FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA ESCUELA ACADÉMICO DE ...

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UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

ESCUELA ACADÉMICO DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

INFORME DE PRÁCTICAS PRE-PROFESIONALES

PARA OPTAR EL TÍTULO PROFESIONAL DE:

QUÍMICO FARMACÉUTICO

TRUJILLLO - PERÚ

2017

AUTOR: Br. AROCA SEVILLANO, Eduard Diego Alonso

ASESOR: Dr. CASTILLO SAAVEDRA, Ericson Felix

PERFILES DE DISOLUCIÓN DE TRES TIPOS DE TABLETAS QUE CONTIENEN

10 mg DE KETOROLACO TROMETAMINA COMERCIALIZADOS EN LIMA-PERÚ

Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación

Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/

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DEDICATORIA

A Dios por guiar mi camino y cuidar de mi vida…

A mis hermanas Marine, Marice, Lucero, Mafer y Maricielo a

pesar de momentos difíciles siempre estamos unidos; tíos,

abuelos, primos y sobrino los quiero mucho…

A los motores de mi vida, mis padres, Elvira y Eduard por su apoyo

incondicional sin esperar nada a cambio.

Gracias mamá por la motivación y apoyo constante, estando

siempre atrás mío guiando mis pasos para la superación y con tus

palabras nunca me dejaste decaer y aprender a ser perseverante.

Gracias papá por el apoyo, palabras incondicionales y confianza;

esto es una manera de retribuirles su amor llenándolo de gozo al

saber que logre uno de mis sueños.

Diego Aroca Sevillano

Y por último está dedicado a las personas que han influenciado

en mi vida, dándome buenos consejos, guiándome y haciéndome

una persona de bien…

Por el apoyo incondicional y sin esperar nada a cambio, PhD.

Michele, Dra. Katherine, Mg. Rosmery, Mg. Natalia. Entre otras

personas del laboratorio DEINFAR, gracias por las enseñanzas,

los aprecio bastante…



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AGRADECIMIENTO

Mi agradecimiento en primer lugar a Dios por darme salud.

A mis profesores, que hoy pueden ver un reflejo de lo que han formado y que sin duda han calado

hondo en mi vida, permitiéndome fortalecerme como estudiante y a su amor que he visto en el

desarrollo profesional.

A mi asesor el Dr. Ericson Felix Castillo Saavedra y orientador Dr. Humberto Gomes Ferraz,

docentes de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo y de la

Universidad de São Paulo en Brasil, por ser excelentes profesores, brindándome su apoyo desde el

primer momento, por darme esa oportunidad de trabajar con ellos y a la vez trasmitir sus

conocimientos, que han sido tan útiles en el desarrollo de este informe. Gracias por confiar en mí y

por la exigencia que hizo dar un esfuerzo cada día y también a nuestra casa de estudios la Universidad

Nacional de Trujillo, en especial a nuestra Facultad de Farmacia y Bioquímica donde conocí muchas

personas que llevare siempre en mi corazón.

Diego Aroca Sevillano



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PRESENTACIÓN

Señores miembros del jurado dictaminador:

Dando cumplimiento a lo establecido por el reglamento de grados y títulos de la Facultad de Farmacia

y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo, someto a consideración y elevado criterio

profesional del Jurado, el informe de prácticas titulado: “PERFILES DE DISOLUCIÓN DE TRES

TIPOS DE TABLETAS QUE CONTIENEN 10 mg DE KETOROLACO TROMETAMINA

COMERCIALIZADOS EN LIMA-PERÚ”.

Con el cual pretendo optar el Título de Químico Farmacéutico.

Es propicia esta oportunidad para manifestarle mi más sincero reconocimiento a nuestra alma mater

y toda su plana docente, que con su capacidad y buena voluntad contribuyeron a mi formación

profesional.

Dejo a vuestro criterio señores miembros del jurado dictaminador la calificación del presente informe.

Trujillo, 11 agosto del 2017

------------------------------------------------------

Eduard Diego A. Aroca Sevillano



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JURADO DICTAMINADOR

________________________________________

Dr. Piminchumo Carranza, Ramón

Presidente

________________________________________

Mg. Gonzalez Blas, Maria Virginia

Miembro

_________________________________________

Dr. Castillo Saavedra, Ericson Felix

Miembro



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ÍNDICE

RESUMEN ………………………………….…………………………...……………….…………….……… 8

ABSTRACT …………………………………………………………………………………….……………… 9

I. INTRODUCCIÓN…………………………………………………………………………………...……... 10

II. MATERIAL Y MÉTODO …………………………………………………………..……..………………. 13

IV. RESULTADOS ………………………………………..………………………………..………………… 16

V. DISCUSIÓN……………………………………………………………………………………………....... 21

VI. CONCLUSIÓN................................................................................................................................ 24

VII. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS.............................................................................................. 25

VIII. ANEXOS

ANEXO I ............................................................................................................................... 29

ASPECTOS GENERALES

RESEÑA HISTÓRICA

UBICACIÓN DE LA INSTITUCIÓN

ORGANIZACIÓN DE LA INSTITUCIÓN

ORGANIGRAMA DEL LABORATORIO

MISIÓN

VISIÓN

VALORES

CROQUIS DE LA INSTITUCIÓN

ÁREAS DEL LABORATORIO Y EQUIPOS

ANEXO 2 ……………………………………………………………………………………………. 38

INTERPRETACIÓN DE LA FARMACOPEA AMERICANA USP 38, REFERENTE A LA ETAPA (S1)

ANEXO 3 ………………………………………………………………………………………….… 39

SUPLEMENTO ESTADÍSTICO PARA PERFIL DE DISOLUCIÓN DDSOLVER



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IX. APÉNDICE

APÉNDICE 1 …………………………………………………………………………….…..……… 41

KETOROLACO TROMETAMINA Y ESPECIALIDADES FARMACÉUTICAS

APÉNDICE 2 …………………………………………………………………………….…..……… 41

TABLA DE CURVA DE CALIBRACIÓN

APÉNDICE 3 ………………………………………………………………………………….…….. 42

TABLAS Y GRÁFICOS DE LOS ENSAYOS DE DISOLUCIÓN DE LAS ESPECIALIDADES FARMACÉUTICAS

APÉNDICE 4 …………………………………………………………………………….…..……… 45

TABLAS Y GRÁFICOS ESTADÍSTICOS

APÉNDICE 5 ……………………………………………………………………………….…..…… 48

CARACTERIZACIÓN FÍSICO QUÍMICA DE KETOROLACO TROMETAMINA

MATERIAL Y MÉTODO

CARACTERIZACIÓN FISICOQUÍMICA

MORFOLOGÍA MICROSCOPIA ÓPTICA

ANÁLISIS TÉRMICO

Calorimetría exploratorio diferencial (DSC)

Análisis termogravimetrico (TG) y termogravimetria derivada (DTG)

ANÁLISIS DE TAMAÑO DE PARTÍCULA

ANÁLISIS DE ÁREA SUPERFICIAL

DENSIDAD VERDADERA

DENSIDAD COMPACTADA



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RESUMEN

El presente trabajo tiene como objetivo evaluar los perfiles de disolución de tres tipos de tabletas que

contienen 10 mg de ketorolaco trometamina comercializados en Lima-Perú. Los ensayos se llevaron

a cabo con el equipo Agilent 708-DS, empleándose como medio de disolución 600 mL de agua,

aparato tipo 2, velocidad de agitación de 50 rpm durante 45 minutos, como se describe en United

State Pharmacopeia 38. Además de los gráficos de perfil de disolución, se calcularon los parámetros

de Eficiencia de la Disolución (ED). De acuerdo con los resultados del análisis de las formulaciones

evaluadas A, B, C, satisfacen las especificaciones farmacopeicas, liberando un porcentaje no menor

al 75% (Q) durante al menos 45 minutos de ensayo. Por último, Se puede concluir que los perfiles de

disolución de tres tipos de tabletas evaluados son equivalentes.

Palabras clave: Disolución, perfil, ketorolaco trometamina.



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ABSTRACT

The present work aims to evaluate the dissolution profiles of three types of tablets containing 10 mg

of ketorolac tromethamine marketed in Lima, Peru. The tests were carried out in the Agilent team 708-

DS, using as the medium of dissolution 600 mL of water, type of apparatus 2, the agitation speed of

50 turns for 45 minutes, as described in United State Pharmacopeia 38. In addition to the dissolution

profile graphs. The dissolution efficiency (ED) parameters were calculated. According to the analysis

results of the evaluated formulations A, B, C, can be concluded that they accomplish the

pharmacopoeial specifications, releasing a percentage equal to 75% for less than 45 minutes. Finally,

it can be concluded that the dissolution profiles of three types of tablets evaluated are equivalent.

Keywords: Dissolution, profile, ketorolac tromethamine.



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I. INTRODUCCIÓN

La Organización Mundial de la Salud (OMS) define la calidad del medicamento como prerrequisito

previo para su aprobación, como parte del proceso de registro; garantizando que los pacientes reciban

un producto que cumpla con las especificaciones y las normas establecidas, consecuentemente, la

seguridad y eficacia1, 2.

El ensayo de disolución es utilizado como parámetro crítico y discriminativo que da soporte en la toma

de decisión para determinar la intercambiabilidad farmacéutica o sobre viabilidad de un estudio de

bioequivalencia. Un ensayo de disolución bien diseñado permite que las variables de análisis no

interfieran en los resultados y que las diferencias observadas puedan atribuirse directamente a las

formulaciones evaluadas. Por eso, en la elección de un método de disolución, es importante tener en

cuenta criterios para el desarrollo con éxito del ensayo, que debe ser relacionado con las

características fisicoquímicas del fármaco3, 4.

Un ensayo de disolución es una herramienta económica e indispensable para la evaluación de

formulaciones, que a su vez, sirve como un indicador simple sobre el desempeño de la formulación,

por otro lado, asegura la calidad continua lote a lote del producto farmacéutico; es utilizado tanto para

desarrollo de nuevas formulaciones, como también, para el control de calidad de productos

farmacéuticos y se emplea como un indicador predictivo de la velocidad de absorción5, 6.

Según el Ministerio de Salud (MINSA) en la resolución ministerial, expediente N° 15-041355-001; un

perfil de disolución es definido como una curva que caracteriza la cinética de disolución, cuando se

representa la cantidad o porcentaje de medicamento disuelto en función al tiempo. Para estudios de

equivalencia terapéutica in vitro, se tiene como base la el Sistema de Clasificación Biofarmaceútica

(SBC), la proporcionalidad de la dosis y forma farmacéutica, de tal forma, que al comparar perfiles de

disolución de productos farmacéuticos puedan demostrarse intercambiabilidad farmacéutica7, 8.

En cuanto a la comparación de los perfiles de disolución, son utilizados modelos dependientes,

modelos independientes y métodos estadísticos. En el primer caso, la elección se hace, por la

evaluación del coeficiente de determinación de las ecuaciones obtenidas de los modelos matemáticos

más utilizados, tales como, orden cero, primer orden, Hixon Crowell, Higushi, cuadrática, Weibull, que

ayuda a la caracterización del perfil de disolución. El factor de similitud (f2) es el modelo independiente



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más adoptado y por último los métodos estadísticos basado en el análisis de varianza o pruebas de

t-student9, 10, 11.

En países como Argentina, Chile y Brasil, la calidad de los medicamentos se establece por los

resultados de ensayos de disolución y de bioequivalencia para la prescripción y dispensación

subsiguiente en el tratamiento de enfermedades2. En Brasil, la Agencia Nacional de Vigilancia

Sanitaria (ANVISA), puso en marcha la resolución - RDC nº 31, en 2010, donde dispone que para

registrar un medicamento como similar o genérico es necesario que se constate y realice los estudios

de equivalencia farmacéutica y de perfil de disolución comparativo en relación al medicamento de

referencia, además de la biodisponibilidad relativa, para garantizar la intercambiabilidad, por tanto, la

calidad de los medicamentos2.

En Perú, la Dirección General de Medicamentos insumos y drogas (DIGEMID) es la autoridad técnica

normativa cuyo objetivo principal es garantizar que la población tenga acceso a medicamentos

seguros, eficaces y de calidad; promulgó una ley sobre los estudios equivalencia terapéutica para

demostrar la intercambiabilidad de medicamentos, la cual fue aprobada por el Congreso de la

República en noviembre de 2015, pero todavía tiene una serie de pautas pendientes de aprobación,

lo que dificulta su aplicación. Actualmente, la ley dice que, para registrar cualquier tipo de

medicamento en el Perú, sólo tenemos que demostrar la seguridad y eficacia, siendo una ventaja

para las industrias, pero una desventaja para población12; 13.

Ketorolaco trometamina pertenece al grupo de los anti-inflamatorios no esteroideos (AINES), es una

mezcla racémica de la formas enantiómeras [-] S y [+] R, asociando su actividad a la forma S, y esta

difiere de efectos sedantes14; 15. El ketorolaco trometamina se encuentra en tabletas y soluciones

inyectables, la dosis se adecua según el dolor y función renal del paciente, el inicio y eficacia de la

analgesia después de la administración sistémica, es comparable con la morfina. Se absorben

adecuadamente por vial oral, estando unidad a proteínas plasmáticas en 90% a 99%, puede atravesar

la barrera placentaria y se encuentra en pequeñas cantidades en la leche materna; su vida media de

eliminación es de 5.3 horas, después de su metabolismo en el hígado, Además, tiene actividad

analgésica, antipirética y antiinflamatoria debido a la inhibición de las ciclooxigenasas 1 y 2 (COX-1 y

COX-2) que permiten la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos, que

son mediaron de la inflamación; La inhibición de la síntesis de prostaglandinas o de otras sustancias

que sensibilizan los receptores del dolor a estímulos químicos o mecánicos, pueden contribuir al

efecto analgésico. Es indicado para uso posquirúrgico, tratamientos oftálmicos, dolor agudo,



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moderado y severo a corto plazo. Los AINES presentan efectos adversos tales como, úlcera o

patología hemorrágica gastrointestinal, insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca y asma14, 15.

Ketorolaco trometamina, fármaco de clase I según el Sistema de Clasificación Biofarmaceútica10 (alta

solubilidad y alta permeabilidad), es un producto bien conocido en la terapia moderna, con un margen

adecuado de seguridad farmacológica. Hoy en día no se requieren estudios de bioequivalencia para

los anti-inflamatorios no esteroideos que se expenden sin receta médica, ya que, estos medicamento

de alta solubilidad, por tal motivo se tendría en cuenta determinar su perfil de disolución que ayuda a

entender la velocidad de absorción del medicamento16; 17, 18.

El presente informe tiene el siguiente objetivo:

- Evaluar los perfiles de disolución de los tres tipos tabletas que contienen 10 mg de ketorolaco

trometamina comercializadas en Lima- Perú.



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II. MATERIAL Y MÉTODO

2.1 PARTE EXPERIMENTAL

2.1.1 Material

2.1.1.1 Fármaco Estándar

- Ketorolaco trometamina código interno A118, lote KMO63H05. (Apéndice 1).

2.1.1.2 Población

Todas las tabletas de ketorolaco trometamina disponibles en el mercado peruano que se fabrican de

diferentes laboratorios de procedencia peruana con registros sanitarios vigentes y autorizados por las

Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID).

2.1.1.3 Muestra

La muestra estuvo integrada por 90 tabletas de liberación inmediata, obtenidas de tres laboratorios

de procedencia peruana (“X”, “Y” matrices en Lima, “Z” matriz en Arequipa) cuya elección se realizó

al azar de un listado, proporcionado por la web de la Dirección General de Medicamentos Insumos y

Drogas (DIGEMID), en la sección de registro sanitario de productos farmacéuticos; que declaran

contener 10 mg de ketorolaco trometamina como principio activo por tableta.

2.1.1.4 Especialidades Farmacéuticas

Cuadro 1. Comprimidos de ketorolaco trometamina 10 mg. comercializados en Lima-Perú. (Apéndice 1).

LABORATORIO NOMBRE DEL

MEDICAMENTO MUESTRA LOTE

REGISTRO SANITARIO

DENOMINACIÓN

X Dolnix 30 tab. 11157135 N20167 A

Y Ketalax 30 tab. 1042065-0417 EN04346 B

Z Ketorolaco 30 tab. 1041035-0418 NG3166 C



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2.1.2 Métodos

2.1.2.1 Recolección de la muestra

Se adquirieron un total de 90 tabletas; 30 tabletas de ketorolaco trometamina del laboratorio “X”, 30

tabletas del laboratorio “Y”, 30 tabletas del laboratorio “Z”; en la ciudad de Lima. Todas ellas fueron

de las mismas dosis, procedentes del mismo lote, fechas de vencimiento y posteriormente

almacenadas bajo condiciones de (BPA).

La adquisición se realizó en establecimientos farmacéuticos registrados y autorizados por la Dirección

General de Medicamentos Insumos y Drogas (DIGEMID), cuyo criterio para elección fue por

accesibilidad al investigador.

2.1.2.2 Preparación de la curva de calibración

Se utilizó la sustancia estándar de ketorolaco trometamina mediante un estudio de prueba piloto

estimulo creciente. Se preparó una solución madre de 20 ug/mL a partir de la cual se prepararon

soluciones estándares a concentración estimulo creciente, 1,25 mL, 2,5 mL, 3,75 mL, 5 mL 6,25 mL,

7,5 mL, 8,75 mL, 10 mL; llevándose cada muestra a volumen de 10mL con medio de disolución,

finalmente las lecturas se realizaron a una longitud de onda de 322 nm.

2.1.2.3 Ensayos de Disolución

Fueron realizados en un equipo 708-DS Dissolution Apparatus (Agilent Technologies Inc., Santa

Clara, CA, United States), conforme a las especificaciones presentadas en el (Cuadro 2). La

cuantificación del fármaco fue realizada por método espectrofotométrico en el equipo UV-VIS CARY

50 (Varian Inc. Palo Alto, Ca, Estados unidos), utilizándose una cubeta de cuarzo de 10 mm.



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Cuadro 2. Condiciones de ejecución de los ensayos de disolución comprimidos ketorolaco trometamina, según USP 3819.

2.1.2.4 Piloto para determinar tiempo de recogida de muestra

Se trabajó con 6 comprimidos de cada formulación A, B y C de ketorolaco trometamina 10 mg.

comercializados en el mercado peruano. Según la Farmacopea Americana 38, el volumen y medio

de disolución fue 600 mL agua aparato tipo 2 a 75 rpm, temperatura de 37 ± 0,5 °C. Los tiempos de

muestreo fueron de 5, 10, 15, 20, 30 y 45 minutos, siendo el volumen de recolecta de 5 mL. Finalmente

se realizó la cuantificación por método espectrofotométrico UV-VIS 322 nm. Las concentraciones

fueron determinadas a partir de la curva de calibración elaborada en las mismas condiciones.

2.1.3 Análisis de los resultados

Después de obtener datos de porcentajes disueltos en sus tiempos de recolección fueron construidos

los gráficos de perfil de disolución. Adicionalmente se calculó la eficiencia de disolución (ED) y el

factor de similitud (f2) utilizando el suplemento estadístico de Excel DDsolver 17 (Anexo 3).

Se realizó la prueba estadística ANOVA, para identificar la variabilidad de los datos, posteriormente

se aplicó la prueba Two one side test (TOST) para medias independientes, de tal manera que, se

pueda comparar los perfiles de disolución.

PARÁMETROS

Sistema de agitación Aparato 2 (paleta)

Velocidad de agitación 50 rpm

Medio de disolución Agua desgasificada

Volumen de medio 600 mL

Detección (método) Espectrofotometría UV-VIS (322 nm)

Tiempo de ensayo 45 minutos

Muestreo 5,10,15,20,30,45minutos

Temperatura de medio de disolución 37 ± 0,5 °C



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III. RESULTADOS

Figura 1. Curva analítica de ketorolaco trometamina, (rango de linealidad 2,5 ug/ml a 20 ug/ml).

Los valores de absorbancia y las concentraciones correspondientes de ketorolaco trometamina fueron

utilizados para la curva de calibración como se muestran en la (Figura 1). La regresión lineal de los

datos dio como resultado un coeficiente de determinación de 0,9998, el valor satisfactorio, para uso

de su ecuación en el cálculo del porcentaje disuelto.

Figura 2. Perfiles de disolución y sus desviaciones estándar respectivas (n = 6), porcentajes disueltos de los productos A, B y C de administración oral procedentes del mercado

peruano (Apéndice 3).



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Tabla 1. Media (n=6) de porcentaje disuelto (Q%), desviación estándar, y Eficiencia de la Disolución (ED%) de los productos A, B, C (Apéndice 3).

*No menos de 75% (Q)

Tabla 2. Porcentaje disuelto (Q%) a los 45 minutos y evaluación de la etapa (S1) (Anexo 2), de tabletas de ketorolaco trometamina comercializados en el mercado peruano.

*Etapa (S1), ninguna unidad menor que Q + 5% en por lo menos 45 minutos; (Q + 5% = 80%).

Tabla 3. Análisis de Varianza de los tres productos A, B, C, al tiempo de recolecta 5 minutos, n=18.

Análisis de varianza: 5 minutos

Fuente GL SQ QM Valor F Valor -P

Producto 3 5266,0 2633,0 9,18 0,002

Error 15 4304,0 286,0

Total 17 9570,0


Denominación Q%5 Q%10 Q%15 Q%20 Q%30 Q%45 ED (%)

A 83,5 91,6 94,3 96,4 97,8 100,4 89,9

B 41,7 89,6 99,1 100,3 100,1 100,2 86,6

C 65 75 79,6 83,5 87 90,9 77,6

Desviación estándar

20,3 8,4 8,0 7,0 5,6 4,7

(Q%45)

Denominación 1 2 3 4 5 6 Desviación

estándar

A 103,4 97,3 95,3 104,1 100,4 101,9 3,4

B 99,7 99,1 99,9 97,9 99,8 99,3 0,8

C 92,7 92,5 92,4 83,6 90,7 93,2 3,6



Producto 3 984,5 492,2 3,6 0,049

Error 15 2048,8 136,6

Total 17 3033,3



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Tabla 9. Análisis de Varianza de los tres productos A, B, C, Eficiencia de Disolución, n=18.

Análisis de varianza: Eficiencia de Disolución


Producto 3 487,0 243,49 4,92 0,023

Error 15 741,8 49,45

Total 17 1228,8



Producto 3 1246,0 622,88 6,8 0,008

Error 15 1374,0 91,60

Total 17 2620,0



Producto 3 926,9 463,43 7,78 0,005

Error 15 894,0 59,60

Total 17 1820,9



Producto 3 586,8 293,4 10,76 0,001

Error 15 408,9 27,26

Total 17 995,7



Producto 3 325,5 162,759 18,69 0,000

Error 15 130,6 8,706

Total 17 456,1



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Figura 3. Test de equivalencia para producto A y B versus los tiempos de recolecta y Eficiencia de la Disolución, prueba Two one side test.

Figura 4. Test de equivalencia para producto A y C versus los tiempos de recolecta y Eficiencia de la Disolución, prueba Two one side test.



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Figura 5. Test de equivalencia para producto B y C versus los tiempos de recolecta y Eficiencia de la Disolución, prueba Two one side test.



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IV. DISCUSIÓN

En el presente estudio, se evaluaron los perfiles de disolución de tres tipos de tabletas que contienen

10 mg de ketorolaco trometamina comercializados en Lima-Perú, para lo cual, las concentraciones

de fármaco liberado fueron determinadas por UV-visible, sobre la base de la curva de calibración

previamente construida, garantizando la linealidad (r2 = 0,9998) en el intervalo de 2,5 ug/mL a 20

ug/mL (Figura 1)9; 10.

De acuerdo con los perfiles de disolución de los tres productos obtenidos de Perú (Figura 2), cuyas

denominaciones son A, B y C (Cuadro 1), se obtuvo una liberación de 100,4%; 100,2% y 90,9%

respectivamente, en 45 minutos. Al comparar los perfiles, inicialmente (5 min), hubo una diferencia

en los porcentajes disueltos para las tres formulaciones, 83,5% para A; 41,7% para B y 65% para C;

Sin embargo, después de 10 minutos, los perfiles de A y B se asemejan a 91,6 y 89,6%,

respectivamente, y el perfil de C alcanza el 75% .Por otra parte, basada en la especificación de la

farmacopea americana USP 38 en la que debe haber una liberación de por lo menos el 75% del

fármaco en 45 minutos, las tres formulaciones cumplen con esta especificación20, 21.

La eficiencia de disolución (ED%) es definida como el área bajo la curva de disolución en un

determinado tiempo, calculado a partir del porcentaje de fármaco disuelto y el tiempo de liberación

del mismo. De acuerdo con la (Tabla 1), se observa que el producto A, presenta eficiencia de

disolución de 89,9%, el producto B 86,6% y el producto C 77,6%; mostrando que esta última presenta

liberación lenta en comparación con las demás22, 23. Estos resultados permitieron concluir que el

método de disolución utilizado fue discriminativo, ya que se pudo observar las diferencias entre las

formulaciones sometidas bajo las mismas condiciones de ensayo.

Como un parámetro de control de calidad, se evaluó la etapa (S1) de la Farmacopea Americana

(Anexo 2), en todas las formulaciones evaluadas. El criterio de aceptación considerado fue el tiempo

de recoleta a los 45 minutos de seis unidades de cada formulación, evaluando que la cantidad disuelta

sea ≥ Q + 5%. De esta forma en cada cuba de disolución debe presentar por lo menos 80% de la

cantidad de fármaco disuelto, como se ilustra en la (Tabla 2) todos los resultados fueron

satisfactorios19; 21.



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Dada la alta solubilidad del ketorolaco trometamina, los perfiles mostraron una liberación rápida, no

es posible calcular el factor de similitud, ya que los modelos independientes (f1 y f2) pierden su poder

de discriminación. Este hecho indica que la disolución no influencia en la absorción del fármaco en el

organismo y por lo tanto no necesita ser calculado2; 20

Por otro lado, se aplicó el análisis de varianza a los tres productos, para lo cual, se evaluó cada tiempo

de recolecta y el parámetro Eficiencia de Disolución, para identificar la variabilidad de los datos;

obteniendo valores de P = 0,002 para el tiempo de recolecta de 5 minutos; P = 0,049 para 10 minutos;

P = 0,008 para 15 minutos; P = 0,005 para 20 minutos; P = 0,001 para 30 minutos; P = 0,000 para 45

minutos; P = 0,023 para Eficiencia de disolución (Tablas 3 – 9); siendo el valor de P < 0.05, esto se

entiende que existe diferencia significativa entre los diferentes tiempos de recolecta y la Eficiencia de

disolución. En seguida, se planteó la prueba estadística Two one side (TOST), para medias

independientes, de tal manera que, se pueda identificar cuales productos tienen diferencias entre sus

perfiles de disolución, para ello, se tomó una variabilidad de un valor razonable de +/-10% en la región

de equivalencia. Los productos A y B presentan perfiles de disolución equivalentes con base en

significancia estadística según la prueba de TOST, según se aprecia en la (Figura 3), ya que, las

medias de los diferentes tiempo de recolecta están dentro del intervalo de equivalencia, a excepción

de los 5 minutos. Los productos A y C presentan perfiles de disolución no equivalentes (Figura 4),

según la prueba de TOST, porque, todas las medias están fuera del intervalo. Los productos B y C

(Figura 5), del mismo modo, presentan perfiles de disolución no equivalentes20, 24.

Finalmente, se realizó una exhaustiva revisión bibliográfica con diferentes palabras claves: Ketorolac

Tromethamine, in vitro dissolution y dissolution profile studies, fueron encontrado trabajos como “In

vivo/In vitro Correlation for Four Differently Dissolving Ketorolac Tablets”25 (realizan evaluación de

cuatro lotes de formulaciones fabricadas con diversos excipientes que ayudan en la liberación,

posteriormente evaluaron la correlación in vivo- in vitro); “In vitro Release Characterization of

Ketorolac Tromethamine Loaded Matrix Tablets”26 (evaluaron diferentes matrices cambiando la

proporción de excipiente como “Kollidon SR e Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC)”); “Development and

Evaluate the Formulation of Ketorolac Tromethamine tablets and a Comparative Study with Marketed

Product”27 (realizaron la comparación de diversas formulaciones preparadas con excipientes que

ayudan en el aumento de la velocidad de liberación) ; “ Formulation and Evaluation of Mouth Dissolving

Tablet of Ketorolac Tromethamine for Pain Management by Using Superdisintegrants”28 (evaluaron

formulaciones orodispersibles con tres tipos de superdesintegrantes); “Formulation and

pharmacokinetics of ketorolac tromethamine fast dissolving tablets”29 (fueron estudiados



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superdesintegrantes para tabletas, cuyos resultados para Q(15) fue de 94% en la formulación

optimizada). En conclusión existen estudios que fueron realizados con la finalidad de mejorar la

velocidad de liberación de ketorolaco a través del uso de diferentes tipos y proporciones de

excipientes. No fue encontrado ningún estudio que evalúe los perfiles de disolución de medicamentos

conteniendo este fármaco, ni de la utilización del método de disolución de la Farmacopea Americana,

todo esto fue un obstáculo para la discusión de los resultados presentados en este trabajo y el estudio

comparativo de los productos.

Se recomienda que los estudios de perfiles de disolución sean realizados durante la etapa de

desenvolvimiento, ya que nos permite obtener formulaciones adecuadas que garanticen la total

liberación del fármaco asegurando su biodisponibilidad y evitando así posibles problemas en la

eficacia del fármaco2. Es por esta razón, el Perú necesita la aprobación de la normativa que sirva de

guia para demostrar que los medicamentos genéricos sean equivalentes farmacéuticos en relación a

los referencias; siendo un soporte para garantizar la seguridad y eficacia del producto7. Son los

perfiles de disolución, una herramienta interesante y ya usada en otros países, los que nos permitirán

poder conseguir todo esto en beneficio de la salud de nuestra sociedad2, 7.



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V. CONCLUSIÓN

- Los perfiles de disolución de los tres tipos tabletas que contienen 10 mg de ketorolaco

trometamina comercializadas en Lima- Perú, presentan perfiles de disolución equivalentes.



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VI. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Acceso 20 mar. 2016.

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Brasileira de Medicina Tropical, v. 41, n. 1, p. 41– 45, 2008

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D8B2.zQKnzAySRvJOZYcdfIziQ%3a30&sot=b&sdt=b&sl=43&s=TITLEABSKEY%28ketorol

ac+BCS+classification%29&relpos=3&citeCnt=149&searchTerm= . Acceso 12 abr. 2016.

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10. Mahle, F.; Goelzer, F.; Adriano, J.; Avaliação do Perfil de Dissolução de comprimidos de

Hidroclorotiazida comercializados no Brasil. Journal of Basic and Applied Pharmaceutical

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Oftalmologia. Editorial Médica Panamericana. Argentina. p. 310 – 317.2010

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Dissolução de Medicamentos contendo Cimetidina, Ciências da Saúde, Santa Maria, v. 8, n.

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23. Valente, B.; Murakami, M.; Tagliar, M.; Estudo Comparativo dos Perfis de Dissolução de

Cápsulas de Cloridrato de fluoxetina. Revista Eletrônica de Farmácia. v. 3, p.1 – 10. 2013.

24. Alves, M.; Polonini, H.; Vaz, U.; Estudo comparativo de preparações orais solidas contendo

carmbazepina: teste e perfil de dissolução. Revista Brasileira Farmacêutica. v. 93, n.4, p. 487-

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27. Bytul Rahman M.; Makh Rahman eatl.; Development and Evaluate the Formulation of

Ketorolac Tromethamine tablets and a Comparative Study with Marketed Product; Journal of

Medicine and Medical Sciences; v. 2.2; p.102-105. 2007.

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Tromethamine for Pain Management by Using Superdisintegrants; International Journal of

chemtech;v. 4; p. 1008-1013. 2009.

29. Mettu S., Verrareddy P.; Formulation and pharmacokinetics of ketorolac tromethamine fast

dissolving tablets; Pubmed; v. 63. 11; p. 586-90. 2013.



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ANEXOS



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Anexo 1

ASPECTOS GENERALES DEL LABORATORIO DE DESENVOLVIMIENTO E INNOVACIÓN

FARMACOTÉCNICA (DEINFAR)

RESEÑA HISTÓRICA

Inaugurado en mayo del 2009, DEINFAR es una iniciativa del Departamento de Farmacia de

la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de la Universidad de São Paulo. Brasil.

Instalado en el Predio semi-industrial, después de varias inversiones en su infraestructura

(cerca de 150m2) es compuesta por los laboratorios de Pre-formulación, Formulación, Análisis

Cromatografía y Disolución, donde son desenvueltos los proyectos de ampliación, investigación y

docencia, con el objetivo de mejorar los estudios de relacionados al desenvolvimiento de nuevas

formulaciones, ensayos de caracterización físico-química de fármacos y disolución de formas

farmacéuticas. Bajo la coordinación del Dr. Humberto Gomes Ferraz, tiene como una de sus

principales finalidades promover la interacción entre universidad y la industria farmacéutica, en la

busca de socios interesados en innovación y en el conocimiento generado en el ámbito de la

universidad.



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UBICACIÓN DE LA INSTITUCIÓN

Laboratorio de Desenvolvimiento e Innovación Farmacotécnico (Deinfar), Departamento de

Farmacia − FCF/USP, Rua do Lago, 250, predio semi-industrial, 05508-080 − Ciudad Universitaria,

Butantã, São Paulo – SP – Brasil.

ORGANIZACIÓN DE LA INSTITUCIÓN

Actuar en las actividades de enseñanza, investigación y ampliación en el área de

desenvolvimiento farmacotécnico, promoviendo la capacitación de los miembros, en un ambiente de

continuo aprendizaje y colaboración, buscando difundir los conocimientos generados en el amito

académico y por medio de proyectos realizados con empresas



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VISIÓN

Ser un laboratorio referencia en desenvolvimiento e innovación en el área farmacotécnica,

con un grupo competitivo y con buena producción académica.

VALORES

Ética.

Responsabilidad.

Respeto al ser Humano y al medio ambiente.

PARECERÍAS

DEINFAR es una empresa que tiene un acuerdo de confidencialidad en relación con las

empresas del entorno productivo.



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SISTEMA DE GESTIÓN DE LA CALIDAD (5S)



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CROQUIS DE LA INSTITUCIÓN



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ÁREAS Y EQUIPOS

ÁREA DE PRE- FORMULACIÓN

EQUIPAMENTO

DESCRIPCIÓN

Balanza Analítica

(SHIMADZU AUW22OD) Equipo utilizado para obtener peso de masas con alta exactitud

Phmetro (GEHAKA) Equipo utilizado para efectuar medidas de pH, a través de la conversión del

voltaje generado por el electrodo ion-selectivo (electrodo de vidrio)

Sistema de Desgasificación

Es un proceso de retirada o disminución de presión parcial de gases,

provenientes de la atmosfera en el medio, siendo el mismo realizado

mediante la filtración al vacío.

Technobis Cristal 16 ( AUW

220D)

Sistema de micro reactor múltiplo, controla la temperatura calentando o

enfriando (-15oC a 100oC)

Sirius T3 Instrumento automatizado para mediciones de ionización (pKa), lipofilicidad

(logP/D) y solubilidad utilizando las cantidades de muestras bajo miligramas.

Estufa de Esterilización y

Secado (ETHIK

TECHONOLOGY 400-DE)

Equipo de esterilización y secado de vidrierías utilizadas después de los

experimentos u otros procedimientos realizados en el laboratorio.

Sistema de Purificación de

agua/Mili-Q A10

Equipo de purificación de agua pirógeno menor 0,001 Eu/mL.

Cilas 1090 Analizador de tamaño y forma de partícula en polvo o suspensión.

Ultrapycnometro 1000 Equipo utilizado en la determinación de la densidad aparente y compactada

de polvo.

Nova2200e BET Equipo utilizado para la determinación del área superficial.

DSC7020 Equipo que mide a través del flujo del calor procesos físicos –químicos que

envuelven variaciones de energía.

TG/DTA 7200 Equipo que mide la mudanza de masa derivada a la interacción con la

atmosfera.

Chapa Calentadora Equipo utilizado que ayuda en la preparación de medios de disolución.

Sirius SDI Equipo con capacidad de detectar directamente la interface solido – líquido

a medida que se disuelve una muestra.



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ÁREA DE ESTABILIDAD

EQUIPAMENTO DESCRIPCIÓN

Fotoestabilizador (Nova Ética)

Equipo usado para someter a condiciones manipuladas de luz, como

factor para determinar la estabilidad de medicamentos.

ESTUFA DE ESTERILIZACIÓN

UNIVERSAL FANERMEN MOD

2019

Usado para esterilización a través de temperatura elevada por un tiempo

determinado.

Refrigeradora Consul Usada para almacenar soluciones, tampones, padrones, medicamentos

u otros materiales que requieran temperatura bajas.

ÁREA DE FORMULACIÓN

EQUIPOS DESCRIPCIÓN

Espectrofotómetro Beckman

DU 650

Equipo de escaneo completo con tecnología de haz micro enfocado

que proporciona resultados precisos.

Evaporador rotatorio Heidolph

Aparato de destilación asociado a un baño maría, usado para síntesis

químicas, entre otros. Separa por evaporación a presión reducida y al

solvente que acompaña al soluto.

Test Tamiz Haver EML digital

plus Equipo para tamización de pellets, minicomprimidos , etc.

Centrifugadora Rotofix 32 Equipo pequeño, ventilado de banca para trabajo diario de laboratorio.

Ultrasoon (UNIQUE USC

2800A)

Equipo que genera vibraciones mecánicas en la frecuencia de 40 KHz en el

baño con capacidad de disolver sales, retira microburbujas para procesos de

desgasificación de soluciones y limpieza de orificios y cavidad de vidrierías

por medio de la energía ultrasónica.

Desecador Equipo utilizado para mantener limpia y deshidratar una sustancia por medio

de vacío.



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Friabilómetro Logan FAB – 2

Equipo para test de friabilidad de comprimidos , homogenización de

excipientes, etc.

Microscópio Motic

Usado para ser acoplado a los equipos dentro del laboratorio para

observar resultados a nivel microscópico.

Máquina de comprimidos Equipo utilizado para la producción de comprimidos.

ÁREA DE HPLC

EQUIPAMENTO DESCRIPCIÓN

HPLC Equipo utilizado para la separación química de distintas especies químicas

presentes en una muestra ( técnica analítica)

ÁREA DE FORMULACIÓN

EQUIPOS DESCRIPCIÓN

INCUBADORA TE-420

Conocida como ¨Shaker¨ es un equipo utilizado para incubación de

muestras que necesitan de agitación orbital a temperatura controlada.

INCUBADORA 430

RSBPE- ETHIK

TECNHOLOGY

(2)

Conocida como ̈ Shaker¨ es un equipo utilizado para incubación de muestras

que necesitan de agitación orbital a temperatura controlada.

SISTEMA DE OSMOSIS

REVERSA

Sistema de agua pura de altísima calidad, cuyos valores de conductividad

son menores a 10us/cm.

BIO-DIS (aparato 3)

Utilizado para la realización de ensayos de disolución de FF sólidas, pellets,

comprimidos o capsulas de liberación prolongada o cuando el ensayo

requiere mudanzas de pH.



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AGILENT 708-DS (1L)

(aparato 1 y 2)

Utilizado para la realización de ensayos de disolución de FF sólidas como

comprimidos o capsulas además de formas farmacéuticas liquidas como las

suspensiones.

AGILENT 708-DS (2L)

(aparato 1 y 2)


comprimidos o capsulas además de formas farmacéuticas liquidas como las

suspensiones.

LOGAN D-800


comprimidos o capsulas.

VANKEL VK-7010


comprimidos o capsulas.

ESPECTRO CARY 50

Equipo utilizado para determinación cuantitativa de muestras en solución por

medio de la absorción o transmisión de luz en la región de radiación

ultravioleta o UV/visible.

AMERICAN Kab (prensa

hidráulica)

Equipo utilizado para la producción de comprimidos y compactación del

fármaco para la disolución intrínseca.



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Anexo 2

Farmacopea Americana USP 38, Volumen 1, página 529.

INTERPRETACIÓN

Formas Farmacéuticas de Liberación Inmediata

Continuar con las tres etapas de prueba a menos que los resultados se ajusten a S1 o a S2. La

cantidad, Q, es la cantidad de ingrediente activo disuelto especificada en la monografía individual,

expresada como un porcentaje del contenido declarado de la unidad de dosificación; los valores de

5%, 15% y 25% en la Tabla de Aceptación 7 son los porcentajes del contenido declarado de forma

que estos valores y Q están expresados en unidades equivalentes.

Etapa N° de Unidades

Analizadas Criterios de aceptación

S1 6 ninguna unidad es menor que Q + 5%

S2 6 el promedio de 12 unidades (S1 + S2) es igual o mayor que Q, y ninguna

unidad es menor que Q - 15 %

S3 12

el promedio de 24 unidades (S1 + S2 + S3) es igual o mayor que Q, no más

de 2 unidades son menores que Q - 15%, y ninguna unidad es menor que Q

- 25%



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Anexo 3

Programa DDsolver

Imagen 1. y Imagen 2. Suplemento de Excel DDsolver, sirvió como auxilio

para el cálculo de Eficiencia de la Disolución (ED) y Factor de Similitud (f2).



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APÉNDICE



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Apéndice

Apéndice 2

Tabla 10. Valores para Curva de calibración de ketorolaco trometamina con sustância estándar y

medio agua.

Concentración Absorbancia

2,5 0,121

5 0,2508

7,5 0,3899

10 0,5176

12,5 0,6433

15 0,7734

17,5 0,8963

20 1,0331

Imagen 4. Especialidades

Farmacéuticas, ketorolaco lote

1041035-0418; Dolnix lote

11157135 y ketalax lote 1071264-

07170417.

Imagen 3. Ketorolaco

trometamina código interno

A118, lote KMO63H05.



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Apéndice 3

Tabla 11. Absorbancia obtenida del ensayo de disolución con el medicamento Dolnix, lote

11157135.

ABS

tiempo/ cubas c1 c2 c2 c4 c5 c6

0 0 0 0 0 0 0

5 0.6267 0.7868 0.5054 0.8466 0.818 0.718

10 0.7843 0.8084 0.6272 0.8871 0.8551 0.7954

15 0.8306 0.8241 0.689 0.9011 0.8692 0.8254

20 0.8671 0.8369 0.7413 0.9036 0.8832 0.8654

30 0.8903 0.8562 0.7894 0.911 0.8865 0.8833

45 0.9273 0.872 0.8543 0.9329 0.8999 0.9136

INF 0.9708 0.9335 0.9648 0.9835 0.9555 0.9662

Tabla 12. Porcentaje disuelto obtenido del ensayo de disolución con el medicamento Dolnix, lote

11157135.

% DISUELTO MEDIA DESV. PD DESV. PR

c1 c2 c3 c4 c5 c6

0 0 0 0 0 0 0 0 0

73.1025 91.6828 59.0251 98.6228 95.3037 83.6983 83.5725 15.1137 18.0845

90.6310 93.4046 72.5509 102.4620 98.7792 91.9085 91.6227 10.3603 11.3076

95.1532 94.4114 78.9938 103.1986 99.5582 94.5598 94.3125 8.2695 8.7682

98.4769 95.0597 84.2423 102.6070 100.2986 98.2845 96.4948 6.4984 6.7344

100.2379 96.4124 88.9184 102.5602 99.8116 99.4526 97.8988 4.8193 4.9228

103.4889 97.3385 95.3699 104.1117 100.4415 101.9652 100.4526 3.4764 3.4608

107.3849 103.2725 106.7234 108.7851 105.6981 106.8778 106.4570 1.8572 1.7446

Figura 6. Perfil de Disolución de medicamento Dolnix, lote 11157135.

0

83,5725 91,6227 94,3125 96,4948 97,8988 100,4526

-50

0

50

100

150

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

% D

ISU

ELTO

TIEMPO (min)

PERFIL DE DISOLUCION

Ketalax



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Tabla 13. Absorbancia obtenida del ensayo de disolución con el medicamento Ketalax, lote

1071264-0717.

ABS


0 0 0 0 0 0 0

5 0.1624 0.2787 0.4837 0.3356 0.577 0.3027

10 0.7188 0.7931 0.8425 0.7245 0.8505 0.7244

15 0.8546 0.8723 0.8896 0.8557 0.8829 0.8397

20 0.8859 0.8855 0.8962 0.8711 0.8932 0.8706

30 0.8911 0.8928 0.8971 0.8777 0.8912 0.8846

45 0.8934 0.8882 0.8954 0.8746 0.8945 0.8904

INF 0.9045 0.8915 0.8972 0.8827 0.9005 0.8946

Tabla 14. Porcentaje disuelto obtenido del ensayo de disolución con el medicamento Ketalax, lote

1071264-0717.

% DISUELTO MEDIA DESV. PADRON DESV. P. R

c1 c2 c3 c4 c5 c6

0 0 0 0 0 0 0 0 0

19.21857 32.71567 56.50677 39.31915 67.33462 35.50097 41.7660 17.3584 41.5612

83.09284 91.64381 97.32911 83.74884 98.24981 83.73733 89.6336 7.0665 7.8838

97.89207 99.91199 101.8863 98.0176 101.1217 96.19168 99.1702 2.1711 2.1893

100.6042 100.5589 101.7696 98.9295 101.4302 98.87292 100.3609 1.2239 1.2195

100.3277 100.5184 101.0008 98.82437 100.3389 99.59845 100.1014 0.7712 0.7705

99.71857 99.14023 99.94101 97.62766 99.84091 99.38491 99.2755 0.8608 0.8670

100.0752 98.64197 99.27041 97.67176 99.63424 98.98375 99.0462 0.8380 0.8461

Figura 7. Perfil de Disolución medicamento Ketalax, lote 1071264-0717.

0

41,7660

89,633699,1702100,3609 100,1014 99,2755

0

20

40

60

80

100

120

0 10 20 30 40 50

% D

ISU

ELTO

TIEMPO (min)


Ketorolin



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ICA

44

Tabla 15. Absorbancia obtenida del ensayo de disolución con el medicamento Ketorolaco, lote

1041035-0418.

ABS


0 0 0 0 0 0 0

5 0.4807 0.6868 0.6696 0.2748 0.6381 0.5937

10 0.611 0.7445 0.736 0.3843 0.7132 0.7037

15 0.6858 0.7686 0.7647 0.4484 0.7354 0.7631

20 0.7378 0.7941 0.7913 0.5301 0.7723 0.787

30 0.7818 0.8124 0.8096 0.6374 0.7818 0.8129

45 0.8308 0.829 0.8278 0.749 0.8129 0.8352

INF 0.8775 0.8396 0.867 0.9164 0.8407 0.8599

Tabla 16. Porcentaje disuelto obtenido del ensayo de disolución con el medicamento Ketorolaco,

lote 1041035-0418.

% DISUELTO MEDIA DESV. PADRON DESV. P. R

c1 c2 c3 c4 c5 c6

0 0 0 0 0 0 0 0 0

56.15861 80.07737 78.08124 32.26306 74.42553 69.27273 65.0464 18.1956 27.9733

70.68646 86.05058 85.07234 44.59623 82.44836 81.35503 75.0348 15.8897 21.1765

78.62863 88.07776 87.63269 51.53656 84.28897 87.4501 79.6025 14.2022 17.8414

83.84623 90.21673 89.8999 60.34439 87.75 89.41335 83.5784 11.6221 13.9056

88.06576 91.49865 91.18453 71.86615 88.06576 91.55474 87.0393 7.6130 8.7466

92.75629 92.55609 92.42263 83.65861 90.76547 93.24565 90.9008 3.6460 4.0109

97.09845 92.91992 95.94081 101.3872 93.0412 95.15803 95.9243 3.1352 3.2684

Figura 8. Perfil de Disolución medicamento Ketorolaco, lote 1041035-0418.

0

65,046475,0348 79,6025 83,5784 87,0393 90,9008

0

65,046475,0348 79,6025 83,5784 87,0393 90,9008

0

65,046475,0348 79,6025 83,5784 87,0393 90,9008

0

65,046475,0348 79,6025 83,5784 87,0393 90,9008

0

20

40

60

80

100

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

% D

ISU

ELTO

TIEMPO


Ketorolaco



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Apéndice 4

Tabla 17. Valores individuales del porcentaje disuelto de cada producto A, B, C, en diferentes tiempo de recolecta y Eficiencia de Disolución, Análisis de varianza.

Produto 5 10 15 20 30 45 ED

A 73,1025 90,6310 95,1532 98,4769 100,2379 103,4889 90,27

A 91,6828 93,4046 94,4114 95,0597 96,4124 97,3385 89,9

A 59,0251 72,5509 78,9938 84,2423 88,9184 95,3699 78,03

A 98,6228 102,4620 103,1986 102,6070 102,5602 104,1117 96,75

A 95,3037 98,7792 99,5582 100,2986 99,8116 100,4415 93,8

A 83,6983 91,9085 94,5598 98,2845 99,4526 101,9652 91,01

B 19,2186 83,0928 97,8921 100,6042 100,3277 99,7186 83,5

B 32,7157 91,6438 99,9120 100,5589 100,5184 99,1402 86,12

B 56,5068 97,3291 101,8863 101,7696 101,0008 99,9410 90,08

B 39,3191 83,7488 98,0176 98,9295 98,8244 97,6277 84,77

B 67,3346 98,2498 101,1217 101,4302 100,3389 99,8409 91,05

B 35,5010 83,7373 96,1917 98,8729 99,5985 99,3849 84,64

C 56,1586 70,6865 78,6286 83,8462 88,0658 92,7563 76,72

C 80,0774 86,0506 88,0778 90,2167 91,4986 92,5561 84,12

C 78,0812 85,0723 87,6327 89,8999 91,1845 92,4226 83,58

C 32,2631 44,5962 51,5366 60,3444 71,8662 83,6586 58,22

C 74,4255 82,4484 84,2890 87,7500 88,0658 90,7655 81,01

C 69,2727 81,3550 87,4501 89,4133 91,5547 93,2456 82,32

Tabla 18. Valores promedios del porcentaje disuelto de los productos A, B, C, en diferentes tiempo de recolecta y Eficiencia de Disolución, Análisis de varianza.

Medias de los productos

A 83,5725 91,6227 94,3125 96,4948 97,8988 100,4526 89,9600

B 41,7660 89,6336 99,1702 100,3609 100,1014 99,2755 86,6933

C 65,0464 75,0348 79,6025 83,5784 87,0393 90,9008 77,6617

s 16,9393 11,687 9,57078 7,72011 5,22107 2,95067 7,03222

g.l. 15 15 15 15 15 15 15



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46

Figura 9. Variabilidad de datos en los diferentes tiempo de recolecta, intervalo de confianza 95% para la media, a partir de la tabla 17.



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Figura 10. Variabilidad de los datos de Eficiencia de Disolución, intervalo de confianza de 95% para la media, a partir de la tabla 17.

Tabla 19. Valores para el Test de equivalencia para producto A y B, prueba Two one side test.

A x B -41,8066 -1,9891 4,8577 3,8660 2,2026 -1,1771 -3,2667

-10 -49,2304 -7,11105 0,66319 0,482612 -0,08562 -2,47024 -6,34863

10 -34,3827 3,132902 9,05222 7,249482 4,490777 0,1161 -0,18471

Tabla 20. Valores para el Test de equivalencia para producto A y C, prueba Two one side test.

A x C -18,5261 -16,5879 -14,7101 -12,9164 -10,8596 -9,5518 -12,2983

-10 -25,95 -21,7098 -18,9046 -16,2998 -13,1478 -10,845 -15,3803

10 -11,1023 -11,4659 -10,5155 -9,53296 -8,57138 -8,25866 -9,21637

Tabla 21. Valores para el Test de equivalencia para producto B y C, prueba Two one side test.

B x C 23,2805 -14,5988 -19,5678 -16,7824 -13,0622 -8,3748 -9,0317

-10 15,8566 -19,7208 -23,7623 -20,1659 -15,3504 -9,66793 -12,1136

10 30,70433 -9,47682 -15,3732 -13,399 -10,774 -7,08159 -5,94971



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Apéndice 5

CARACTERIZACIÓN FÍSICO- QUÍMICA DEL INGREDIENTE FARMACÉUTICO ACTIVO

KETOROLACO TROMETAMINA

MATERIAL

Fármaco

Caracterización Físico – química

La materia prima de grado farmacéutico, fue donada por el laboratorio DEINFAR,

estaba dentro del plazo de validad, BPA y embalaje protector contra la luz.

MÉTODOS

CARACTERÍSTICAS FÍSICO – QUÍMICAS

Morfología Microscopia Óptica

La morfología fue evaluada en microscopia óptica invertido Olympus CKX41

(Olympus Imaging America Inc.), con iluminación proveniente lámpara de halógeno, siendo

las imágenes obtenidas por medio de la cámara digital Fujifilm FinePix s5100 (Fujifilm

Corporation)

ANÁLISIS TÉRMICO

Es el estudio de la relación entre una propiedad de una muestra y su temperatura,

cuando la muestra es calentada en un programa controlado.



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La caracterización del comportamiento térmico por flujo de calor de la muestra de

ketorolaco trometamina fue realizado por el método de calorimetría exploratoria diferencial,

empleándose el equipamento TA-2920 (TA-Instruments, New Castle, DE, Estados Unidos),

previamente calibrada con indium metálico padrón en una intervalo de 25 a 250 oC, a una

razón de calentamiento de 10 oC min-1; posteriormente cerca de 2mg de muestra fueron

colocados en un cadinho de aluminio herméticamente cerrado; bajo una atmosfera dinámica

de nitrogeno con salida de 50mL min-1; se usó un intervalo de temperatura de 25 a

350oC;velocidad de calentamiento de 10 oC min-1.

Análisis termogravimétrico (TG) y termogravimetría derivada (DTG)

La caracterización del comportamiento térmico debido a la mudanza de masa

derivada con la intervención de la atmosfera de la muestra de ketorolaco trometamina fue

realizada por el análisis de las curvas TG/DTG, usando el equipamento TA-2950 (TA-

Instruments, New Castle, DE, Estados Unidos), se usó un cadinho de platina; previamente se

calibro con oxalato de calcio en un intervalo de temperatura de 30 a 900 oC, con una razón

de calentamiento de 20 oC min-1; cerca de 5mg de muestra fueron colocados bajo una

atmosfera dinámica de nitrógeno de 100 mL min-1;se usó un intervalo de temperatura de 25

a 600 oC; a razón de velocidad de calentamiento de 10 oC min-1.

Análisis de Tamaño de Partícula

Para la determinación del tamaño de partícula de la muestra de ketorolaco

trometamina fue usado el equipo de difracción de rayos laser Granulometer Cilas 1900 (Cilas,

Orleans, Francia); programado por el método de vía seca.

El procedimiento para la determinación de tamaño de partícula de las muestras de

ketorolaco trometamina consistió en uniformizar el fármaco por medio de un tamiz; para luego

colocar el polvo en el sistema del equipo, ajustar los parámetros con una frecuencia de 20,

rpm 20 y una presión de 500mb, previamente pasando el blanco para la calibración y teniendo

en cuenta la obscuración de 3%



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Densidad Verdadera

La densidad verdadera de las muestras será determinada en el ultrapicnometro de

gas helio, Ultrapycnometer 1000, (QuantachromeCorporation, Boyton Beach, FL Estados

Unidos). Para cada muestra de cerca de 1,0 a 2,0 gramas, serán realizadas cinco mediciones

de volumen de gas, para obtener al final la densidad media

Densidad Compactada

El comportamiento del flujo e compactación de las materias primas de ketorolaco

trometamina serán evaluadas a través de la densidad aparente (da) e compactada (dc) de

acuerdo con los procedimientos descritos en la farmacopea americana (USP 38). Con estos

parámetros, será posible determinar el índice de Carr (Ic) y la razón de Hausner (Rh), de

ecuaciones 1 y 2.

𝐼𝑐(%) =𝑑𝑐−𝑑𝑎

𝑑𝑐𝑥 100 (Ecuación 1)

𝑅ℎ = 𝑑𝑐

𝑑𝑎 (Ecuación 2)



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RESULTADOS

Características Físico – Químicas

Morfología Microscopia Óptica

Imagen 5. Microscopia Óptica de cristales de Ketorolaco trometamina en objetivo 2x.

Imagen 6. Fotografía generada por el programa Imagen.j para determinación del tamaño

medio de Ketorolaco trometamina.

Imagen 7. Imagen generada por Microscopio Óptico de Ketorolaco trometamina Zoom

3x. Imagen 8. Fotografía generada por el programa Imagen.j para determinación del

tamaño medio de Ketorolaco trometamina.



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ANÁLISIS TÉRMICO


La curva de DSC muestra tres eventos endotérmicos bien característicos en el

comportamiento térmico del fármaco. Se observa dos eventos relacionados a la fusión, el primero

alrededor de 159,3oC y el segundo a 166,5oC, seguido de una degradación a los 205,5oC

Figura 11. Curva de DSC de la muestra de Ketorolaco trometamina obtenidas bajo la atmosfera de

nitrógeno, en el intervalo de temperatura de 25 a 350 oC, a razón de calentamiento de 10 oC min-1.



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Análisis termogravimétrico (TG) y termogravimetría derivada (DTG)

Figura 12. Curva de TG y DTG de la muestra de Ketorolaco trometamina obtenidas bajo la

atmosfera de nitrógeno, en el intervalo de temperatura de 25 a 600 oC, a razón de calentamiento de

10 oC min-1.

Análisis de Tamaño de Partícula

Tabla 22. Valores obtenidos de diámetro medio, d10%, d50% y d90% de ketorolaco trometamina.

n=4.

Muestra d10%(μm) d50%(μm) d90%(μm) Diámetro

medio (μm) Obscuración

Ketorolaco trometamina

1,60 ± 0,07 5,66 ± 0,09 8,64 ± 0,14 5,39 ± 0,08 2,75 ± 0,5



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Figura 13. Sobreposición de las curvas de distribución granulométrica de ketorolaco trometamina.

Densidad verdadera

Tabla 23. Valores obtenidos de la densidad media del ketorolaco trometamina. n=5.

N° de Medidas Volúmen (cc) Densidad (g/cc)

1 0,8958 1,3406

2 0,9022 1,331

3 0,9014 1,3323

4 0,9045 1,3278

5 0,8905 1,3485

Promédio 0,8988 1,3361

Desviación Estándar 0,006 0,006

*Masa: 10,2942g

Densidad Compactada y Aparente

𝒅𝒂 =𝒎

𝒗𝒐

𝟏𝟎,𝟐𝟗𝟒𝟐 𝒈

𝟓𝟎 𝒎𝑳= 𝟎, 𝟐𝟎𝟓𝟖

𝒅𝒄 = 𝒎

𝒗𝒇

𝟏𝟎,𝟐𝟗𝟒𝟐 𝒈

𝟐𝟓,𝟓 𝒎𝑳= 𝟎, 𝟒𝟎𝟑𝟔

𝑉𝑜 = 𝑉𝑜𝑙𝑢𝑚𝑒𝑛 𝑎𝑝𝑎𝑟𝑒𝑛𝑡𝑒 𝑠𝑖𝑛 𝑎𝑠𝑒𝑛𝑡𝑎𝑟

𝑉𝑓 = 𝑣𝑜𝑙𝑢𝑚𝑒𝑛 𝑓𝑖𝑛𝑎𝑙 𝑎𝑠𝑒𝑛𝑡𝑎𝑑𝑜



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Factor de Hausner

𝑭𝒉 =𝒅𝒄

𝒅𝒂=

𝟎, 𝟒𝟎𝟑𝟔

𝟎, 𝟐𝟎𝟓𝟖= 𝟏, 𝟗𝟔𝟏𝟏

Tabla 24. Factor de Hausner según la Farmacopea Americana 38.

Índice de compresibilidad

𝑰𝒄% = 𝒅𝒄 − 𝒅𝒂

𝒅𝒄𝒙 𝟏𝟎𝟎 =

𝟎, 𝟒𝟎𝟑𝟔 − 𝟎, 𝟐𝟎𝟓𝟖

𝟎, 𝟒𝟎𝟑𝟔𝒙 𝟏𝟎𝟎 = 𝟒𝟗%

Tabla 25. Índice de Carr o Compresibilidad según la Farmacopea Americana 38.

Factor de Hausner

De Hasta Flujo

1 1,11 excelente

1,12 1,18 bueno

1,19 1,25 débil

1,26 1,45 pobre

1,35 1,45 pobre (polvo cohesivo)

< 1,50 muy pobre

Índice de Carr / Compresibilidad (IC%)

De Hasta Flujo

< 10 % excelente

11 % 15 % bom

16 % 20 % débil

21 % 31 % pobre

16 % 31 % pobre ( polvo cohesivo)

> 32% muy pobre



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