Grup d’Investigació de la Epidemiologia dels Limfomes

Factors Hormonals i Limfomes

Dra. Laura Costas CaudetUnitat d’Infeccions i Càncer - Institut Català d’Oncologia

Barcelona, 13 de Gener 2012

Índex

- Introducció

- Estudi factors hormonals a l’ Epilymph – Europa

- Noves línies de recerca

Índex

- Introducció

- Estudi factors hormonals a l’ Epilymph – Europa

- Noves línies de recerca

Incidence of Non Hodgkin’s lymphomas

Annual increase4% in Europe3% in USA

SEER 1973‐99

Vam començar perquè...

Annual increase4% in Europe3% in USA

SEER 1973‐99

Vam començar perquè...

Cambios en la incidencia de linfomas en la población de

Tarragona 1984-1992

Sanjosé, S; Galcerán, J; Álvaro, T; Bosch, R; Borràs, J; Gumà, J;

Martínez, S; Bosch, F XGac Sanit. 1998;12:283-5. - vol.12

núm 6

INCREMENTO ANUAL 3.5%

Incidence of Non Hodgkin’s lymphomas

MULTICENTRIC CASE-CONTROL STUDY: EPILYMPH

Coordinated by:IARC & Catalan Institute of Oncology

ISRAEL

Hospital Ramon y Cajal, MadridHospital Verge de la Cinta,TortosaHospital U. Sant Joan de ReusHospital Bellvitge, BarcelonaInstitut Catala d’Oncologia

1998

InterLymph

Introducció

El nostre grup estudia els factors de risc dels limfomes.

Incidence rates for Spanish cancer registries

CI5C-IX (1997-2001).Factors genètics / virals / ambientals

Què causa els limfomes?

Lymphomasin a susceptible host

Infectious agents Immune system Environmental

Virus: EBV, HHV-8, HTLV, HCV, HIV,Bacteria: H pylori, Borrelia b.

Poliomavirus

Human Immunodeficiency virusOrgan transplant

Autoimmune diseases

Congenital immune deficiencies

PesticidesOrganochlorines

BenzeneRadiation

Genetic

Introducció

Què causa els limfomes?

1

3 3 3

5

3 3

14

23

20

0

5

10

15

20

25

1998‐99 2000‐02 2003‐05 2006‐08 2009‐11

Personal Investigador Publicacions

Publicacions

Publicacions (>60)

• Clin Gastroenterol Hepatol. 2008 Apr;6(4):451-8.• Hepatitis C and non-Hodgkin lymphoma among

4784 cases and 6269 controls from the International Lymphoma Epidemiology Consortium.

• de Sanjose S, Benavente Y, Vajdic CM, Engels EA, Morton LM, Bracci PM, Spinelli JJ, Zheng T, Zhang Y, Franceschi S, Talamini R, Holly EA, Grulich AE, Cerhan JR, Hartge P, Cozen W, Boffetta P, Brennan P, Maynadié M, Cocco P, Bosch R, Foretova L, Staines A, Becker N, Nieters A.

“Most loved” ...

These results confirm the association between HCV infection and NHL and specific B-NHL subtypes:- diffuse large B-cell lymphoma, - marginal zone lymphoma, and - lymphoplasmacytic lymphoma.

Conde et al Nature genetics 2010

To identify susceptibility loci for non-Hodgkin lymphoma subtypes, we conducted a three-stage genome-wide association study.

We identified two variants associated with follicular lymphoma at 6p21.32 (rs10484561, combined P = 1.12 x 10(-29) and rs7755224, combined P = 2.00 x 10(-19); r(2) = 1.0),

Supporting the idea that major histocompatibility complex genetic variation influences follicular lymphoma susceptibility.

“Most loved” ...

Most cited paper >120Lancet oncology

“Most cited” ...

“Most recent” ...

Índex

- Introducció

- Estudi factors hormonals a l’ Epilymph –Europa

- Noves línies de recerca

Perquè les hormones?

Les taxes d’incidència són més altes en homes que en dones, per a la majoria de subtipus:

Sex Rate Ratios

Perquè les hormones?

El sistema endocrí i immune estan molt relacionats:

IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10 y TNFα

Avaluar el rol dels factors hormonals endògens (reproductius) i exògens (anticonceptius) en el risc de limfoma, dins l’estudi Epilymph Europa.

Objectiu

Costas L, et al. Cancer Causes Control. 2012 Jan;23(1):195-206.

2302 casos incidents(1027 dones)

2417 controls(1141 dones)

Factores Reproductivosy Hormonales

Factores Endógenos

(Reproductivos)

Factores Exógenos

(Anticonceptivos Horm)

Embarazo

Número Hijos

Edad al primer hijoEdad al último hijo

Uso / No uso

Año de calendario

Duración (años)

Edad al primer usoTiempo desde el último

uso

Variables d’ exposició

Paritat (nº de fills) Factors Reproductius

B - NHL

N OR (CI 95%) N OR (CI 95%)

Por cada hijo (en multíparas), reducción del riesgo de:

13% (95% CI 7% - 19%) *Leucemia L. Crónica*Difuso

Por cada hijo (en multíparas), reducción del riesgo de:

29% (95% CI 6% - 46%)

T-cellB- Cell

Controles

Aquestes dades recolzen la hipòtesi de la paritat com a factor protectorde les neoplàsies limfoides.

Primer estudi a observar-ho en NHL- T.

T - NHL

1 fill 2 fills 3 fills>= 4 fills

Durada / Any de consum Anticonceptius

Controles B-NHL

N OR (CI 95%)

SUBTIPOS

Leucemia L.Crónica (<1970)DifusoFolicular

SUBTIPOS

SUBTIPOSDifusoFolicular

DifusoFolicular

PERÒ un major risc en les que utilitzen anticonceptius hormonals:

• per un periòde curt (<5 anys) / • abans del 1980 / • +10 anys abans del diagnòstic

Temps des de l’últim consum Anticonceptivos

Exemple Càncer Mama:

Current 1-9 10-19 >=20

B-NHL:

Temps des de l’últim consum

Índex

- Introducció

- Estudi factors hormonals a l’ Epilymph – Europa

- Noves línies de recerca

Noves línies de recerca /MCC-Spain

L’Estudi MCC-Spain: nou estudi multicas-control poblacional que avalua la influència de factors ambientals i genètics en cinc tipus de tumors comuns al nostre país, incloent-hi la LLC.

En col.laboració amb el ICGC / CLL Genome Project (Elias Campo).

Incorporació recent ICO-Girona.

Paper dels hematòlegs de l’Institut Català d’Oncologia en el reclutament de la LLC.

Objectiu: 500 casos de LLC i un o més controls aparellats per sexe, edat i àrea.

22 hospitals a 10 Comunitats Autònomes

1- Avaluar factors de risc hormonals, familiars i ambientals associats a LLC (entrevista personal).

2- Avaluar rol d’ infeccions virals comunes (Epstein Barr, Citomegalovirus i Poliomavirus) i LLC.

3- Confirmar rol de polimorfismes recentment associats a LLC en GWAS i la interacció amb exposicions ambientals o infeccioses.

4- Identificar marcadors pronòstics del curs de la LLC

Objectius MCC - LLC

• Family history of CLL (OR=3.7)

• SNPs in MMP-9/TP73

• Exposure to meat and chicken products (OR= 1.6)

• Aberrant replication of EBV (OR= 3.0)

• Infectious mononucleosis (OR= 1.68)

• Hair dye use before 1980 (OR=2.3)

• Solvents (benzene, toluene and xylene OR=1.4)

• Hormonal Factors (Parity OR=0.79)

Domingo et al. 2005; Casabonne et al. 2010; Moore T et al. 2007; de Sanjose et al. 2009; Becker et al. 2009; Benavente et al 2005; Cocco 2010; Costas et al. 2012

Alguns Factors de Risc identificats per a la CLL

a l’EPILYMPH i Consorci INTERLYMPH

FAMILIARS /GENÈTICS

ZOONOSIS / VIRALS

EXPOSICIONS AMBIENTALS

Noves línies de recerca /MCC-Spain

Avaluarem (respecte a hormones):

Rol factors hormonals endògens i exògens

Irrupció circadiana

Exposicions ambientals (disruptors hormonals = solvents / pesticides, etc)

Polimorfismes en vies de l’esteroidogènesi

Interaccions gen x ambient

QUESTIONNAIRE

GENERALGENERAL

DemographicsAnthropometrics historySmokingOccupationPhysical activityWater consumption and use Sleeping and sun exposure habitsUse of cosmetics and personal care productsMedical history and use of drugs Reproductive history (women)Family history of diseases

NUTRITIONNUTRITION

PSYCHOLOGY PSYCHOLOGY

CLINICAL DATA

Clinical information

Date of diagnosis

Date of start of treatment

Date of specimen

SPECIMEN

Serum/Plasma

DNA blood

DNA saliva

Hair sample

Nail sample

MEASUREMENT

Waist

Hips

2D:4D ratio

QUESTIONNAIRE

GENERALGENERAL

DemographicsAnthropometrics historySmokingOccupationPhysical activityWater consumption and use Sleeping and sun exposure habitsUse of cosmetics and personal care productsMedical history and use of drugs Reproductive history (women)Family history of diseases

NUTRITIONNUTRITION

PSYCHOLOGY PSYCHOLOGY

QUESTIONNAIRE

GENERALGENERAL

DemographicsAnthropometrics historySmokingOccupationPhysical activityWater consumption and use Sleeping and sun exposure habitsUse of cosmetics and personal care productsMedical history and use of drugs Reproductive history (women)Family history of diseases

NUTRITIONNUTRITION

PSYCHOLOGY PSYCHOLOGY

CLINICAL DATA

Clinical information

Date of diagnosis

Date of start of treatment

Date of specimen

SPECIMEN

Serum/Plasma

DNA blood

DNA saliva

Hair sample

Nail sample

MEASUREMENT

Waist

Hips

2D:4D ratio

Noves línies de recerca / IMMC

Dins l’IMMC, avaluarem els factors hormonals com a factors de risc de Mieloma Múltiple en estudis de diferents països que col·laboren al Consorci.

Es preveu avaluar un total de 1700 dones amb mieloma i 7000 dones controls.

El Consorci Internacional de Mieloma Múltiple (IMMC) és un grup d'investigadors internacionals que tenen estudis epidemiològics i que duen a terme projectes de recerca col·laborativa compartint i analitzant dades a través de diferents països.

Gràcies!

Epidemiologia:Laura CostasDelphine Casabonne Yolanda Benavente Clàudia RoblesSilvia de Sanjosé

Suport:Yasmin Sabaté Xesco AlarconMarleny VergaraYolanda Florencia Vanesa Camon

Hematologia :Eva DomingoEva González-BarcaAna OliveiraJose SarràSantiago MercadalVictoria ClapésCristina BacaNadia GarciaConcepció BoquéAlberto Fernandez de Sevilla