MONOGRAFÍA PARA OPTAR AL TÍTULO DE LICENSIADA EN:

QUÍMICA FARMACÉUTICA

TÍTULO: ELABORACIÓN DE UNA CREMA CICATRIZANTE,

UTILIZANDO COMO PRINCIPIO ACTIVO MIEL APIS MELLÍFERA,

REALIZADA EN EL LABORATORIO DE TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA,

DEPARTAMENTO DE QUÍMICA, PABELLÓN 11, RECINTO RUBÉN

DARÍO, UNAN MANAGUA, ABRIL 2017- NOVIEMBRE 2018

Autores:

Lic. Jasmina de los Ángeles Collado Urbina

Bra. Lisbeth del Carmen Cruz Gómez

Bra. Eleazir Margarita Miranda

Tutor:

Dra. Yanett .C. Mora Vargas

Managua, Noviembre 2018

FACULTAD DE CIENCIAS E INGENIERIA

DEPARTAMENTO DE QUÌMICA

CARRERA: QUIMICA FARMACEUTICA

2. Dedicatoria

Primeramente a Dios por darnos la existencia, salud y sabiduría para poder realizar esta tesis.

También a la institución; por el apoyo brindado de los docentes quienes compartieron sus

conocimientos así como en prestar las instalaciones del laboratorio, por ende se le deja esta

investigación como referencia y aporte para futuras investigaciones. A los alumnos que necesiten

de esta información para facilitar su aprendizaje sobre el tema.

Jasmina Collado, Lisbeth Cruz, Eleazir Miranda

3. Agradecimiento

Agradecemos a Dios por habernos permitido culminar de manera satisfactoria nuestros estudios.

También no podemos obviar a nuestros padres que con esfuerzo fueron construyendo el sueño, el

día de ser profesionales.

A los docentes que hicieron posible lo que hace 5 años era un sueño, enseñándonos con amor,

paciencia, por que compartieron sus conocimientos convirtiéndonos en lo que hoy somos,

licenciados.

A todos y cada uno de nuestros compañeros que de una u otra forma nos brindaron su apoyo.

En especial a nuestra tutora Yaneth Mora que nos guio con sabiduría, que siempre aclaro

nuestras dudas, ayudándonos en nuestras debilidades académicas cada vez que necesitábamos.

A la Universidad Nacional Autónoma de Nicaragua UNAN-Managua por confiarnos sus

instalaciones de manera incondicional, por brindarnos docentes de calidad, capacitados no solo

en lo profesional sino también instruidos en ética y una excelente moral. De verdad satisfecha

con la misión, visión y valores de este prestigioso centro universitario que notoriamente se

esfuerza en priorizar una educación superior de calidad.

Jasmina Collado, Lisbeth Cruz, Eleazir Miranda

4 Carta Aval del Tutor

La presente investigación se desarrolló en la modalidad de graduación de monografía,

elaborada por las Bra. Lisbeth del Carmen Cruz Gómez, Bra. Eleazir Margarita Miranda y

Lic. Jasmina de los Ángeles Collado Urbina, para optar al título de Licenciadas en Química

Farmacéutica. En el desarrollo de la investigación se evidencia la creatividad e innovación de

las autoras para desarrollar una crema utilizando como principio activo Miel Apis Mellífera , la

cual no está formulada como una forma medicamentosa en Nicaragua.

Es meritorio reconocer el esfuerzo de las autoras las cuales demostraron ética, profesionalismo y

entereza en el desarrollo de la investigación concluyendo satisfactoriamente.

Atentamente

_______________________

Dra. .Yanett C. Mora Vargas

5. Resumen

Desde el principio de la humanidad existen las enfermedades, y una gran búsqueda de remedios

para combatirlas, hoy se persigue obtener productos seguros, estables y eficaces; apoyados de

avances científicos, tecnológicos y económicos. La industria farmacéutica asume tareas de

investigación y producción de medicamentos con el fin de encontrar la cura más viable a

cualquier enfermedad.

El presente trabajo tiene como objeto elaborar una crema cicatrizante utilizando como principio

activo miel APIS MELLÍFERA para cicatrizar lesiones en la piel. Por tal razón se realizaron tres

fórmulas con la finalidad de determinar la emulsión (crema) más estable, llevada a cabo en el

laboratorio de tecnología farmacéutica; en donde se modificó las concentraciones en ambas

fases, temperaturas empleadas, velocidad y tiempo durante su agitación. Para ello se aplicó el

método inglés y así efectuar el procedimiento de preparación.

Por consiguiente se obtuvo los siguientes resultados: Una crema semisólida de aspecto amarillo

tenue conferido por el activo, olor característico a miel con un pH acido de 4.10; cuya acidez

indica la actividad cicatrizante.

Palabras clave: Miel, cremas, fórmulas, elaboración.

ÍNDICE

CAPITULO 1.

1

1.1 Introducción

2

1.2. Planteamiento del problema

3

1.3 Justificación

4

1.4. Objetivos de la investigación

5

1.4.1. Objetivo general

5

1.4.2. Objetivos específicos

5

CAPITULO II

6

MARCO REFERENCIAL

7

2.1. Antecedentes

7

2.2. Marco conceptual

8

2.2.1. Miel

8

2.2.1.1 Composición de la Miel

8

2.2.l.2.Agua

8

2.2.1.3. Azúcar totales

8

2.2.1.4. Ácidos

8

2.2.1.5. Proteínas

9

2.2.1.6. Cenizas

9

2.2.1.7.Componentes Menores

9

2.2.1.8. Propiedades Curativas de la Miel

10

2.2.1.9. Mecanismo de Acción

10

2.2.2. Crema Farmacéutica

10

2.2.2.1. Característica de la Crema

11

2.2.2.2 Clasificación de la Crema

11

2.2.2.3 Según Naturaleza de Crema

11

2.2.2.4. Categoría de las Cremas

12

2.2.2.5. Componentes de Crema

12

2.2.3. Pruebas según R.T.C.A.11.03.47:07

14

2.2.4. Pruebas que se Realizan según Farmacopea USP 36/NF34

15

2.2.5. Preformulación

16

2.2.5.1. Descripción de Excipientes según Handbook

16

2.2.5.2. Parámetros de la Preformulación

20

2.2.6. Formulación

20

2.2.6.1. Consideraciones Previas en el Desarrollo de una Formulación

21

2.2.6.2. Consideraciones para Obtener Una buena Formulación

21

2.2.7. Preparación o Procedimiento según USP 36/Nf31

22

2.2.8. Método de Preparación en Emulsión

22

2.2.8.1. Método de Preparación

23

2.2.8.2. Método Inglés

23

2.2.8.3. Método Continental

23

2.2.9. Envasado

23

2.2.9.1. Envases Utilizados para Medicamentos

24

2.2.9.2. Etiquetado según R.T.C.A. 11.01.02:04

24

2.2.9.3. Información del Etiquetado

24

2.2.9.4. Etiquetado del Envase / Empaque secundario

25

2.3.Marco Legal

26

CAPITULO III

27

3.1 Diseño Metodológico

28

3.1.1 Descripción del ámbito de Estudio

28

3.1.2 Tipo de estudio

28

3.1.3 Criterios de Inclusión

28

3.1.3.1 Criterios de Exclusión

28

3.1.4 Variables y Operacionalización de las variables

28

3.1.4.1 Variable Independiente

28

3.1.4.2 Variable Dependiente

28

3.1.4.3 Operacionalización de las Variables

29

3.1.5 Material y Método

29

3.1.5.1 Equipo y Material

29

3.1.5.2 Procedimiento para la preparación de la crema

31

CAPITULO IV

32

4.1 Análisis y Discusión de los resultados

33

CAPITULO V

35

5.1 Conclusiones

36

5.2 Recomendaciones37

37

5.3 Referencias y Bibliografías

38

5.4 Anexos

40

CAPÍTULO I

INTRODUCCIÓN

2

1.1. Introducción

En la medicina natural se ha venido utilizando la miel la cual tiene un valor nutritivo y medicinal

cuya evidencia de consumo aparece hace 6.000 años antes de Cristo y su uso como

medicamento tiene unos 2.500 años antes de cristo por los sumerios en Mesopotamia, entre los

usos médicos desde la antigüedad la miel ha servido en el cuidado de heridas, úlceras y otros.

Basándose en los estudios científicos que confirman los beneficios de la miel (Apis melífera)

como tratamiento clínico, ha sido redescubierta por la medicina moderna, debido a sus

importantes propiedades antibacterianas, antioxidantes, antiinflamatorias y cicatrizantes.

Por consiguiente, el objetivo del estudio es desarrollar una fórmula medicinal usando como

principio activo miel APIS MELLÍFERA, debido que esta estimula los linfocitos y fagocitos

induciendo a los marcadores moleculares a la reparación de tejidos y la activación de

queratinocitos conllevando a la cicatrización en de la piel. Burlando, Cornara (2013), ésta

formulación tiene como presentación una crema farmacéutica.

Por tanto, las cremas farmacéuticas son preparados semisólidos de uso tópico, constituida por

una base en la que se disuelve o se dispersa uno o más principios activos; y pueden ser de origen

natural o sintético. Para su preparación se puede utilizar excipientes adecuados como agente

antimicrobiano, antioxidante, emulgente y espesante. En la clasificación de las cremas existen

tres tipos Agua en aceite w/o, Aceite en agua o/w y las combinadas (o/w/ o), (w/o/w).

Por ende, este trabajo investigativo presenta la metodología para la elaboración de la crema

cicatrizante, proponiendo utilizar la miel de abeja APIS MELLÍFERA como principio activo, esta

crema se realizó en el laboratorio de tecnología farmacéutica UNAN-Managua, en donde se llevó

a cabo ensayos pilotos para lograr obtener la crema; se tomaron en cuenta las características

fisicoquímicas del principio activo y excipientes. Durante el proceso de elaboración se valoró

parámetros que son críticos (temperatura, tiempo y velocidad de agitación) para obtener una

crema homogénea y estable que pueda ser utilizada en el tratamiento para la cicatrización de

lesiones en la piel (heridas, ulceras y quemaduras).

3

1.2 .Planteamiento del Problema

Los antiguos Egipcios, Asirios, Chinos, Griegos y romanos utilizaban la miel para tratar

heridas que datan 1500 A.C. ya se aconsejaba tratar con miel las heridas, Hipócrates, en su obra

"Consideraciones sobre el tratamiento de las heridas”, recomienda curarlas con miel, de la

misma forma la miel se usa empíricamente desde la antigüedad. Diferentes estudios científicos

han confirmado que presenta un conjunto de propiedades que contribuyen significativamente en

el proceso de cicatrización debido a su efecto anti-bacteriano, anti-oxidante anti-inflamatorio y

Cicatrizante.

En Nicaragua, los médicos han aplicado la miel en úlceras. En los Hospitales como evidencia de

esto se realizó una tesis titulada Evaluación Del Uso De Miel No Procesada Vs Miel Procesada

En Pacientes Con Úlceras Varicosas De Miembros Inferiores en El Hospital Escuela Antonio

Lenín Fonseca Octubre–Diciembre 2015 ; por Dra. Andrea José Fernández Quintana. MR

Cirugía Plástica

En lo cual nos conllevo a realizar una forma farmacéutica usando la miel debido a que en

Nicaragua aún no se ha desarrollado un tratamiento tópico para heridas, úlceras y quemaduras,

Además de ser fácil acceso económico a la población nicaragüense.

Por consiguiente se realiza la siguiente pregunta ¿Qué formula es la más adecuada Para

Elaborar una crema cicatrizante?

4

1.3. Justificación

Numerosos estudios han centrado su interés en demostrar que las propiedades biológicas y

físicas de la miel le confieren una gran eficacia en el tratamiento de heridas. Su uso ofrece un

tratamiento natural alternativo en la población que reduce el costo de los tratamientos modernos

Las evidencias sostienen que la miel tiene un efecto favorable sobre la regeneración de heridas,

contribuyendo de manera significativa en el proceso de cicatrización no solo a través de su

propiedad anti-oxidante, sino que también, a través de su capacidad anti-inflamatoria y de

regulación de esta lo cual se puede evidenciar en la evaluación de la evolución local de la herida

(Zbuchea).

Nuevas pruebas han argumentado a favor de la capacidad de la miel para interactuar con la

compleja maquinaria celular y llevar a cabo la reparación de los tejidos. Se ha demostrado que la

miel es capaz de promover la angiogénesis, granulación y epitelización, estimular linfocitos y

fagocitos, (Burlando & Cornara, 2013).

Este estudio monográfico beneficia directamente a pacientes con problemas de regeneración de

tejido en la piel , ofreciendo una crema farmacéutica , al paciente que tiene como función

acelerar el proceso de cicatrización en la piel, así se estaría brindando una mejoría en su salud,

siendo este de accesibilidad económica.

También se Pretende que esta Tesis Monográfica pueda ser usada como antecedentes a personas

o estudiantes que tenga interés en cuanto a estudios de preformulación , formulación y

elaboración de cremas ya sea con activo de miel u otros .

5

1.4 .Objetivos de la investigación

1.4.1. Objetivo General:

Elaborar una crema cicatrizante utilizando como principio activo miel Apis Mellífera, realizada

en el laboratorio de Tecnología, Departamento de Química, pabellón 11, Recinto Rubén Darío,

UNAN Managua, Abril 2017-Noviembre 2018.

1.4.2. Objetivos Específicos

1- Formular cuali-cuantitativamente la crema cicatrizante utilizando miel Apís Mellífera.

2-Aplicar el Método Inglés en la elaboración de la crema Cicatrizante.

3-Establecer la temperatura y agitación adecuada, en el proceso de elaboración de la crema.

4- Realizar en el producto terminado las características organolépticas (apariencia, color, olor) y

el pH.

6

CAPITULO II

MARCO REFERENCIAL

7

2.1.Antecedentes

1-Evaluación Del Uso De Miel No Procesada Vs Miel Procesada En Pacientes Con Úlceras

Varicosas De Miembros Inferiores En El Hospital Escuela Antonio Lenín Fonseca Octubre–

Diciembre 2015. Dra. Andrea José Fernández Quintana. Los resultados de éste estudio fueron:

A partir de la tercera semana de tratamiento y de forma progresiva hasta finalizar el estudio hay

evidencia de granulación, epitelización y reducción del diámetro con ambas terapias.

La presencia de reacciones adversas (Dermatitis) no fue significativa en ambas terapias ya que

no se logró establecer asociación entre exposición y enfermedad.

2 -Uso de miel no procesada para la curación de ulceras por presión: un ensayo clínico aleatorio,

doble ciego de eficacia y seguridad, en pacientes atendidos en el Hospital Escuela Antonio Lenin

Fonseca, 2014. Realizada por la Dra. Haydee María Fuentes Castillo.

Se observó mejoría clínica evidente en el grupo de pacientes que recibieron tratamiento con

miel, con una reducción del tiempo de eliminación de fetidez, reducción del exudado y aparición

del tejido de granulación, en al menos un 50% del tiempo en comparación con el grupo de ácido

acético.

Favorece la esterilización de las heridas debido a sus actividades antiinflamatorias y

antioxidantes que la hacen propensas para su uso en la curación de las heridas.

8

2.2. Marco conceptual

A continuación se aborda los aportes científicos de la Miel que describen su utilidad para la

cicatrización en la piel.

2.2.1. Miel

Es una sustancia dulce natural producida por las abejas a partir del néctar de las Flores o de otras

partes vivas de la planta y de las secreciones de insectos, que las abejas recogen, transforman,

combinan con sustancias específicas propias y almacenan en paneles; de los cuales se extrae el

producto sin ninguna adición de otras sustancias.

2.2.1.1Composición de la miel de abeja

“La miel varía en sus características físicas y químicas, de acuerdo con la flor de donde procede;

si a esto le agregamos que en los trópicos son muy raros los casos en que predomina una sola

flor, tenemos que las variantes pueden ser incalculables. No obstante éstas tienen lugar dentro de

estrechos límites”.

2.2.1.2.Agua

El contenido de agua es sin duda una de las características más importantes porque influye en el

peso específico, en la viscosidad, en el sabor y condiciona por ello la conservación, la

palatabilidad y en definitiva el valor comercial.

2.2.1.3Azúcares totales

Los azúcares representan del 95% al 99% de la materia seca de la miel (80–82% del total). Los

dos monosacáridos glucosa y fructosa constituyen el 85–95% de los azúcares totales; en la mayor

parte de las mieles la fructosa predomina sobre la glucosa. El contenido de sacarosa es

generalmente inferior al 3%, mientras los disacáridos reductores (de los que la maltosa es el

principal componente) oscilan alrededor del 7%. Los polisacáridos superiores juegan por su

magnitud un papel insignificante, pero son interesantes porque atestiguan las transformaciones

ocurridas.

2.2.1.4Ácidos

Todas las mieles tienen reacción ácida debido a la presencia de ácidos orgánicos (algunos

volátiles), ácidos inorgánicos (clorhídrico y fosfórico), etc.

El componente más importante es el ácido glucónico, que se forma de la glucosa por acción

enzimática. El origen de los demás ácidos es todavía incierto; parece en todo caso que algunos

proceden del néctar o del mielato (esta última quiere decir de las excreciones de los insectos) y

que otros se forman por procesos enzimáticos y fermentativos. Los ácidos contribuyen a otorgar

9

aroma, si bien en el sabor, la acidez no llega a ser advertida por estar enmascarada por el dulzor

de los azúcares.

Se considera un total de ácidos de 0.57% que involucra los ácidos glucónico, cítrico, málico,

succínico, fórmico, entre otros.

2.2.1.5 Proteínas

Son componentes escasamente representados y su presencia está ligada, al menos en parte, a los

granos de polen que se encuentran en la miel.

Este 0.26% de proteínas está compuesto de aminoácidos como ácido glutámico, alanina,

arginina, glicina, leucina, isoleucina, ácido aspártico, valina, histidina y lisina.

2.2.1.6.Cenizas

Su contenido, siempre más bien modesto, varía notablemente con relación al origen botánico, a

las condiciones edáficas - climáticas y a las técnicas de extracción. El elemento dominante es

potasio seguido del cloro, azufre, sodio, calcio, fósforo, magnesio, manganeso, silicio, hierro y

cobre. Todos estos conforman el 0.17% de cenizas en promedio.

2.2.1.7.Componentes menores

Como todas las sustancias naturales, la miel contiene una extrema variedad de componentes

orgánicos, de algunos de los cuales no se conoce aún la naturaleza. Se sabe, por ejemplo, que las

sustancias responsables del aroma son numerosas, pero sólo unas pocas han sido identificadas.

Acaba de atribuirse una gran importancia a los componentes volátiles, representados sobre todo

por alcoholes, aldehídos, cetonas, éteres.

La miel contiene enzimas, tanto de origen vegetal como animal; las más importantes son la

diastasa o amilasa (hidroliza el almidón en glucosa) y la invertasa o sacarosa (hidroliza la

sacarosa en glucosa); ambas son inestables al calor (sobre todo la invertasa) y se deterioran con

el tiempo. Existe también una glucosidasa (que transforma la glucosa en ácido glucónico), una

catalasa y una fosfatasa.

Las vitaminas hidrosolubles están presentes en cantidades mínimas y parece que provienen

esencialmente del polen. Otros componentes son las sustancias coloidales y los pigmentos, que

revisten en general un interés insignificante que en conjunto todos estos componentes menores

forman el 2.21% del total.

10

2.2.1.8.Propiedades curativas de la miel

Se encuentra su acción anti fúngica, antibacteriana, desodorante, desbridante, antiinflamatoria,

antioxidante, su pH ácido.

En cuanto a sus propiedades anti fúngicas y antibacterianas, se ha demostrado que es eficaz

frente al menos 60 especies de bacterias diferentes incluyendo aerobias y anaerobias, gram-

negativas y gram-positivas además de algunos hongos, por lo que se ha demostrado su eficacia

frente a Pseudomonas aeruginosa, Staphyloccocus aureus, Escherichia coli, Acinetobacter

baumannii, Stenotrophomonas maltophilia, Staphylococci negativo y Candida albicans, entre

otros.

De forma habitual, los nutrientes se ven disminuidos en las heridas debido a la deficiente

circulación que se produce en la zona, por lo que la miel tiene la capacidad de proporcionar

varios de esos nutrientes como pueden ser aminoácidos, minerales o vitaminas, también cuenta

con poder desbridante e inhibidor del biofilm, al tener la capacidad de adentrarse dentro de la

estructura del biofilm bacteriano y alterarlo cuando ya está presente o inhibir su formación

(Tiene propiedades desodorantes, por lo que el posible olor que se desprenda de las heridas se ve

reducido o eliminado).

Su uso también tiene la capacidad de regular la producción excesiva de colágeno, por lo que la

aparición de cicatrices e hipertrofias se ve disminuida. Además de todas estas propiedades

beneficiosas, la miel es capaz de reducir el dolor de las heridas durante su tratamiento.

2.2.1.9.Mecanismo de acción:

Su carga glucémica se considera uno de sus mejores agentes antibacterianos, ya que la acción

osmótica de los azúcares priva a las células bacterianas del medio que necesitan. La alta

osmolaridad con la que cuenta la miel favorece la creación de un medio húmedo, facilitando la

aparición de tejido de granulación y epitelización, rehidratando los tejidos desvitalizados,

además de favorecer la formación de nuevos vasos sanguíneos.

El pH ácido de la miel la convierte en un tratamiento ideal para disminuir el pH elevadamente

alcalino de las heridas, favoreciendo así su curación. Et al. Majtan, Bohova, Horniackova,

(2012).

Considerando que la miel es un excelente cicatrizante se elabora un producto semisólido

denominado crema, por lo cual se deben abordar datos importantes que sustenten el

conocimiento de este tipo de emulsión para que facilite el proceso de su elaboración.

2.2.2. Crema Farmacéutica

Las cremas son un preparado semisólido para el tratamiento tópico que contiene el o los

principios activos o aditivos necesarios. En su composición hay dos fases una fase compuesta de

agua y una de aceite lo que la hace diferente de un ungüento o pomada. Estos preparados suelen

11

ser multifase siempre contienen una fase lipófila y otra fase hidrófila, afirman ; Jover y García

(2004) .

Las cremas son consideradas sistemas dispersos heterogéneos o emulsiones de dos fases

inmiscibles (interna y externa) ambas liquidas, estabilizadas mediante la adición de emulgentes

adecuados, esta forma farmacéutica la clasifica como una emulsión consistente afirman.; Et al.

Lozano, córdoba y Córdoba (2012)

2.2.2.1.Características de las cremas

- Las cremas deben caracterizarse por presentar:

-Buena tolerancia en la piel, para que no cause irritación o sensibilización.

-Facilidad para transferir rápidamente a la piel las sustancias activas.

-Caracteres organolépticos agradables al consumidor (color, olor, textura).

-Estabilidad con el medio ambiente para que pueda conservarse.

-Invariabilidad del principio activo, es decir compatibilidad física y química entre los

ingredientes y al material de almacenamiento.

-Consistencia conveniente para que pueda ser extendida fácilmente sobre la piel.

-Capacidad para incorporar sustancias solubles en agua y en aceite.

2.2.2.2.Clasificación de las cremas:

Las cremas, por lo general, se describen como no lavables o lavables, lo que refleja el hecho de

que una emulsión con una fase externa acuosa continua es más fácil de eliminar que una con fase

externa no acuosa (emulsión de agua en aceite). Cuando el término "crema" se usa sin

calificación, generalmente se refiere a un producto lavable con agua. USP 36, <1151>, 952.

2.2.2.3Según la naturaleza de cremas.

Hidrófobas (Emulsiones W/O). La fase continua o externa es lipofílica debido a la presencia en

su composición de tenso activos tipo W/O. En general, este tipo se usa para administración

intramuscular y tópica.

Hidrófilas (Emulsiones O/W). La fase externa es de naturaleza acuosa debido a la presencia en

su composición de tenso activos tipo O/W, tales como jabones sódicos o de alcoholes grasos

sulfatados y polisorbatos. Usadas para vías de administración oral e intravenosa.

También se pueden formar emulsiones múltiples:

12

Emulsión A/O/A: Se pueden encerrar varias gotas de agua en gotas de aceite de mayor tamaño

que a su vez se dispersan en agua.

Emulsión O/A/O: Signo contrario a la anterior.

Las emulsiones múltiples se pueden utilizar para la administración de fármacos de acción

retardada. Cuando el tamaño de los glóbulos es muy reducido, de 1 mm hasta 1 nm (tamaño

coloidal), la emulsión resultante se denomina microemulsión. Lozano et al., (2012).

2.2.2.4. Categorías de las cremas.

Los medicamentos de aplicación tópica se dividen en dos categorías generales:

Medicamentos que se aplican para generar una acción local y los que se aplican para conseguir

efectos sistémicos después de su absorción a través de la piel en el torrente sanguíneo. La acción

localizada puede presentarse en la superficie del sitio de aplicación (p.ej., estrato córneo, epitelio

ocular), en los tejidos subyacentes (p. ej., epidermis y/o dermis) y en tejidos subcutáneos (p.ej.,

músculo o articulación).USP 36<3>, 38.

2.2.2.5. Componentes de la crema:

Principio activo: sustancia dotada de un efecto farmacológico específico o que sin poseer

actividad, al ser administrado en el organismo la adquiere luego que sufren cambios en su

estructura química.

Excipiente o vehículo: Sustancia libre de acción farmacológica a la concentración utilizada, que

determina o modifica la consistencia, forma, volumen y/o propiedades fisicoquímicas y

biofarmacéuticas de las preparaciones farmacéuticas. Un mismo excipiente puede tener una o

más funciones. (RTCA 11.01.02:04).

La selección de excipientes es vital en el diseño de una forma farmacéutica de calidad. Los

excipientes y su concentración en la formulación no sólo son seleccionados basándose en su

funcionalidad, sino también en la compatibilidad entre el principio activo. Suelen realizarse

estudios de compatibilidad conducidos principalmente para predecir una incompatibilidad

potencial del principio activo en la forma farmacéutica final. Estos estudios también proveen una

justificación para la selección de excipientes y su concentración en la formulación. (Qiu, 2009).

Conservantes: Son sustancias que prolongan la vida útil, protegiéndolos frente al deterioro

causado por frente al deterioro causado por microorganismos.

Emulgentes: Son tensio activos llamados también emulgentes empleados en la formulación de

emulsiones.

Acción del emulgente: Cuando se agitan juntos dos líquidos inmiscibles, se forma una emulsión

pasajera.

13

La subdivisión de una fase en pequeños glóbulos es una situación termodinámicamente inestable,

y, por lo tanto, las pequeñas gotas tenderán a unirse, y con ello producir la separación de las

fases para evitar este proceso de separación de las fases es necesario añadir un agente tenso

activo a la superficie de contacto de los glóbulos, de manera que modifique, disminuya, la

tensión superficial entre las fases acuosa y oleosa, de forma que facilite el proceso de

emulsificación y aumente la estabilidad.

Mecanismo de acción de los Emulgentes:

Los emulgentes ayudan a estabilizar la emulsión por uno o varios de los siguientes mecanismos.

Formación de una barrera mecánica El agente emulsionante puede formar una barrera de

separación entre las gotitas de la fase dispersa y la fase continua. Se distinguen tres barreras de

separación:

-Coloides hidrófilos. Estos materiales, que en general muestran poca actividad superficial, se

adsorben en la superficie de contacto aceite-agua formando multicapas. Estas son generalmente

resistentes a la ruptura y forman una barrera que impide la fusión de las gotitas. Además en

algunos casos, estas sustancias también se pueden ionizar, aumentando la repulsión electrostática

y, por lo tanto, la resistencia a la fusión de las gotitas.

-Películas de superficie de contacto. En este caso, la barrera de separación está formada por un

agente tensio activo que forma una única capa de separación. Normalmente el tensio activo suele

ser una mezcla de varios componentes, uno liposoluble y otro hidrosoluble, que se disuelven por

separado en las fases correspondientes y al mezclarlos forman un complejo en la superficie de

contacto. También se usan ceras emulsificantes compuestas por mezclas de los componentes. Si

los agentes emulsificantes son iónicos, aparte del efecto de barrera, se producirá un efecto

emulsificantes debido a las repulsiones electrostáticas. Y en cualquier caso, si el emulsificantes

es no iónico, se estabiliza el sistema gracias a un efecto estérico.

-Estabilización por efecto estérico: En este caso se emplean emulgentes no iónicos que impiden

el acercamiento de las gotitas de la fase dispersa, normalmente a una distancia no inferior al

doble del tamaño de la capa formada en la superficie de estas, impidiendo de esta manera la

posibilidad de coagulación de la fase. Se dice que es un efecto de origen entalpico generado por

cadenas poliméricas hidratadas.

Estabilización electrostática: Cuando hay cargas se produce una repulsión electrostática entre las

superficies de las gotas de la fase dispersa, y con ello se impide su acercamiento y colisión, lo

que protege contra la coalescencia de las gotitas.

Modificación de la tensión superficial: La disminución de la tensión superficial ayuda a

mantener la emulsión. Lozano et al., (2012).

14

Formación de la emulsión:

Si dos líquidos inmiscibles, como el aceite (fase oleosa,) y el agua (fase acuosa,) y un agente

emulsificantes se agitan juntos, se rompen en gotas y se forma una mezcla inestable de un

sistema A/O y otro O/A.

Uno de los dos, aceite o agua, tendrá mayor tendencia a unirse nuevamente y será el que

finalmente forme la fase externa de la emulsión. Lozano et al., (2012).

Factores que determinan la emulsión resultante A/O o O/A :

1. Proporción en la que se mezclen las dos fases. La fase que se encuentre en mayor cantidad

tenderá a formar la fase continua.

2. Tensión superficial entre los líquidos.

El factor más importante es la tensión superficial, producida entre las dos fases por la adsorción

del emulsificantes sobre la superficie de contacto entre las dos fases. En términos generales, son

las características polares o no polares del agente emulsificantes lo que más contribuye al tipo de

emulsión que se forma. Esta observación experimental viene resumida en la regla de Bancroft:

«La fase externa, continua, es aquella en la que es más soluble el emulgente». De esta forma, los

sistemas iónicos que son más solubles en agua tienden a formar emulsiones O/A, mientras que

sistemas emulgentes no iónicos o poco disociados tienden a formar emulsiones del tipo A/O.

Además, como la protección contra la coalescencia es mayor cuando la barrera de protección en

la superficie de las gotitas está formada por un emulgente polar, la cantidad de fase dispersa en

las emulsiones de tipo O/A puede ser superior al 50%, mientras que para las emulsiones A/O este

lımite es inferior, ya que suelen estar compuestas por emulgentes no polares. Lozano et al.,

(2012).

2.2.3. Pruebas que se realizan a las cremas según RTCA 11.03.47:07

Características organolépticas

Llenado mínimo

pH

Identificación de (los) principio(s) activo(s)

Valoración

Potencia o concentración del (o los) principio(s) activo(s)

Impurezas: productos de degradación o sustancias relacionadas

Recuento microbiano

Reglamento Técnico Centroamericano. 11.03.47:07. Productos Farmacéuticos. Medicamentos

para uso humano. Verificación de la Calidad.

15

2.2.4 Pruebas que se realizan según la Farmacopea USP 36/NF 34

Descripción: Se debe proporcionar una descripción cualitativa del medicamento. Los criterios de

aceptación deben incluir el aspecto final aceptable de la forma farmacéutica terminada y del

envase.

Identificación: Las pruebas de identificación deben establecer la identidad del o los fármacos

presentes y deben distinguir entre compuestos con estructuras estrechamente relacionadas que

pudieran estar presentes.

Uniformidad de Unidades de Dosificación: Esta prueba se aplica a las formas farmacéuticas en

envases unitarios.

Contenido de Agua: Cuando resulte apropiado, se debe incluir una prueba de contenido de agua.

Esta prueba por lo general depende de la formulación. Por lo tanto, no se incluye en la

monografía oficial del medicamento, pero forma parte de la especificación del fabricante para el

producto.

Examen Microbiológico de Productos No Estériles: Las Pruebas de Microorganismos

Específicos, a menos que se haya demostrado que la formulación posee por sí misma

propiedades antimicrobianas.

Contenido de Antioxidantes: Si el medicamento contiene antioxidantes, se deben establecer

pruebas para determinar su contenido, a menos que se pueda detectar su degradación por

oxidación empleando otro método de prueba, como por ejemplo, una prueba de impurezas. Se

deben establecer criterios de aceptación para el contenido de antioxidantes. Dichos criterios

deben basarse en los niveles de antioxidante necesarios para mantener la estabilidad del producto

durante todas las etapas de su uso y vida útil propuestos.

pH: Cuando corresponda, el pH de los medicamentos de aplicación tópica deberá analizarse al

momento de liberar la partida y en los tiempos de muestreo de estabilidad designados para el

monitoreo entre partidas. Algunos medicamentos de aplicación tópica contienen cantidades muy

limitadas de agua o fase acuosa, por lo que no se requiere la medición de su pH.

Viscosidad: La viscosidad es la propiedad de un fluido que ofrece resistencia al movimiento

relativo de sus moléculas, así de este modo la pérdida de energía que éste presenta debido a la

fricción entre sus partículas es consecuencia de la viscosidad. Para medirla, se usa un

viscosímetro.

Esta prueba por lo general depende de la formulación. Por lo tanto, no se incluye en la

monografía oficial del medicamento, pero forma parte de la especificación del fabricante para

éste.

16

Enterados ya de lo abordado en la crema o emulsión farmacéutica se evalúa los siguientes

componentes que a continuación se describirán para determinar las concentraciones óptimas

logrando obtener un producto estable, con las características esperadas.

2.2.5 .Preformulación

La preformulación se define como la caracterización fisicoquímica del principio activo sólido y

de las propiedades del compuesto en disolución, si bien Akers, en 1976, definió las pruebas de

preformulación como todos los estudios realizados a un nuevo compuesto con el fin de producir

información útil para la posterior formulación de una forma estable y biofarmaceuticamente

adecuada de dosificación del medicamento. et al., Lozano (2012).

Las actividades de preformulación van desde la identificación de los agentes activos

descubiertos, hasta la caracterización de las propiedades fisicoquímicas y tecnológicas necesarias

para el diseño de las formas farmacéuticas. Los estudios de preformulación pueden resultar muy

útiles para predecir posibles problemas de formulación, e identificar los métodos más apropiados

en la tecnología de las formas farmacéuticas (Aulton, 2004).

El propósito de la preformulación es determinar experimentalmente todas las variables

necesarias para desarrollar una fórmula y procesos óptimos para la manufactura de una forma

farmacéutica. Una gran cantidad de pruebas físicas, químicas, de estabilidad, entre otras deben

ser realizadas antes de establecer la formulación final. Llera (2009).

En resumen, aporta la información necesaria para facilitar el desarrollo de nuevos medicamentos

y preparados farmacéuticos eficaces y seguros.

2.2.5.1.Descripción de los excipientes que se usaron para la preformulación según

Handbook Of Pharmaceutical Excipients.

De esta forma se predice como actúan los componentes y las posibles complicaciones que

pueden presentar en el proceso del producto

Metilparbeno

Descripción El metilparabeno se presenta como cristales incoloros o como un polvo cristalino

blanco. Es inodoro o casi inodoro y tiene un ligero sabor a quemado.

Categoría funcional

Conservante antimicrobiano.

Solubilidad del metilparabeno en diversos solventes.

Solubilidad en solvente a 25 °C a menos que se indique lo contrario

17

Etanol 1 en 2

Etanol (95%) 1 en 3

Etanol (50%) 1 en 6

Éter 1 en 10

Glicerina 1 en 60

Aceite mineral Maní prácticamente insoluble

Aceite 1 en 200

Propilenglicol 1 en 5

Agua 1 en 400

1 en 50 a 50º C

1 en 30 a 80º C

Aplicaciones en formulación o tecnología farmacéutica:

Se usa ampliamente como conservante antimicrobiano en cosméticos, productos alimenticios y

formulaciones farmacéuticas.

Es efectivo en un amplio rango de pH y tienen un amplio espectro de actividad antimicrobiana,

aunque son más efectivos contra las levaduras y los mohos. Se usa frecuentemente una mezcla de

parabenos para proporcionar una conservación efectiva.

Concentración para uso en preparaciones tópicas 0.02–0.3%

Incompatibilidades: La actividad antimicrobiana se reduce considerablemente en presencia de

surfactantes no iónicos, como el polisorbato 80, con otras sustancias, como bentonita, trisilicato

de magnesio, talco, tragacanto, alginato de sodio, aceites esenciales, sorbitol, andatropina.

También reacciona con varios azúcares y alcoholes relacionados. Se decolora en presencia de

hierro y está sujeto a la hidrólisis por álcalis débiles y ácidos fuertes.

Agua purificada

Descripción: El término "agua" se utiliza para describir el agua potable que se extrae

directamente del suministro público y es adecuada para el consumo. El agua utilizada en la

industria farmacéutica y las disciplinas relacionadas se clasifica como agua purificada, estéril.

Para la mayoría de las aplicaciones farmacéuticas, el agua potable se purifica mediante

destilación, tratamiento de intercambio iónico, ósmosis inversa (RO) o algún otro proceso

adecuado para producir "agua purificada".

Categoría funcional: solvente.

Aplicaciones en Formulación Farmacéutica o Tecnología:

El agua es ampliamente utilizada como material, ingrediente y disolvente en el procesamiento,

formulación y fabricación de productos farmacéuticos, ingredientes farmacéuticos activos (API)

y productos intermedios, y reactivos analíticos.

18

Incompatibilidades: Puede reaccionar violentamente con metales alcalinos y óxidos, como el

óxido de calcio y el óxido de magnesio, también reacciona con sales anhidras para formar

hidratos de varias composiciones y con ciertos materiales orgánicos y carburo de calcio.

Cera lanette O

Descripción: Masa cérea, placas, escamas o gránulos blanco o amarillo pálido. Prácticamente

insoluble en agua, soluble en etanol al 96% y petróleo ligero, y miscible (fundido), en aceites

grasos, parafina liquida, y lanolina fundida.

Punto de fusión: 49-56ºC.

Produce emulsiones tanto O/W como W/O. Se utiliza en cremas, ungüentos y otras

preparaciones farmacéuticas tópicas y orales, como agente viscosizante y estabilizante de

emulsiones.

Concentración de uso en cremas 1-15%.

La cera Lanette O puede originar reacciones de hipersensibilidad.

Incompatibilidades: Tensioactivos catiónicos y otros compuestos catiónicos, electrolitos fuertes

(sales de metales polivalentes como aluminio, plomo, estaño y cinc), tioglicolatos, y con ácidos a

pH inferior a 2,5.

Observaciones: No usar envases de hierro para calentar el producto. Los recipientes de acero

inoxidable son adecuados.

Conservación: En envases bien cerrados. Proteger de la luz.

Cera Blanca

Descripción: Es una cera virgen que se obtiene por blanqueo de la cera amarilla de las abejas

(Apis mellifera y Apis lingustica) con agentes oxidantes.

Datos Físico-Químicos: Trozos o láminas de color blanco o blanco amarillento, translucidas y

finas, olor céreo y no rancio.

Prácticamente insoluble en agua y parcialmente insoluble en etanol al 90%, soluble en aceites.

Punto de fusión: 61 – 65 ºC.

Contiene un 70 – 75 % de ésteres de alcoholes de cadena lineal C24 a C36 (pares) con ácidos de

cadena lineal de hasta C36 así como hidroxiácidos C18. El componente mayoritario es el palmitato

de miricilo. También contiene ácidos libres, carbohidratos, alcoholes grasos libres, y ésteres

esteáricos de ácidos grasos.

19

Propiedades y usos: Se trata de un agente de consistencia para cremas, pomadas, y de

estabilizador de emulsiones W/O, ya que puede incorporar agua en su estructura. En general

sobre la piel posee una acción protectora, emoliente, y antiinflamatoria, calmando el ardor y el

prurito producido por sustancias e impidiendo la desecación de la capa córnea al formar una

capa más o menos impermeable que retarda la evaporación del agua, quedando la piel más

blanda y flexible.

Incompatibilidades: Sustancias oxidantes.

Conservación: En envases bien cerrados. Proteger de la luz.

Handbook Of Pharmaceutical Excipients. Sixth Edition.2009.

Aceites Esenciales:

Los aceites esenciales es la fracción volátil, responsables del aroma de las plantas, son mezclas

complejas constituidas por diferentes tipos de compuestos orgánicos, Se evaporan por exposición

al aire a temperatura. Generalmente son insolubles en agua. Los aceites tienen como función

humectante de la piel y son efectivos como regeneradores celulares. Plazas, E. (2011).

Miel

Según la Organización de las Naciones Unidas para la Agricultura, la Alimentación y la

Organización Mundial de la Salud (FAO/WHO, 2001), se entenderá por miel la sustancia dulce

natural producida por las abejas obreras, a partir del néctar de las flores o de exudaciones de

otras partes vivas de las flores o presentes en ellas, que las abejas recogen, transforman y

combinan con sustancias específicas propias, las que almacenan y dejan en los panales para que

madure.

2.2.5.2.Parámetros de la preformulación

Características organolépticas: Según RTCA 11.03.47:07 son características que se confieren a

las formas farmacéuticas tales como forma, color, olor, sabor, homogeneidad, textura u otros; los

cuales se determinan a través de los sentidos.

También se define como descripción de la sustancia o componentes químicos, naturales u otros,

dentro estas terminologías descriptivas de estas propiedades físicas son colores, sabores y olores

reflejados en el principio activo y excipientes.

20

Solubilidad: Es una función de la estructura química de cada molécula es de gran importancia

conocer las características de solubilidad de la molécula especialmente en sistema acuoso porque

condicionara la respuesta terapéutica.

Punto de fusión: Termodinámicamente se define como la Temperatura a la cual las fases sólidas

y líquidas están en equilibrio, posee un valor definido y depende de la presión externa.

Estabilidad del principio activo: Los estudios de estabilidad al principio activo es la estrategia de

desarrollo, su objetivo es conocer lo interno de la molécula estableciendo vías de degradación y

posibles mecanismos de degradación, la información suministrada sirve para definir las

condiciones de almacenamiento

2.2.6 Formulación:

Para poder establecer una formulación adecuada es necesario contar con toda la información

posible del principio activo el cual incluye estudios químicos, físicos y farmacéuticos hechos

durante la preformulación (Herrera, 2011).

En esta etapa se elaboran matrices de diseño, mediante las cuales se dan diferentes

formulaciones para elegir cual es la más conveniente. Al final se evalúan diferentes

combinaciones del principio activo con los excipientes (Norma Oficial Mexicana NOM-073-

SSA1-2005).

Desarrollo de una formulación

Durante esta etapa, los especialistas en desarrollo farmacéutico intentarán diversas formulaciones

farmacéuticas y procesos de forma seleccionada, hasta llegar a la fabricación a nivel piloto

considerado:

Selección de componentes en base a las características del principio activo y excipientes.

Definición del proceso o método de fabricación, secuencia de adición de los componentes y

definición de condiciones del proceso.

Definición de especificaciones como producto en proceso y producto terminado.

Estabilidad del medicamento en diversos materiales de empaque tomando en cuenta la

compatibilidad con el oxígeno, humedad o sensibilidad a la luz y cualquier otro fenómeno que

pudiera considerarse cuando se diseña el empaque (Martínez, 2004).

Formulación según USP 36 / NF 31

Este tipo de forma farmacéutica según la USP 36 / NF 31 Se puede formular a partir de una

variedad de aceites, minerales, vegetales, alcoholes grasos, ácidos grasos y ésteres grasos. Los

21

excipientes sólidos se funden en el momento de la preparación. Por lo general, requieren la

adición de conservantes, a menos que se preparen magistralmente inmediatamente antes de su

uso y estén destinadas para su uso en un periodo relativamente corto. USP 36<1151>,95

2.2.6.1Consideraciones previas en el desarrollo de una formulación

-Mecanismo de acción.

-Nuevas forma de liberación controlada, para optimizar la eficacia

-La duración del medicamento

-El efecto terapéutico deseado

-Reacciones adversas

-Fácil Administración

2.2.6.2.Consideraciones para obtener una buena formulación.

El producto debe ser homogéneo, por lo menos desde la agitación del envase hasta la extracción

de la cantidad requerida.

Si hay que aumentar la viscosidad para que disminuya la velocidad de sedimentación de las

partículas esta viscosidad resultante no puede ser tan elevada que haga que la extracción del

envase y la transferencia al lugar de aplicación sean difíciles. Cualquier partícula suspendida

debe ser pequeña y de tamaño uniforme para que el producto sea homogéneo y no presente

textura arenosa. et al., Lozano (2005)

Periodo de validez del medicamento: Es el tiempo de vida que tiene el principio activo dentro de

la forma farmacéutica para asegurar una acción terapéutica.

Tiempo de vida: Expresa o mide la estabilidad química del principio activo en formas

farmacéutica. En el cual la revista Apetecer Zeitung del 22.05.88 del colegio oficial

farmacéutico de Barcelona, publican que varias formulaciones sin periodo de validez, se

recomienda un plazo de validez en algunas fórmulas citadas, en este caso es de interés cremas

farmacéuticas.

-cremas en tarro con conservantes….3 meses.

-cremas en tubos con conservantes 1 año.

22

2.2.7.Preparación o procedimiento según USP 36 / NF 31

Es necesario conocer en que consiste la preparación de esta forma farmacéutica para llevarla a

cabo en el proceso.

La preparación a menudo implica la separación de los componentes de la fórmula en dos

porciones: lípida y acuosa. La porción lípida contiene todos los componentes insolubles en agua,

mientras que la porción acuosa contiene los componentes solubles en agua. Ambas fases se

calientan a una temperatura por encima del punto de fusión del componente, con el punto de

fusión más alto. Posteriormente, las fases se mezclan y la mezcla se revuelve hasta que alcance la

temperatura ambiente. Por lo general, el mezclado continúa durante el proceso de enfriamiento

para promover la uniformidad. Tradicionalmente, la fase acuosa se agrega a la fase lípida,

aunque se han obtenido resultados comparables usando el procedimiento inverso. Se puede

emplear homogenización de alto corte para mejorar la estabilidad física de la forma farmacéutica

resultante.

USP 36<1151>, 953

2.2.8.Método de Preparación en Emulsiones según el Manual de Tecnología Farmacéutica

En la preparación de emulsiones se utilizan diferentes métodos dependiendo del tipo de sistema y

de la escala de fabricación:

Método continuo simple de mezcla directa de las dos fases.

Métodos directos donde se va añadiendo poco a poco la fase interna sobre la externa.

Método indirecto o por inversión de fases. Normalmente, en emulsiones de aceite en agua se

puede preparar la fase oleosa e ir añadiendo poco a poco la fase acuosa hasta que se invierte el

signo de la emulsión para obtener el producto deseado.

En cuanto a la energía necesaria para la formación de la emulsión, se puede aportar de diferentes

maneras: agitación mecánica, calor, presión, ultrasonidos o electricidad. La intensidad de la

misma dependerá de cada producto. En cuanto a la producción de las diferentes fases, se tiene en

cuenta los componentes de la crema o emulsión: principio activo, fase oleosa, fase acuosa y

emulgente, entre otros. Con los componentes hidrosolubles de la formulación se forma la fase

acuosa, y con los liposolubles, la oleosa:

Fase oleosa. Los componentes de la fase oleosa pueden ser líquidos a temperatura ambiente o

pueden tener una consistencia solida o semisólida, en cuyo caso se requiere aporte de calor para

su fusión, que a nivel de formulación magistral se realiza a baño maría. Con el fin de evitar

sobrecalentamiento, se comienza fundiendo el ingrediente de mayor punto de fusión y se van

adicionando los demás componentes en orden inverso a sus puntos de fusión, todo ello con una

23

agitación moderada. De esta forma se requiere cada vez menor temperatura para mantener la

mezcla fluida.

Fase acuosa. Esta fase se calienta a la temperatura final de la fase oleosa, también bajo agitación

moderada, y cuando la disolución es completa se mezclan las dos fases y se agita hasta su

enfriamiento.

La velocidad de adición, duración, velocidad de agitación y tipo de agitación dependerán de las

características de cada formulación.

En todo este proceso se usa homogeneizadores, mezcladores, agitadores de turbina y hélice, entre

otros.

2.2.8.1.Método de preparacion de la cremas.

2.2.8.2.Método Inglés

En el inglés se agrega la fase oleosa, en pequeñas proporciones a la fase acuosa, agitando

continuamente.

2.2.8.3.Método Continental.

En el continental se agrega la fase acuosa en pequeñas proporciones a la oleosa, agitando

continuamente.

2.2.9. Envasado:

El envase no debe interactuar física o químicamente con el artículo envasado, no debe alterar su

contenido, calidad o pureza más allá de los requisitos oficiales. Los requisitos farmacopeicos

para el uso de envases especificados también se aplican a artículos envasados por el farmacéutico

o por otro dispensador.

2.2.9.1. Envases utilizados para medicamentos.

Envase Impermeable: Un envase impermeable protege el contenido de la contaminación con

líquidos, sólidos o vapores extraños, de la pérdida del artículo y de la eflorescencia,

delicuescencia o evaporación bajo condiciones usuales o acostumbradas de manejo, transporte,

almacenamiento y distribución, pudiéndose volver a cerrar de forma impermeable una vez

abierto.

24

Envase Hermético: Un envase hermético es el que impide la penetración del aire o cualquier otro

gas en las condiciones usuales o acostumbradas de manejo, transporte, almacenamiento o

distribución.

Envase Resistente a la Luz: Este protege el contenido de los efectos de la luz por medio de las

propiedades específicas del material con que está compuesto, incluyendo todo recubrimiento

aplicado sobre el mismo. Un envase translúcido e incoloro puede convertirse en un envase

resistente a la luz mediante una cubierta exterior opaca, en cuyo caso su etiqueta señalará que es

imprescindible el uso de la cubierta opaca hasta que el contenido se haya terminado o

administrado. USP 36 / NF31. En este preparado farmacéutico se considera que se debe utilizar

este tipo de envase ya que la miel debe protegerse de la luz.

.2.2.9.2 .Etiquetado según RTCA 11.01.02:04

Se entiende por etiquetado o rotulado toda inscripción o leyenda que identifica al producto, que

se imprima, adhiera o grabe en la tapadera del envase o empaque primario, en el envase o

empaque mismo o que se adjunte al envase o empaque secundario

2.2.9.3.Información del etiquetado:

Etiquetado del envase / empaque primario.

La información mínima que deberá llevar el etiquetado del envase o empaque primario del

producto, es la siguiente:

- Denominación del medicamento.

- Nombre del (los) principio (s) activo (s) y su concentración.

- Nombre de la empresa responsable o laboratorio responsable o logotipo que identifique al

laboratorio y país.

- Número de lote.

- Fecha de vencimiento.

- Contenido en volumen, o masa.

- Forma farmacéutica.

-Vía de administración.

25

- Composición del producto por unidad de medida. Indicando los principios activos con su

concentración. j) Condiciones de almacenamiento (cuando no tiene envase o empaque

secundario individual).

2.2.9.4.Etiquetado del envase / empaque secundario

La información mínima que deberá llevar el etiquetado del envase o empaque secundario del

producto, es la siguiente:

- Denominación del medicamento.

- Nombre del (los) principio (s) activo (s) y su concentración.

- Número de lote.

- Fecha de vencimiento.

-Contenido, en volumen, o masa.

- Forma farmacéutica.

-Vía de administración.

- Composición del producto por unidad de medida, indicando los principios activos con su

concentración.

- Condiciones de almacenamiento; Precauciones de seguridad y advertencias cuando aplique.

26

2. 3 .Marco legal

USP 36-NF 31 (2013).

Reglamento Técnico Centroamericano.

27

CAPITULO III

DISEÑO METODOLÓGICO

28

3.1. Diseño Metodológico

3.1.1. Descripción del ámbito de estudio.

El estudio es realizado en el laboratorio de Tecnología Farmacéutica, Departamento de Química,

pabellón 11, en la Universidad Nacional Autónoma de Nicaragua –UNAN Managua, RURD se

formuló una crema cicatrizante usando la miel Apis Mellífera, como principio activo.

3.1.2. Tipo de Estudio.

Experimental: Según Sampieri es la manipulación de una o más variable experimental no

comprobada, en condiciones controladas para describir el modo y la causa que produce un

acontecimiento en particular. El experimento provocado por el investigador permite determinar

variables de estudio manipuladas, para controlar el aumento o disminución de estas, y su efecto

es observable.

Este trabajo es investigativo por que se manipularon las variables independientes y de esta forma

se evaluó la influencia que posee ante la variable dependiente; ya que se realizaron

experimentaciones con las formulas propuestas hasta lograr obtener la adecuada; por lo cual se

ajustaron los factores que inciden en la elaboración del producto.

3.1.3. Criterios de Inclusión

- Miel Apis Mellífera.

3.1.3.1. Criterios de Exclusión

Otros tipos de miel

3.1.4. VARIABLES Y OPERACIONALIZACION

3.1.4.1. Variable Independiente.

Temperatura

Agitación

3.1.4.2. Variable dependiente

Crema

29

3.1.4.3. Operacionalización de las Variables

3.1.5. Material y método

Formula No 1

Activo Miel Apis 80% Fase acuosa

Agua purificada

Cera de abeja 20% Fase oleosa

Aceites esenciales

Variable dependiente Conepto Indicador Escala

Cremas

Son preparados farmacéuticos semisólidos

compuestas con bases acuosa u oleosa.

Olor

Color

Textura

Característico a miel

amarillo tenue o

crema

semi solida

Variable independiente

Temperatura Grado de energía térmica medida en una

escala definida.

Cortez, Garibay. academia de

biotransformación .p30

°C

50°C-70°C

Agitación La agitación se refiere a forzar un fluido

por medios mecánicos para que adquiera

un movimiento circulatorio en el interior

de un recipiente.

Maxima Velocidad

Min-Seg

1-10

20 minutos

30

Formula No 2

Aceites esenciales 39.7% Fase oleosa

Cera de abeja

Lanett

Activo Miel Apis 60.3% Fase acuosa

Metilparabeno

Agua csp

Formula No 3

Aceites esenciales 60% Fase oleosa

Cera de abeja

Lanett

Activo Miel Apis 40% Fase acuosa

Agua csp

3.1.5.1 Equipos y materiales para la elaboración de la crema.

Equipo Materiales de

reposición

Cristalería

2 placas de

calefacción

Gorros 4 probeta de 100ml

2 Agitador

eléctrico

Guantes 3 beacker de 600ml

1 balanza

semianalítica

Boquilla 4 beacker de 100ml

1 baño María Cubre

zapatos.

3 vidrio reloj

2 espátula

31

3.1.5.2. Procedimiento para la preparación de la crema

-Utilizar la indumentaria adecuada.

-Lavarse las manos con agua, jabón y agregarse alcohol antes de manipular los excipientes y

activo.

-Desinfestar el área y equipos con alcohol etílico para dar continuidad al ingreso del principio

activo y excipiente. Una vez llevados se desinfectan con alcohol para evitar cualquier

contaminación del exterior que pudiera afectar la calidad del producto.

-Pesar y Medir con exactitud cada uno de los componentes a utilizar.

-Colocar en baño maria el beacker con la fase oleosa y posteriormente se agrega el vehículo

lentamente, llevar a una temperatura de 70oC

-Colocar en un beacker la cantidad de agua necesaria y la Miel Apis Mellífera; agitando para que

esta se disuelva a una temperatura de 62 oC. Agregar la miel y mezclar. Esta será la fase acuosa.

-Ambas fases deberán estar a 70oC para poder adicionar la fase oleosa (Método Ingles) a la

acuosa y agitar energéticamente durante 20 minutos hasta obtener la consistencia adecuada.

-Agregar la crema a los envases considerando ± 3% en su peso.

-Realizar pruebas control.

-Proceder al cierre hermético y etiquetado

Presupuesto para la elaboración de la crema

Componente Cantidad Costo

Miel 4 litros C$ 800

Cera de abeja 2 Libras C$ 1000

Lanett Medio kilo C$ 741

Aceites esenciales 4 litros C$ 500

Conservante 30 gramos C$ 30

Envases 60 C$ 600

Total C$ 3671

32

CAPITULO IV

33

4.1. Análisis y discusión de los resultados.

En la elaboración de la crema las fórmulas obtenidas durante la investigaciones y con los

recursos adquiridos, después de 3 ensayos pilotos, en los laboratorios de la UNAN – Managua,

se lograron crear cremas con diferentes concentraciones. Para realizar la crema cicatrizante fue

necesario aplicar 3 fórmulas

Se modificaron las concentraciones, la temperatura y agitación. En el caso de la primera

formula la cual contenía la fase acuosa de 80% , y la fase oleosa de 20% , se obtuvo una

consistencia inadecuada ya que requería más untuosidad; además se observó que había un

sobrenadante el cual poseía la fase acuosa ; estas dos fases no se mezclaron por inestabilidad

entre los componentes la poca cantidad de fase oleosa impidió que las moléculas fueran retenidas

en el medio dispersante; que según Griffin lo describe como exudación en la fase acuosa, en la

cual requería aumento en el balance lipofílico. Además de la falta de homogenizar que según la

USP 36 emplear homogenización mejora la estabilidad física de la forma farmacéutica

resultante. USP 36<1151>, 953. Cabe mencionar que en este ensayo se utilizó la velocidad

intermedia del agitador eléctrico; (5 ); además la fase oleosa al momento de incorporarla poseía

60ºC y la fase acuosa 55ºC por tanto la temperatura también influye ya que al momento en que

ambas se juntan la temperatura se ve disminuida por el equilibrio entre ambas y al aplicar una

agitación con fases a distintos grados de temperatura favorece a la reducción de temperatura.

En la segunda fórmula contenía la fase acuosa de 60.3 % y fase oleosa de 39.7% en el proceso

de elaboración se modificó la temperatura, para la obtención de un buen resultado de la crema.

El conservante fue disuelto en agua a una temperatura de 80º C, las fases fueron mezcladas a

55ºC y se empleó una agitación por 10 minutos logrando estabilizarse la crema; al haber

transcurrido 26 días de su elaboración presenta una separación de fases lo cual quiere decir que

no hubo una estabilidad física y Química y recapitulando ante lo descrito según el HANDBOOK

OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS a pesar de utilizar un agente emulsificante que puede

formar los dos tipos existentes de cremas en esta fórmula se agregó conservante cuya naturaleza

química lo hace incompatible, por lo tanto inestable. Ante esta circunstancia se prosigue a llevar

a cabo un ensayo aplicando diferentes concentraciones y un tipo de crema agua en aceite.

La crema con la tercera fórmula posee las concentraciones adecuadas una fase oleosa de 60%

y la fase acuosa de 40% En el caso de esta fórmula se obtuvo una crema con características

adecuadas,, este resultado se obtuvo al agitar manualmente y con el agitador eléctrico. En esta

se consideró la adición de la fase oleosa a la acuosa a una temperatura de 60ºC, utilizando la

velocidad máxima del agitador eléctrico (10). De esta forma se logró obtener una emulsión

estable debido al agente emulsificante y las consideraciones de temperatura empleada, velocidad

de agitación por que se obtuvo una crema homogénea libre de grumos. Se debe considerar el

34

tiempo de incorporación de cada uno de los componentes para que no presente problemas en la

elaboración de la crema cicatrizante.

En resumen se logró elaborar la crema farmacéutica con las características particulares de ésta

realizando los controles.

Resultados Obtenidos de la Crema

Características

organolépticas

Apariencia Apariencia

pastosa, suave

agradable al

tacto

Color Amarillo tenue

Olor Característico a miel

Propiedades

físicas –

químicas

Tipo de emulsión W/O

Temperatura apropiada 70 0C

Agitación la Agitación eléctrica tubo una

velocidad maxima de 10 por 20

minutos.

Ph Acido 4.10

35

CAPITULO V

36

5.1. Conclusiones

Concluimos que en este trabajo investigativo se cumplieron los objetivos planteados debido a lo

siguiente:

Se logró realizar tres fórmulas propuestas aplicadolas a los ensayos, para tal fin es indispensable

utilizar referencias bibliográficas como el handbook ya que este proporciona información que

son consideradas al momento de evaluar las formulas. Luego del proceso de preparación se

obtuvieron resultados distintos en la que se evaluó la mejor fórmula, la más estable para lograr

la emulsificación de la crema.

Por tanto en esta formulacion farmaceutica, se aplicó el método ingles al momento de la

incorporación de las fases, de esta forma se obtiene un buen resultado, sin embargo el

temperatura de incorporación de las fases son distintas en cada producto, y deben ser analizadas

de tal forma que facilite la obtención de la crema.

En cuanto la temperatura de esta formulacion es un factor crítico que se debe considerar al

momento de mezclar ambas fases ya que las emulsiones o cremas son inestables

termodinámicamente, pero a pesar de esto la acción del agente emulgente es mas estable lo cual

favorece la formulacion , además que la velocidad de agitación y el tiempo empleado mejora la

interface de la crema, logrando una emulsión homogénea.

Al producto terminado se le realizó algunos controles como características organolépticas dentro

de esta están: apariencia semisólida, color, amarillo tenue, olor característico a miel y por

último se le hizo el pH resultando un pH acido de 4.10 por tanto este pH demuestra que el

producto posee propiedades cicatrizantes para lesiones en la piel ya que los estudios han

confirmado que el efecto de la miel se ve favorecido por su pH acido.

37

5.2 Recomendaciones

Valorar la utilización de un envase color ámbar y empaque secundario para mejorar la

fotosensibilidad y termolabilidad del producto terminado.

Utilizar un antioxidante debido a que la crema es sensible a la oxidación.

Emplear Equipo de Medición de pH que posea electrodos para formas faramaceuticas en

emulsión .

Realizarle los controles de viscosidad y pruebas microbiológicas.

Realizar estudio de estabilidad para determinar el tiempo de vida útil del producto.

38

5.3 REFERENCIAS Y BIBLIOGRAFIA

Majtan J, Bohova J, Horniackova M, Majtan V (2012) Antibiofilm activity of natural honey against

wound bacteria. In Honey: Current research and Clinical Applications, Majtan J (ed). Nova Science

Publishers. New York, pp. 83-106.

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2008;17(Sup9):S38-S44.

Dr. Ulloa José Armando, Dr. Mondragón Cortez Pedro M., Q.F.B. Rodríguez Rodríguez

Rogelio, Q.F.B. Reséndiz Vázquez Juan Alberto, M. en C. Petra Rosas Ulloa. La miel de abeja y

su importancia.

Lozano, María, Córdoba, Manuel, (2012). Manual de tecnología farmacéutico, Barcelona.

Martínez, Milton (2011). Miel de abejas Meliponas y africanizadas, Jinotega.

Martínez, T. (2003). Manejo de abejas nativas. (Trigona Tetragonisca angustula) Santa Bárbara

Antioquia. 2004

Salazar Macián Ramón, Barcelona (2001) 1ra edición, tomo I, Gestión de la Calidad en el

Desarrollo y Fabricación Industrial de Medicamentos

Torres Martínez María, Montserrat. Formas Farmacéuticas Semisólidas: Cremas.

Vargas Yajaira, Valle María, Bonilla Francisco. Diseñar y formular una crema antiestrías a base

de aceites esenciales elaborada en el laboratorio de tecnología de medicamentos de la facultad

de Ciencias Químicas. UNAN, León.

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Productos farmacéuticos medicamentos de uso humano. Buenas prácticas de manufactura para la

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Productos Farmacéuticos. Productos Naturales Medicinales para uso humano. Registro Sanitario

RTCA 11.03.64:11

Google (20 de enero 2018)

Terena www.ucm.es programa de farmacia galénica I, Departamento de farmacia y tecnología

farmacéutica martes, 09 de julio de 2013 08:28:01 a. m.

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aceites+esenciales&aqs=chrome...69i57j0l3.14284j0j4&client=ms-androidamericamovil-

ni&sourceid=chrome-mobile&espv=1&ie=UTF

39

Revista científica FCV-LUZ/VOL.XIII, N° 3,205-211,2003 Laboratorio de Alimentos,

Departamento de quimica, Facultad de ciencias Universidad del Zulia.

40

ANEXOS

41

Diagrama de procedimientos de la elaboración de la crema cicatrizante

Especificaciones de variables críticas en cada etapa del Diagrama de procedimientos de la

elaboración de la crema cicatrizante.

Etapa de elaboración Variables críticas en cada etapa Parámetros de control

• Preparación de fase

oleosa

Temperatura

70 oC grados Celsius

60 oC grados Celsius

• preparación de fase

acuosa

Temperatura 62 oC grados Celsius

• Mezclado de ambas

fases

,homogenización

(emulsión)

Temperatura

Incorporación de fases

Tiempo de agitación

70 oC grados Celsius

20 min

• Envasado primario

Regulación dosificación de envase peso promedio

Peso total 30g.

Pesado de componentes sólidos en balanza

semianalitica

Medida de componentes liquidos con instrumento

volumetrico

Calentado a baño Maria , preparacion de fase

oleosa a temperatura 70 oC y 62OC

Calentadoa baño Maria , preparacion de fase

acuosa a temperatura 62 oC

Mezclado a temperatura 60 oC ambas fases

(emulsión)

Homogenizacion agitado electricamente a 20

minutosEnvasado primario

Realizado controles

Almacenamiento

42

• Realizado controles a

la emulsión

-Características organolépticas

-pH

Color, olor.

sabor (opcional)

ácida 4,10

• Almacenamiento

Estabilidad método de vida en el

estante; temperaturas ambiente.

30 oC.

Fotos de elaboración de crema cicatrizante (pág.)

Fase Experimental 3

Materiales volumétricos para

realizar la crema.

Balanza semianalítica en la

cual se pesa los solidos.

se observó que hubo separación de las

dos fases.

43

Componentes de la fase acuosa

En baño María se calienta a la

cera

En balanza semianalítica, se pesó

la cera natural

En balanza semianalítica, se pesó

la cera industrial

Se añade emulgente Fase acuosa en calentamiento

en baño María.

44

Cremas cicatrizante, se le realizo características organolépticas,

pH.

45

Forma farmacéutica

Crema cicatrizante

Presentación envase individual 30g

Fórmula cualitativa - cuantitativa

Miel…………………….. ………….. 6g

Excipientes

Agua……………………………… csp

Indicaciones terapéuticas

Cicatrimiel está indicada en lesiones de la piel con dificultad de cicatrizar, heridas, ulcera, y

quemadura de primer grado, para piel de descamación y resequedad.

Vía de administración y Dosis

Uso tópico

Limpiar con agua la lesión, aplicar una capa fina y cubrirla, uso 1 vez al día.se recomienda por la

mañana para mejor efecto terapéutico.

Recomendaciones de almacenamiento

Conserve el envase cerrado herméticamente.

Almacene en un lugar seco y protegido de la luz, a temperatura ambiente.

.

Prospecto de la Crema