presencia de soplo

sistólico, taquicardia, alteración de pulsos y radiológicamente cardiomegalia

evaluada con el índice cardiotorácico y congestión pulmonar. Estas

características clínicas encontradas son similares a las reportadas en el

Consenso Clínico Iberoamericano sobre diagnóstico y tratamiento del

conducto arterioso. 41

Con todo esto, los resultados más importantes se demuestran la

igualdad de la eficacia para el cierre del conducto arterioso permeable en

recién nacidos prematuros en tratamiento con ketoprofeno e indometacina.

Estos datos son importantes en el contexto del cuidado clínico de los recién

nacidos con PCA para apoyar y tomar decisiones adecuadas en las

unidades de cuidados intensivos neonatales. La PCA tiene una alta

morbilidad y mortalidad debido a la disminución del flujo sistémico

ocasionado por cambios hemodinámicos con subsecuentes lesiones en

diversos órganos principalmente riñón, intestino, hígado, cerebro y corazón

en los recién nacidos pretérmino. 21

54

Se ha documentado que los antiinflamatorios no esteroideos, actúan

inhibiendo cicloxigensa 1 y 2 (COX 1 Y 2), bloqueando la producción de

prostaglandinas, a través de la vía de ácido araquidónico teniendo como

efecto final la obliteración del conducto arterioso. Se ha determinado que

algunos antinflamatorios no son selectivos pero tienen mayor efecto sobre

alguna ciclooxigenasa, como la indometacina, tienen mas efecto sobre COX

1, ketoprofeno e ibuprofeno sobre COX 2, estos últimos fármacos tienen

mejor acción farmacológica sobre el cierre de conducto arterioso en el feto y

en el recién nacido, además se reportan menores eventos adversos con

ibuprofeno en comparación con indometacina en recién nacidos en los

primeros 10 días de vida extrauterina 42

En la actualidad no se dispone de estudios que evalúen la eficacia

del ketoprofeno para cierre farmacológico del conducto arterioso en recién

nacidos prematuros, sin embargo debido a la similitud en la sal del

medicamento con el ibuprofeno se ha utilizado como alternativa empírica

para el tratamiento de esta patología sobre todo en países donde no se

dispone de ibuprofeno o indometacina intravenoso, porque la administración

vía oral esta contraindicada debido a la gravedad de los pacientes

prematuros.

Para el desarrollo de estudios experimentales en animales para

evaluar la intervención farmacológica de aplicación de ketoprofeno para

cierre de conducto arterioso resulta difícil y costoso reproducir este modelo

animal, primero en lograr la prematurez controlada, segundo mantener la

permeabilidad del conducto arterioso y tercero lograr todas las condiciones

adversas que caracterizan al periodo agudo del tratamiento neonatal, como

patología respiratoria severa, sepsis, enterocolitis, hemorragia

intraventricular, que ameritan cuidados de terapia intensiva como ventilación

mecánica y mantener estas condiciones por varios días en que se logra la

manifestación clínica del conducto arterioso, esta manifestación clínica es

55

debida a la caída de las resistencias vasculares pulmonares, situaciones

muy difícil de lograr, mantener y controlar. Además se ha determinado en la

bibliografía que la integración de la investigación básica y aplicada

utilizando modelos experimentales y/o animales de laboratorio no es

considerada imprescindible en el momento actual para iniciar un proyecto.43

En este rubro, autoridades de salud en México, autorizan

alternativas como la expuesta en el artículo 35, que especifica que cuando

se pretenda realizar investigaciones en menores de edad, se deberá

asegurar que previamente se han hecho estudios semejantes en personas

de mayor edad o en animales inmaduros, excepto cuando se trate de

estudiar condiciones que son propias de la etapa neonatal. 44

Picreander y colaboradores evaluaron los efectos de la

administración de antiinflamatorios no esteroides en madres con

enfermedades reumáticas. Encontraron que con el uso de indometacina,

ketoprofeno, ibuprofeno y naproxen se asoció al cierre del conducto

arterioso, repercutiendo en la muerte del producto ya que en la vida fetal la

apertura del conducto arterioso es un evento fisiológico indispensable para

la vida del feto. 45 Estos datos son importantes para apoyar los resultados

encontrados en este estudio con indometacina y ibuprofeno al encontrar un

alto porcentaje en cierre de ducto arterioso en prematuros, sin tener impacto

en la mortalidad debido a que el cierre del conducto al momento del

nacimiento debe tener un cierre espontáneo fisiológico para evitar

alteraciones hemodinámicas con repercusión de daño en algunos órganos

en la vida extrauterina del recién nacido. 46

Autores como Gimeno navarro han comparado en un metaanálisis

con 11 ensayos clínicos aleatorizados que evaluaron la eficacia de la

indometacina contra ibuprofeno para cierre de ducto arterioso en

prematuros menores de 35 semanas o bien menores de 1500 gramos

durante los primeros 7 días de vida postnatal, ellos reportan cierre de ducto

56

arterioso con tasas de éxito muy similares a las encontradas en este estudio

con el grupo de indometacina y ketoprofeno, este último fármaco tiene

mucha similitud con la sal de ibuprofeno. Estos resultados demuestran la

eficacia de estos fármacos para el cierre de ducto arterioso. 47

Se ha estudiado por diversos autores la seguridad de ketoprofeno en

modelos experimentales donde se evaluó la función renal en diferentes

razas de animales recién nacidos. Con ellos se ha documentado que la

farmacocinética y farmacodinamia son iguales a la del paciente adulto,

incluso que la eliminación del fármaco es mas corta que en animales

adultos, estos autores no encuentran cambios en la función renal. 27, 28, 29

Estos resultados son importantes en el contexto de la probabilidad de

encontrar menos eventos adversos en la función renal.

Picreander y Colaboradores al estudiar los eventos adversos de

antiinflamatorios no esteroideos como ketoprofeno, indometacina y

naproxen en fetos de madres con enfermedades reumáticas, ellos

encuentran resultados similares en alteraciones de daño sobre la función

renal en los fetos. Estos resultados encontrados son debidos a las dosis

adecuadas que reciben las madres para su tratamiento, sin embargo, en el

feto se considera una sobredosis y por consiguiente ocasionan daño sobre

la función renal del recién nacido en la vida extrauterina. 45

En este estudio se observó más alteración en la función renal

manifestada por oliguria en los prematuros tratados con indometacina en

comparación con los tratados con ketoprofeno, Sin embargo ninguno de

estos prematuros desarrolló insuficiencia renal. Estos resultados

encontrados son ocasionados por el efecto mayor que tiene el ketoprofeno

sobre COX 2 y por lo tanto tiene menos efectos sobre daño a la función

renal, en comparación con indometacina que su efecto mayor es sobre

COX 1 y por lo tanto tiene más repercusión sobre la función renal. 49

57

Dentro de las ventajas para utilizar ketoprofeno en ducto arterioso

son: la presentación intravenosa del medicamento, se dispone en la

actualidad en frasco ámpula para su administración, no requiere

entrenamiento especial al personal de salud para su aplicación, tiene un

costo bajo, tiene fácil disponibilidad y el aspecto más importante, tiene

menores eventos adversos a nivel renal. 47

La gran desventaja radica en la indispensable monitorización de la

presión arterial pulmonar con ecografía cardiaca posterior a cada dosis de

la aplicación del fármaco, ya que su aplicación puede disparar crisis de

hipertensión arterial pulmonar y que se ha documentado también en otros

medicamentos de este grupo como el ibuprofeno.

Para el clínico representa un verdadero reto disponer de

indometacina intravenoso, que es el fármaco que por tradición es el de

mayor uso y aceptación a nivel mundial, sin embargo, en algunos países

entre ellos México, es sumamente difícil disponer de este medicamento,

debido a que su costo por importación se eleva hasta 10 veces el costo

original. Con el fármaco alterno para este fin, el ibuprofeno, su limitación

estriba en su disponibilidad, en México solo se cuenta presentación oral,

esto constituye un problema para el neonatólogo, al tener que utilizar

obligatoriamente vías de administración parenterales ocasionado por el

estado crítico de los pacientes prematuros extremos en donde la vía oral

esta contraindicada por el mismo hipoflujo esplácnico de la patología de

fondo.

Sin embargo algunos artículos médicos justifican el uso de

indometacina e ibuprofeno por vía oral, con buenos resultados y menores

efectos secundarios, sin embargo esta medida solo puede ser tomada en

aquellos pacientes prematuros estables, de mayor edad, con conducto de

menor repercusión hemodinámica y no aquellos prematuros críticamente

enfermos, inestables que tienen múltiples patologías asociadas debido al

58

hiperflujo por el cortocircuito anormal del conducto arterioso persistente que

son el verdadero reto del manejo de terapia intensiva neonatal y cuya

mortalidad se incrementa considerablemente. 49, 50

Una limitación de nuestro estudio es que no se hicieron mediciones

ecocardiográficas posteriores a la aplicación de cada dosis del fármaco,

administrado cada 12 horas por 3 ocasiones. Esto limita primero la

comprobación del éxito de cierre de conducto con una o dos dosis y

segundo la comprobación del principal efecto colateral de este grupo de

fármacos, la hipertensión pulmonar. Otra limitación es que la dosis aplicada

de ketoprofeno fue documentada en estudios hechos para evaluar otros

efectos farmacológicos, específicamente como analgésico en poblaciones

pediátricas.

Indudablemente los efectos farmacológicos de eficacia en los grupos

de ketoprofeno e indometacina en nuestro estudio fuero iguales, sin

embargo la gran ventaja para el grupo de ketoprofeno fue los menores

efectos indeseables asociados a estos fármacos, sobre todo en lo que

respecta a la función renal, y de ellos la presencia de oliguria fue menor en

el grupo del medicamento propuesto como alternativa terapéutica, el

ketoprofeno. Estos resultados concuerdan con lo reportado con el

ibuprofeno, en que estudios como el referido por autor, repercute menor en

la función renal, situación ventajosa que interviene en la decisión médica

de una mejor elección del medicamento para el tratamiento de esta

enfermedad en pacientes de alto riesgo. El resto de efectos colaterales

referidos en estudios previos no se encontró una diferencia demostrable al

final del estudio, entre ellas hipertensión pulmonar, que es una complicación

más asociada a antiinflamatorios no esteroideos como el ibuprofeno o

ketoprofeno. En este aspecto tampoco la mortalidad fue diferente en estos

dos grupos de tratamiento, situación que favorece aun más la posibilidad de

utilizar como tratamiento el ketoprofeno en cierre de conducto arterioso en

59

prematuros. La mortalidad encontrada en este estudio no mostró

diferencias en los grupos de ketoprofeno o indometacina y no puede ser

atribuida directamente a los medicamentos, ya que teniendo en

consideración la gravedad de los prematuros, esta mortalidad esta dentro

de los rangos esperados para la edad gestacional, incluso en las terapias

intensivas neonatales con grandes recursos médicos y tecnológicos del

mundo.

Este estudio demostró que el ketoprofeno es igual de eficaz que la

indometacina para el cierre del conducto arterioso en prematuros pero con

la diferencia de menos efectos secundarios, sobre todo a nivel renal. Esto

puede tener un gran impacto sobre la reducción de complicaciones y

secuelas asociadas que se pueden presentar en un paciente prematuro con

ducto arterioso persistente, teniendo como las mas frecuentes sepsis

neonatal, hemorragia intraventricular, enterocolitis necrosante, barotrauma,

displasia broncopulmonar y retinopatía del prematuro, además contribuye a

una disminución de estancias prolongadas en el hospital y en los costos de

tratamiento a través de disminuir la inversión en medicamento, dentro del

ámbito social puede favorecer una temprana integración al núcleo familiar

de estos prematuros con mejores condiciones de salud y menores

limitaciones físicas.

60

CONCLUSIONES

1. El éxito farmacológico en los grupos de estudio ketoprofeno e

indometacina fue similar.

2. El grupo ketoprofeno en comparación con el grupo

indometacina mostró menos efectos secundarios en lo que se

refiere a oliguria.

3. No hubo diferencias en plaquetopenia, elevación de azoados,

sangrados y enterocolitis necrosante.

4. La mortalidad fue similar en ambos grupos.

61

PERSPECTIVAS

Estos resultados abren una nueva línea de investigación sobre la utilidad

de ketoprofeno para el tratamiento de cierre de conducto arterioso en recién

nacidos prematuros. Para este fin es necesario realizar futuros estudios clínicos

aleatorizados que apoyen y corroboren los resultados encontrados en esta

investigación. Otro aspecto importante es a través de ecocardiografía analizar

el cierre de conducto arterioso posterior a la aplicación de cada dosis del

fármaco.

Estudios adicionales son necesarios para evaluar el riesgo de hipertensión

pulmonar posterior a cada dosis de aplicación de la indometacina y

ketoprofeno, así como también las causas de mortalidad asociada a cada

fármaco.

Es importante realizar estudios experimentales para definir la mínima

dosis ideal para el cierre del conducto arterioso evaluando sus riesgos. Así

como la calidad de vida de estos recién nacidos prematuros con esta patología.

62

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67

ANEXO 1

BALLARD MODIFICADO

69

ANEXO 2

VALORACION DE YEH

0

1

2

Frecuencia

Cardiaca

<160 / minuto

160 – 180 / minuto

>180 / minuto

Soplo

Cardiaco

Ausente

Soplo sistólico

Soplo continuo, bajo

Pulsos

Periféricos

Normales

Saltatorio, braquial

Saltatorio braquial y

dorso del pie

Pulso

Precordial

No hay

Palpable

Visible

Índice

Cardiotorácico

< 0.6

0.6 a 0.65

>0.65

Fuente: De Yeh TH, Ravol D, Luken J. Clinical evaluation of premature with patent

ductus arteriousus: a scoring sistem with echocardiogram, acid base and blood

gas correlation. Crit Care Med 1981; 655-59.

ANEXO 3

70

CONSENTIMIENTO BAJO INFORMACION

CARTA DE CONSENTIMIENTO BAJO INFORMACIÓN PARA PARTI CIPAR

EN PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN CLINICA

Guadalajara, Jalisco a _____ de ________________ de ______

Por medio de la presente autorizo que mi hijo participe en el proyecto de investigación titulado “Eficacia de ketoprofeno comparado con Indometacina en cierre de conducto arterioso permeable en recién na cidos prematuros. ” con registro ante el Comité Local de Investigación 363/06. El objetivo de este estudio es buscar alternativa de tratamiento de la enfermedad referida.

Se me ha explicado que su participación consistirá en aplicación de uno de dos tratamientos con medicamentos disponibles cuya selección será al azar.

Declaro que se me ha informado ampliamente sobre los posibles riesgos, inconvenientes, molestias y beneficios derivados de su participación en el estudio, que son los siguientes:

Cuando el bebe tenga la enfermedad se le tomarán los estudios requeridos para poder evaluar mejor su condición clínica y decidir su tratamiento. Este consistirá en un medicamento intravenoso que puede tener eventos colaterales como daño renal, intestinal y alteraciones de coagulación.

El investigador principal se ha comprometido a darme información oportuna sobre cualquier tratamiento alternativo adecuado que pudiera ser ventajoso para su recuperación, así como a responder a cualquier pregunta y aclarar cualquier duda que le plantee acerca de los procedimientos que se llevarán a cabo, los riesgos, beneficios o cualquier otro asunto relacionado con la investigación o con su tratamiento.

Entiendo que conservo el derecho de retirar a mi hijo (a) del estudio en cualquier momento en que lo considere conveniente, sin que ello afecte la atención médica que recibe del instituto.

El investigador principal me ha dado seguridades de que no se identificara a mi representado(a) en las presentaciones o publicaciones que deriven de este estudio y de que los datos relacionados con su privacidad serán manejados en forma confidencial. También se ha comprometido a proporcionarme la información actualizada que se obtenga durante el estudio, aunque esta pudiera hacerme cambiar de parecer respecto a mi permanencia en el mismo. _____________________________ ____________________________ Nombre y Firma del padre Dr. Juan Carlos Barrera de León DGP 1924028 Investigador Principal ____________________________ ____________________________ Testigo Testigo

72

ANEXO 4

CLASIFICACION DE VOLPE

HEMORRAGIA INTRACRANEAL

GRAVEDAD

DESCRIPCION

Grado 1

Hemorragia de la matriz germinal

Sin hemorragia intraventricular o

mínima (<10%)del área ventricular.

Grado II

Hemorragia intraventricular (10

50%

Del área ventricular

Grado III

Hemorragia intraventricular >50%

Del área ventricular con distensión

del ventrículo.

73

ANEXO 5

CLASIFICACION DE BELL

ENTEROCOLITIS NECROSANTE

ETAPA SIGNOS GENERALES

SIGNOS INTESTINALES

SIGNOS RADIOLÓGICOS

TRATAMIENTO

1A SOSPECHA Inestabilidad térmica, apnea y bradicardia

Residuo gástrico, distensión abdominal leve, vómitos, heces positivas a guayaco.

Normal o íleo leve.

Ayuno, antibióticos por 3 días. Cultivos.

1B SOSPECHA Igual que el anterior

Sangre rectal de color rojo vivo.

Igual que el anterior.

Igual que el anterior.

II A DEFINIDA Igual Que el anterior

Ausencia de peristalsis, dolor abdominal.

Dilatación de asas, neumatosis intestinal.

Ayuno, AB por 7-10 días.

II B DEFINIDA MODERADA.

Acidosis Metabólica y trombocitopenia leve.

Igual que el anterior mas celulitis abdominal o masa en cuadrante inf. Der.

Igual que el anterior mas gas en sistema porta. Ascitis.

Ayuno, AB por 14 días. Bicarbonato para acidosis.

III A AVANZADO Hipotensión mas bradicardia.

Igual que el anterior mas peritonitis, distensión abdominal.

Igual que anterior mas ascitis definitiva

Igual que el anterior mas ventilacion mecánica. Paracentesis.

III B AVANZADA CON PERFORACION

Apnea, Acidosis met.abólica, CID

Igual al anterior Igual al entarior mas neumoperitoneo

Igual que el anterior mas cirugía.

Bell. Clasificación modificada de Enterocolitis Necrosante. Am J Dis 1981; 135:

603.

74

ANEXO 6

HOJA DE RECOLECCIÓN DE DATOS

DATOS GENERALES

NOMBRE ______________________________ FECHA NAC ____________

DOMICILIO__________________________________ TEL ______________

SERVICIO____________________________________ CAMA __________

DATOS DEL PACIENTE

GRUPO DE ESTUDIO □ A □ B EDAD AL TRATAMIENTO _____ DÍAS SEXO □ Masc. □ Fem PESO ________ grs. TALLA _____ cms.

APGAR 1´ ______ APGAR 5 ´ ______ EDAD GESTACIONAL ________ TIPO DE NACIMIENTO □ Eutócico □ Distócico Vaginal □ Cesárea

PATOLOGÍA ASOCIADA________________________________________

ESTEROIDE ANTENATAL □ SI □ NO DOSIS _______________ INDOMETACINA ANTENATAL □ SI □ NO DOSIS _______________ SURFACTANTE EXOGENO □ SI □ NO DOSIS _______________ REANIMACION CARDIOPULMONAR □ SI □ NO ________________ HEMORRAGIA INTRACRANEAL ( VOLPE ) □ NO □ I □ II □ III SOPORTE VENTILATORIO INICIAL AL MANEJO MEDICO:

PIP_____ PEEP_____ PAW_____ FiO2______TI _____ CICLOS____ SOPORTE VENTILATORIO FINAL AL MANEJO MEDICO:

PIP_____ PEEP_____ PAW_____ FiO2______TI _____ CICLOS____

REAPERTURA : □ SI □ NO EDAD______ CIRUGÍA: □ SI □ NO EDAD ______

DESCENLACE □ Vivió □ Murió ( Edad egreso ______ días ) Causa________________________ __________________________

75

RESULTADOS INICIALES

FC _______x´ SOPLO CARDIACO: □ No □ Sistólico □ Contínuo PULSOS PERIFÉRICOS: □ Normal □ Salt. braquial □ Salt. Dorso pie PULSO PRECORDIAL: □ NO □ Palpable □ Visible RAYOS X : _____________ ICT _______ CALIFICACION YEH: ________

ECOCARDIOGRAMA INICIAL: EDAD: _________ Días

Diámetro CA _____ mm Rel. AI / Ao ______ PA Art. Pulm. ______

mmHg Flujo diast. AP _________ Flujo ret. AP_________ Flujo I-D _________ Tpo. Aceleración: _______ mS

RESULTADOS SUBSECUENTES

FC _______x´ SOPLO CARDIACO: □ No □ Sistólico □ Contínuo PULSOS PERIFÉRICOS: □ Normal □ Salt. braquial □ Salt. Dorso pie PULSO PRECORDIAL: □ NO □ Palpable □ Visible RAYOS X : _____________ ICT _______ CALIFICACION YEH: ________

ECOCARDIOGRAMA FINAL: EDAD: _________ Días

Diámetro CA _____ mm Rel. AI / Ao ______ PA Art. Pulm. ______ mmHg

Flujo diast. AP _________ Flujo ret. AP_________ Flujo I-D _________ Tpo. Aceleración: _______ Ms

LABORATORIO

FLUJO URINARIO: * Inicial _____ * 1ª. Dosis_____ * 2ª. Dosis * 3ª. dosis _____

CREATININA: * Inicial _____ * 1ª. Dosis_____ * 2ª. Dosis * 3ª. dosis

_____ PLAQUETAS: * Inicial _____ * 1ª. Dosis_____ * 2ª. Dosis * 3ª. dosis

_____ BILIRRUBINAS: * Inicial _____ * 1ª. Dosis_____ * 2ª. Dosis * 3ª. dosis

_____

76

SANGRADO ACT. * Inicial _____ * 1ª. Dosis_____ * 2ª. Dosis * 3ª. dosis

_____ REALIZÓ :

_______________________________________________________

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