FACTORES EPIDEMIOLóGICOS Y HORMONALES EN RELACióN A LA NEUPLASIA MAMARIA

JosÉ G. CATALÁN

El cáncer de mama constituye en la mujer la neoplasia de presen­

tación más frecuente, siendo responsable de aproximadamente un 4 %

del total de causas de muerte en la población femenina. De ahí el in­

terés de un estudio epidemiológico cuidadoso que permita determinar

«grupos de alto riesgo» a los que aplicar las medidas profilácticas

oportunas. Diferentes observaciones clínicas en mujeres neoplásicas han con­

ducido al estudio estadístico de amplios muestreos, mereciendo espe­

cial atención los datos que figuran en la tabla l.

TABLA l.- Factores epidemiológicos.

-Edad ----. Herencia - Raza

- Actividad sexual

1 - Status ginecológico

- Otros hallazgos 1

Edad 1.•r embarazo N.0 de hijos Lactancia Edad de menopausia H." de mastopatías previas

Estrato social Biotipo Endocrinopatías asociadas

La frecuencia de apancton del cáncer mamario se eleva después

de los 35 años, alcanzando el máximo entre los 45 y 55 años, y de­

creciendo después lentamente hacia edades más avanzadas. Por deba­

jo de los 30 años la incidencia sería muy pequeña ( 1,8 % según datos

del Presbiterian Hospital).1

El Histograma de distribución por edades et1 194 pacientes que

acudieron al Servicio de Oncología del Hospital de San Pablo durante

los años 1969-1970, coincide esencialmente con los datos de otros

autores (ver tabla Il).

108 ANALES DE MEDICINA

HISTOGRAMA DE EDADES EN CANCER DE MAMA H' TOTAl DE CASOS 194 (QIIO M IH IMA f6AÑQS !'0110.-.AXIHAM~O.

~ ~----------~~~--------------------------~

~s ~--------------------~--------------------~

~~------------------------------------------~

TABLA II

-- La herencia parece jugar cierto papel, toda vez que el carcino­ma sería más frecuente en mujeres con-enfermedad análoga en la anamnesis familiar. Se ha mostrado una incidencia cuatro veces mayor en las madres de enfermas que en las de un grupo testigo de sanas, y asimismo sería más frecuente entre las hermanas de pacientes con dicha enfermeclad.1

• 2

-- Diferencias raciales: japonesas, asiáticas y esquimales presen­tan una incidencia mínima, frente a la máxima de los estados nórdicos.

En EE. UU. las mujeres de raza blanca sufren esta enfermedad en una proporción 12-15 % inferior a las de raza negra.

Merece por último citarse como dato significativo, el mostrar las japonesas residentes en EE. UU. una frecuencia 50 % inferior a las que permanecen en su país.

- Los datos concernientes a la actividad sexual son quizá los más importantes en relación al ambiente hormonal de la neoplasia: la época de madurez sexual suele ser más prolongada en estas pacientes, con menopausia tardía; la menopausia precoz, bien espontánea o por

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ovariectomía practicada en mujeres de menos de 40 años, disminuiría el riesgo de aparición ulterior de un cáncer mamario en un 75 % .3

Con referencia a la fertilidad, se observa una mayor frecuencia de nuliparidad (32 % frente . al 4 % del grupo control) y en las fértiles, mayor número de abortos, primiparidad tardía y menor número de hijos, de modo que, según Me MAHoN, la mujer con 5 o más hijos tendría un riesgo reducido en un 40 % .4• 5

... ,.,

... 90

10

NUMERO DE HIJOS YCANCER DE MAMA

465055"'65701590

TABLA III

- J2l slgnlficaJo que la Jactancia puede tener como «facLot di­suasot» de aparición de neoplasias es hoy en día dudoso, y si bien dertos autores restan hoy importancia a la tan olvidada lactancia ma­terna (LILIENFELD, LEVIN),6 negando Me MAHON su efecto ptotec­tor tras un estudio conjunto en siete centros con más de 4.000 casos y 13.000 controles, otros afirman su papel. No hay que olvidar que en los grupos étnicos en los que el cáncer de mama es excepcional, son corrientes los períodos de lactancia prolongados. La protección podría

110 ANALES ])E MEDICINA

ser ejercida bien por 'inBuencia local, bien por acción hormonal se­cundaria (amenorrea de lactación), o ambos .

- El padecimiento de mastopatía previa, interpretada como un trastorno en la función hormonal, parece aumentar el riesgo del esta­blecimiento posterior de un carcinoma, preferentemente en la forma «con proliferación epitelial>>, que representaría una auténtica pre­cancerosís .

Cabe mencionar aquí brevemente el posible efecto favorecedor que podría significar la toma de anticonceptivos, por su cqntenido en es­trógenos. Tal hipótesis, sugerida por TAYLOR, BARNES, HERTZ, etc., no· parece en el momento actual confirmada, y si por el contrario un efec­to protector, estadísticamente significativo de la aparición de tumo­ración mamaria benigna 7 en mujeres que lo usaron durante más de 2 años. A pesar de esto y en tanto las conclusiones se hagan defini­tivas, la OMS previene contra el uso de anticonceptivos en pacien­tes con historia o sospecha de cáncer mamario, dado que su constitu­ción hormonal puede exacerbar el crecimiento de la neoplasia, caso· de existir.

·- Como hallazgos clínicos en el área genital y de valor estadís­tico, se cita la frecuente hiperplasia de endometrio en pacientes can­cerosas . En el ovario la gran frecuencia de hiperplasia del estroma (82 % de las pacientes con cáncer, según SoMMERS ), y la no rara metastatización en este órgano de cánceres de mama (9 a 29 % según estadio evolutivo).

En el úl timo apartado de la tabla I mencionamos por fin otros hechos que han merecido en ocasiones consideración; y así, se ha su­gerido la influencia de' un mayor nivel·sooioeconómíco en el grupo de pacientes con carcinoma mamarfo, y aunque es aventurada la inter­pretación, es posible que el mayor consÚroci de calorías y el aumen­to de peso subsiguiente pudiesen explicarlo en parte, ya que se ha demostrado en varios países la relación directa entre mortalidad por cáncer mamario, consumo total de calorías y sobrepeso,8 si bien el biotipo se ha incriminado también a cierta condición disendocrina.

Entre las endocrinopatías frecuentemente asociadas, a más de la patología ovárica ya citada, hiperglucemias moderadas e intermiten­tes, o curvas de glucemia diabetoides se encuentran en porcentajes variables en el carcinoma mamario, del 15,4% 9• 10 al 20,7 % hallado por nosotros, sin que por el momento quede claro el significado de la supuesta asociación; hipotiroidismos con comprobación bioquímica (CARTER, D'ARGENT), hiperplasias del córtex suprarrenal, etc.

El conjunto de factores citados hasta aquí, permite la determinación en sentido amplio de un «grupo de alto riesgo».

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TABLA IV. - Grupo de alto riesgo en la neoplasia de mama.

H.• familiar de neoplasia mamaría.

Edad superior a 30 años.

Solteras o con pocos hijos.

1.•• embarazo después de los 35 años.

Lactancia corta o artificial.

Menopausia tardía.

I-I: de mastopatías previas.

Obesidad post-menopáusica.

Aunar estas observaciones en un sustrato común es dificultoso, no obstante, hoy existen suficientes evidencias clinicas y experimentales para admitir una importante participación hormonal en la aparición <le la neoplasia mamaria, y probablemente sean los estr6genos los prin­·cipales actores .

El surgir raramente la neoplasia en la mujer previamente ovariec­tomizada, regresar después de la ablación . de los ovarios, presentar­se en alto porcentaje en mujeres estériles, etc., hace suponer que sea el ovario uno de los órganos principalmente comprometidos. La estró­geno-dependencia se funda asimismo en hechos experimentales.

Siguiendo a Me MAHoN, sería el perfil estrogénico en los prime­ros años de vida sexual activa el factor determinante; sería éste el período de inducción cancerosa; de ahí la relación directa entre el .grado de protección cuanto más joven ocurriese el primer embarazo toda vez que se aco~tada el período de actuación del carcin6geno, en­trando la mujer en una fase de. «reposo proliferativo».

Tal hipótesis ha sido demostrada experimentalmente: al aplicar un carcinógeno a una hembra grávida, la gravidez ejerce un efecto protector; por el contrario, si la gravidez sucede después de la apli­cación del carcinógeno, aumenta el riesgo de cancerizaci6n y el creci­miento del tumor. es más rápido; por esta razón, en las mujeres que habiendo sido expuestas al carcinógeno queden embarazadas tardía-

112 ANALES OE i\lEOI CINA

mente, éste ejercerá un efecto estimulante sobre la. neoplasia. Las mujeres que tuviesen un segundo hijo antes de los veinticinco años tendrían una reducción suplementaria de riesgo, y a la inversa, en las mujeres con un primer hijo después de los treinta. y cinco años, el na­cimiento de otro parece aumentar ligeramente el riesgo (Me MAHON: Études Internationals sur le cancer de sein, 17-Vl-70).

También parece probada una peor respuesta al tratamiento cuando éste se e'fectúa en una cancerosa embarazada en segunda mitad, época en que los estrógen~s y progesterona placentarios alcanzan su máximo.11

Como se sabe, el estriol es el estrógeno del embarazo; de otro· lado el ovario sólo produce tres estrógenos en cantidad apreciable: estrona (E1), estradiol (E2) y estriol (EJ). Se ha comprobado en el estradiol un efecto carcinógeno experimental, y no en EJ. Puede su­ponerse entonces que el estrío! producido en grandes cantidades blo­quearía los receptores impidiendo la acción carcinógena del estradiol.

A partir de estos datos pueden comprenderse gran parte de los hechos epidemiológicos citados : la «amenorrea de la lactancia» indu­ciría reposo proliferativo con el efecto profiláctico descrito; este hecho haría comprensible la menor incidencia de cáncer en ciertas razas con costumbres de lactancias prolongadas, a más de haberse hallado en las mismas (japonesas) un aumento de la fracción estriol en relación a grupos control. Por las mismas razones los embarazos repetidos ejer­cerían un papel protector (aumento del es triol, reposo proliferativo).

La neoplasia de aparición en la post-menopausia, podría explicar­se por un hiperestrogenismo de origen suprarrenal (biotipo androgé­nico, hiperplasia suprarrenal frecuente, comprobaciones bioquímicas repetidas de variados grados clínicos de hipercorticismo). Así, epi­demiológícamente se difere1cian dos grupos de enfermas: premenopáu­sicas y postmenopáusicas, siendo tara la recurrencia del cáncer en el período en que los síntomas de menopausia son severos.

De este modo los estrógenos, preferentemente ováricos en la pre­menopausia, y adrenales, producto de interconversiones periféricas o incluso asimismo ováricos (NISSENMEYER), en la postmenopausia, ac­tuando de modo todavía no bien conocido, facilitarían el crecimiento tumoral. Éste es en síntesis el concepto de hormono-depenclencia ex­puesto por HuGGINS y DAo, base de la conducta terapéutica frente al cáncer mamado.

Es posible que, abundando en esta línea, el papel de las endo­crinopatías frecuentemente asociadas venga determinado por su influen­cia sobre los niveles de esteroides circulantes y la proporción de sus metabolitos.

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El reconocimiento de alteraciones hormonales en el entorno de la neoplasia mamaria, ha incitado a numerosos investigadores en los últimos años a la búsqueda de índices y relaciones hormonales que permitiesen no sólo individualizar la terapéutica endocrina más idónea en cada caso, sino, según un plan más ambicioso, predecir y detectar analíticamente «Grupos de alto riesgo» en los que practicar «screenings» más cuidadosos.

De forma empírica, dividimos tales discriminantes en los grupos que muestra la tabla V.

TABLA V. - 1ndices hormonales determinantes de grupo de alto riesgo y ele predicción de respuesta terapéutica.

ANDROG. Y CORTICOIDES

ESTRÓGENO$

ÜTROS 1

80-80 (17 OHCS) + Etiocol. (BULBROOK)

11 Desoxi 1 7 KS (BULBROOK)

17 OHCS

11 Desoxi 17 KS (BuRN) (KuMAOKA)

Cortisol

17 OHCS y 17 KS Tras administr. ACTH

(WILSON, 1968)

Frotis vaginal

Excreción urinaria estriol (BROWN, MAR­

MORSTON)

Estriol - -- + estradiol (LEMON) Estro na

Conversión estradiol radiact. (GALLAGHER)

Test dexametasona (origen estrógcnos) (SCHWEPPE)

Gonadotropinas urinaria

Prolactina urinarias

SEXO CROMATÍNICO TUMORAL

114 ANALES DE MEDICINA

B ULBROOCK, HAYWARD, etc.,'2•

13 hallan una correlación significa­tiva entre los resultados terapéuticos y los valores previos de meta­bolitos androgénicos, que en caso de ser altos conllevan peor res­

, puesta; en la neoplasia mamaria avanzada con valores de etiocolano­lona bajos, la respuesta terapéutica y supervivencia sería peor en rela­ción a neoplásicas con valores normales.

Asimismo, efectúan estos autores un estudio prospectivo (GuERN­SEY) en el que parece significarse una baja excreción de metabolitos de andrógenos en pacientes que con posterioridad padecerían neopla­sia. De este modo, anormalidades en la excreción de esteroides prece­derían, a veces en muchos años, a la aparición del cáncer.

Su conocido discriminante 80-80 ( 17 OH CS) + etiocolanolona, de valor variable entre - 750 y + 2.000, permitiría predecir la res­puesta tanto a la mastectomía como a la ulterior terapéutica hormo­nal o cirugía endocrina; un discriminante negativo (etiocolanolona baja en relación a los 17 CS), más común entre la población posteriormente cancerosa, augura un peor pronóstico (tabla VI).

20

18

16

14

12

~ 10

o 0,3 0·6 0,9 1,2 t, 5 1,8 2,1 2,t

ETI OCOi.AN OLO NA (og/24b)

( Tomado de Bul broock O

TABLA 6

Si bien la mencionada relación ha sido criticada por- otros autores 14•

15

(los valores de etiocolanolona varían con la edad, STRESS, enferme­dad crónica ... ) e incluso algunos 16 hallan en la neoplasia un aumen­to de la actividad androgénica, que relacionan con la hiperplasia del

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tejido intersticial del ovario (la hiperplasia endometrial, de asociacwn frecuente al cáncer mamarlo como se ha dicho, podría ser condicionada por esta hiperactividad androgénica), el .camino de investigación ini­ciado es de indudable valor.

La tasa de otras hormonas y metabolitos ha sido también investigada por su posible significación. Se menciona una hiperestrogenia de ori­gen suprarrenal en mujeres postmenopáusicas afectas de cáncer de mama; el origen de tales hormonas podría ser determinado mediante test de supresión. con dexametasona.

estriol Un valor alto del cociente --- + estradiol, aumentaría el ríes-

es trona go de neoplasia. Según GALLAGHER, el metabolismo de las cancerosas tendería hacia la conversión de estradiol en estriol , en mayor · propor­ción que en sujetos sanos, y así, el estriol urinario aparecería aumen­tado.

Las gonadotropinas urinarias como índice de predicción de res: puesta a la terapéutica hormonal son de valor dudoso, y si bien una tasa baja de gonadotropinas parece significar mejor respuesta (BOYLAND) es posible· que los cambios de nivel sean más importantes que un valor aislado. De igual modo, la prolactina es todavía un parámetro de control que necesita ulteriores estudios. Quizás en un próximo fu­turo, la combinación de varios de estos índices en estudios prospec­tivos rigmosos, permitan una mayor precisión en el abordaje de la enfermedad que hoy nos ocupa.

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