Marcadores Inflamatorios de Riesgo CardiovascularMarcadores Inflamatorios de Riesgo Cardiovascular

Dr. Alfredo VDr. Alfredo Váázquez Vigoazquez VigoaVilla Clara Mayo 2004

Factor de Riesgo vs Marcador de RiesgoFactor de Riesgo vs Marcador de Riesgo

Hábitos o características en la población que están asociadas a unamayor predisposición para el desarrollo de aterosclerosis coronaria, que se involucra en su fisiopatología y que tiene relación causal con la misma

Hábitos o características en la población que no tienen relación causal en la fisiopatología de la enfermedad pero esta asociado a un factor que la tiene y es un indicador indirecto de actividad inflamatoria en la placa

FRvs

MR

Pearson TA AHA/CDC Circulation:2003;107:499-511

Marcadores de InflamaciónRiesgo CV

Marcadores de InflamaciónRiesgo CV

MOLMOLÉÉCULAS DE ADHESICULAS DE ADHESIÓÓN INTERCELULARN INTERCELULARMolMoléécula de adhesicula de adhesióón intercelularn intercelular--1 (ICAM1 (ICAM--1)1)MolMoléécula de adhesicula de adhesióón vascularn vascular--1 (VCAM1 (VCAM--1)1)SelectinasSelectinas

CITOCINASCITOCINASInterleukinaInterleukina 1 (IL1 (IL--1)1)InterleukinaInterleukina 6 (IL6 (IL--6)6)

PROTEPROTEÍÍNAS DE FASE AGUDANAS DE FASE AGUDAFibrinFibrinóógenogenoProteProteíína C Reactiva (PCR)na C Reactiva (PCR)AmiloideAmiloide sséérico A (SAA)rico A (SAA)

OTROSOTROSConteo de Leucocitos (WBC)Conteo de Leucocitos (WBC)Velocidad de sedimentaciVelocidad de sedimentacióón globular (VSG)n globular (VSG)

Cascada InflamatoriaMecanismo clave en la AT

Cascada InflamatoriaMecanismo clave en la AT

Factores Pro-inflamatorios (LDLox)

↑ Citoquinas pro inflamatorias primarias(IL-1 y TNF- α)

↑ Expresión mensajeros de Citquinas

PCR

IL-6

SAA

↑ ICAM-1Selectinas y HPS

Libby and Ridker. Circulation 1999;100:1148-150

PCR y AterotrombosisPCR y Aterotrombosis

Activación Complemento

hsPCR ↑ Linfocitos T

Destrucción de células endoteliales

↑ Expresión células adhesión(VCAM-1 y Selectina)↓ ON

↑ Producción FTpor macrófagos

↑ PAI-1

MEDHDI H Clev Clin Journal of M 2003;70(7):634-39

Asociación hsPCR y Enf CV. Evidencia

Asociación hsPCR y Enf CV. Evidencia

> 3 mg/L

<1 mg/L

hsPCR ↑Isquemia

recurrente y muerte

en pacientes con angina,

IAM

Eventos CV

EAPIAM

Stroke Muerte Súbita Cardiaca

Monica-ARIC- Womens Health Study, NHANES-Honolulu Heart StudyRidker PM Circulation 2003;117:363-69

Tertil inferiorTertil inferior PredictorPredictor

11--3 3 mgmg/L/L

PredictorPredictor

Tertil SuperiorTertil Superior

Doble riesgo de eventoDoble riesgo de eventoCoronario mayorCoronario mayor

hsPCR – Implicaciones ClínicashsPCR – Implicaciones Clínicas

hsPCR ↑Riesgo Cardiovascular

Intermedio

Elevado

modificaciónagresivariesgo

–

–

hsPCR ↓

Utilidad de hsPCR:Pacientes con riesgo CV intermedio (10 Pacientes con riesgo CV intermedio (10 –– 20%)20%)((PearsonPearson TA CDCTA CDC--AHA / AHA / GuidelinesGuidelines. . CirculationCirculation 2003;107:4992003;107:499--511)511)

Pacientes con riesgo CV alto (Pacientes con riesgo CV alto (>20%>20%))EstratificaciEstratificacióón riesgo en prevencin riesgo en prevencióón primaria y secundarian primaria y secundariaEn IAM, angina En IAM, angina →→ seseññala intensa actividad inflamatoriaala intensa actividad inflamatoria →→eventos isqueventos isquéémicos futurosmicos futurosAgrega valor pronAgrega valor pronóóstico a los FR tradicionalesstico a los FR tradicionales((MEHDI H MEHDI H ClevelandCleveland ClinicClinic JM 2003 JM 2003 –– 70(7):634 70(7):634 –– 639)639)

Recomendaciones sobre Medición de hsPCR

Recomendaciones sobre Medición de hsPCR

1.1. No es necesario medir No es necesario medir hsCRPhsCRP en todos los en todos los adultos como medida de adultos como medida de tamizajetamizaje..

2.2. La principal utilidad de la mediciLa principal utilidad de la medicióón de n de hsCRPhsCRP se se encuentra en individuos de riesgo cardiovascular encuentra en individuos de riesgo cardiovascular global intermedio (> 10% y < 20% a 10 aglobal intermedio (> 10% y < 20% a 10 añños), en os), en quienes puede ayudar a identificar personas que quienes puede ayudar a identificar personas que requieren intervencirequieren intervencióón terapn terapééutica mutica máás intensiva.s intensiva.

3.3. En pacientes que ya han tenido un evento En pacientes que ya han tenido un evento cardiovascular mayor, la medicicardiovascular mayor, la medicióón de n de hsCRPhsCRPpuede ser un marcador pronpuede ser un marcador pronóóstico importante.stico importante.

Recomendaciones sobre Medición de hsPCR

Recomendaciones sobre Medición de hsPCR

4.4. Con respecto a la Con respecto a la medicimedicióónn y su y su interpretaciinterpretacióónn::La mediciLa medicióón debe realizarse dos veces, al menos con 2 n debe realizarse dos veces, al menos con 2 semanas de intervalo entre ssemanas de intervalo entre síí, la prueba no requiere ayuno., la prueba no requiere ayuno.Si una persona presenta niveles > 10 Si una persona presenta niveles > 10 mgmg/L, lo mas /L, lo mas probable es que tenga un proceso infeccioso o inflamatorio probable es que tenga un proceso infeccioso o inflamatorio sistsistéémico y la medicimico y la medicióón debern deberáá repetirse despurepetirse despuéés.s.Los pacientes se Los pacientes se categorizancategorizan en una de tres categoren una de tres categoríías de as de riesgo de acuerdo a la mediciriesgo de acuerdo a la medicióón: n: BAJOBAJO: < 1mg/L : < 1mg/L INTERMEDIOINTERMEDIO: 1: 1--3 3 mgmg/L /L ALTOALTO: > 3 : > 3 mgmg/L/LLa mediciLa medicióón de n de hsCRPhsCRP puede ser una herramienta puede ser una herramienta úútil para til para concientizarconcientizar al paciente de la necesidad de adherirse a su al paciente de la necesidad de adherirse a su tratamiento farmacoltratamiento farmacolóógico y no farmacolgico y no farmacolóógico para reducir gico para reducir el riesgoel riesgo

hsPCR - IntervenciónhsPCR - Intervención

↓ hsPCR

Estilos de Vida

N = 15 000 { LDL → PCR ↑(Rosuvastatina vs Placebo)

↓ 17.4% grupo PravastatinaLovastatina

Pravastatina

CARE

↑Beneficios en pacientes con PCR ↑

AFCAPS / Tex CAPS

EjerciciosEjercicios

FumarFumarDietaDieta

PesoPesoEstudio JÚPITER

Ridker PM. Estudio CARE Circulation 1998;98:839-44 Ridker PM. N Engl J Med 2000;342:736 - 843

ICAM-1 y Riesgo CVICAM-1 y Riesgo CV

ICAM – 1

Efecto

Migración y AdhesiónMonocitos Pared Vascular

ICAM ↑ ICAM →Riesgo de IAM 80% mayor

Ridker PM Physicians Health Study Lancet 1998;351:88-92

IL-6 y Riesgo CardiovascularIL-6 y Riesgo CardiovascularIL-1

MacrófagosCMLCE

GEN de IL-6

ILIL--66mRNAmRNA

↑ILIL--66

Mayor riesgo de IAM futuro en hombres aparentemente sanos

Ridker PM Circulation 2000; 101: 1767-72

Arterias con AT Arterias sin AT

ILIL--66 Proliferación CML

10 – 40 veces >

Joshitane S. CYTOKINE 1994; 6(1) : 87-91

Fibrinógeno y Riesgo CVFibrinógeno y Riesgo CV

Fibrinógeno ↑Riesgo Mujeres

EAC

Stroke IAM EAP

↑Viscosidad, agregación plaquetariay proliferación células musculares

Riesgo Hombres

EAC: Enfermedad arteria coronariaEAP: Enfermedad arterial periférica

Kannel WB. Framingham Study. JAMA 1987: 258:1183-86Whilton CM. Thromb Haemost 2000;84:258-264

Homocisteina (Hc) y Riesgo CVHomocisteina (Hc) y Riesgo CV

Meta-análisis de 27 estudios

↑ Riesgo EAC

Hc > 15 µMol/L

EAP ↑ ↑ Enf Trombo embólica venosa↑ Stroke

Disfunción endotelial, efecto mitogénico y ↑ Factor V

7% de los casos de IAM pueden ser atribuidos a Hc ↑

IFTIKHAR J. Mayo Clinic Proc 2000;75:369-380

Homocisteina y Riesgo Cardiovascular

Homocisteina y Riesgo Cardiovascular

553EAC

Ac. F + Vit B12 + Vit B61mg/d 400mcg 10 mg/d Placebo

TS: 6 M

22.8%15%Muerte

IAM no fatalRevascularización

Schnyder G. Swiss Heart StudyJAMA 2002;288:973-79

LP(a) y Riesgo CVLP(a) y Riesgo CV

Lp (a) > 20 mg/dlLiberación

Colesterol

↑ EAP↑ Riesgo EAC

E. Trombogénicode apo(a)

↑ Eventos coronarios agudos

E. LDL Like

Lp (a) > 39 mg/dl

Forma más comúnDislipidemia F en

Pacientes con EAC< 60 años

EAC: Enfermedad arteria coronariaEAP: Enfermedad arterial periférica

Genest JJ. Circulation 1992;85:2025-2033

Lp(a) y Riesgo CardiovascularLp(a) y Riesgo Cardiovascular

ECV

Accidente Coronario Agudo

Accidente Coronario Agudo↑↑ 70 % riesgo70 % riesgo

< 55 A< 55 Aññosos

>300mg/>300mg/dldl

Lp (a)Lp (a)

Mejor predictor de :•Enfermedades del corazón (IAM)•EVP•Reestenosis postangioplastia coronaria

Hoogeveen Rc, J Lipid Res 2001;422:631-38

VIH y Riesgo CardiovascularVIH y Riesgo Cardiovascular

VIHCarga Viral

Hipercoagulabilidad

Disfunción Endotelial

LipodistrofiaAsociada

HTA

AlteraMetabolismo

Hidrocarbonado

Altera distribución de la grasa corporalAlteraciones

Lipídicas

Terapia Antirretroviral

Infiltrado Linfocitos yCélulas gigantes en vasos

> > AterogAterogéénesisnesis

> > AterogAterogéénesisnesis> Evento Cardiovascular> Evento Cardiovascular Mauss. S AIDS 2000;14Supl 3: S197-S207

Passalaris JD Elin Infect Dis 2000;31:787-97

Estatinas e InflamaciónEstatinas e Inflamación

↓ Biosíntesis Colesterol

↓ Prenilación Proteínas

EstatinasHMG-CoA

Activación de FN-KB

↓ Factor Crecimiento ↓ Proliferación CML

Efecto antiinflamatorio

↓ Citoquinas

Estatinas e InflamaciónEstatinas e Inflamación

Estatinas

↓ 30% Riesgo de incidencia de DM

-

(Novartis and Scripps Research InstituteRev Nature 2004)

Lovastatina

LFA-1

(Circulation 2004)

Supresión RespuestaInmune

Supresión RespuestaInflamatoria

22% Riesgo de incidenciade Trombosis Cerebral

Pravastatina(Circulation 2004)

↓ 50% Mortalidad al Añovs

Casos sin Simvastatina

Pacientes con IAMSimvastatina

(JAMA 2004)

Analogía y Reflexión FinalAnalogía y Reflexión Final

Los nuevos Marcadores de Inflamación se convertirán en Factores de Riesgo establecidos ¿Cuáles?¿En que tiempo?

Los nuevos Marcadores de Inflamación se convertirán en Factores de Riesgo establecidos ¿Cuáles?¿En que tiempo?

1988 NCEP-1 LDL-col óptimo < 130 mg/dl2001 NCEP-3 LDL-col óptimo = 100 mg/dl2004 LDL-col óptimo < 100 mg/dl

1988 NCEP-1 LDL-col óptimo < 130 mg/dl2001 NCEP-3 LDL-col óptimo = 100 mg/dl2004 LDL-col óptimo < 100 mg/dl

1977 JNC-1 PA=159 mmHg: Normal 1997 JNC-6 PA=159 mmHg: HTA Estadio 12003 JNC-7 PA=120-139 mmHg: pre HTA

1977 JNC-1 PA=159 mmHg: Normal 1997 JNC-6 PA=159 mmHg: HTA Estadio 12003 JNC-7 PA=120-139 mmHg: pre HTA