Factor de Necrosis Tumoral (TNF)Factor de Necrosis Tumoral (TNF)

INMUNOLOGIA

FACTOR DE NECROSIS TUMORALFACTOR DE NECROSIS TUMORAL

• El factor de necrosis tumoral fue descubierto casualmente por William Coley (1893) que observó que en los pacientes con cáncer que desarrollaban un infección bacteriana se inducía una necrosis tumoral.

Genéticamente el TNF está relacionado con el cromosoma 6

Acciones BiologicasAcciones Biologicas

• Hace que las células endoteliales vasculares expresen receptores de superficie

• Estimula la fagocitosis mono nucleares

• Activa los leucocitos inflamatorios que destruyan microorganismos

• La producción crónica de concentraciones bajas de TNF da lugar a la remodelación tisular

Factor de Necrosis Tumoral AlfaFactor de Necrosis Tumoral Alfa

• Polipéptido de 157 aminoácidos producido, entre otros, por macrófagos y monocitos estimulados por endotoxina bacteriana. También denominada caquectina, actúa como una monoquina que participa

• En la inflamación• Curación de heridas• Remodelado tisular• puede inducir shock séptico y caquexia• Parece participar en la patogenia del SIDA.

• Favorece el reclutamiento leucocitario, la angiogénesis y la proliferación de fibroblastos en las zonas de inflamación. Además, posee cierta actividad citotóxica contra células tumorales.

Factor de Necrosis Tumoral BetaFactor de Necrosis Tumoral Beta

• Proteína de 25 kD sintetizada por linfocitos activados, también denominada linfotoxina

• Posee actividad citotóxica contra Posee actividad citotóxica contra células tumorales en cultivo, células tumorales en cultivo, estimula la proliferación de estimula la proliferación de fibroblastofibroblastos y ejerce acciones muy similares a las del factor de necrosis tumoral alfa.

• Participa en la inflamación y en el rechazo de órganos y probablemente en la patogenia del SIDA.

Acciones Biológicas del Factor de Necrosis TumoralAcciones Biológicas del Factor de Necrosis Tumoral

TNF

Cantidades bajas (conc. Plasmática menores 10-9 M)

Cantidades Moderadas Cantidades elevadas (conc. Plasmática mayores o iguales a 10-7 M)

Inflamación Local Efectos Sistémicos Shock Séptico

RECEPTORES DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORALRECEPTORES DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL

• Se conocen dos receptores para el factor de necrosis tumoral denominados TNF-R1 (o CD120a) y TNF-R2 o (CD129b) de 55 y 75 Kdaltons, respectivamente.

• El TNF-1 es una proteína glicosilada de 455 aminoácidos de los cuales 171 se encuentran en la porción extracelular.

• Es receptor está estructuralmente relacionado con el NGF (factor de crecimiento neuronal) y con el antígeno humano CD-40. La porción intracelular del TNF-R1 contiene el llamado "dominio" de muerte que está implicado en los procesos que llevan a la muerte celular programada.

Receptor TNF- R2Receptor TNF- R2• El TNF-R2 tiene una mayor afinidad hacia el mem-TNF, careciendo de dominio de muerte.

• El TNF-R2 también puede iniciar la muerte celular estimulando el TNF-R1. Los dos receptores puede activar las vías de transducción de señales del factor nuclear kappa B o de las kinasas activadas por proteínas mito génicas.

• Estas opciones de múltiples señales permiten al TNF el promover una gran variedad de respuestas celulares, como la apoptosis en la proliferación celular, o la movilización de los leucocitos.

Expresión Génica

Apoptosis

Apoptosis

Caspasa 8 Activada

Activación de Caspasas efectoras

Activación de Caspasas efectoras

Cascada de Cinina MAP

Cascada de Lx B cinisa

Transcripción génica: producción de mediadores

inflamatorios y proteínas de supervivencia

Transcripción génica: producción de mediadores

inflamatorios y proteínas de supervivencia

Lx BLx B pp

Lx BLx B pp

JNK Activo

FOSpp

Transducción de Señales de los

receptores TNF- R1

Transducción de Señales de los

receptores TNF- R1

•TRADD (TNF receptor-associated death domain protein)• RIP (receptor-interacting

protein) • TRAF(TNF receptor-associated factor )

TEJIDO Efecto Consecuencia Fisiopatología

Medula ósea (célula progenitora Inhibición de la hematopoyesis Anemia

Neutrofilos Degranulacion, adhesión, explosión de la act. OxidativaInhibición de la coagulación

Shock

Tejido Adiposo Adhesión a neutrofilosInhibición de LPLAcumulación de triglicéridos secreción de glicerol

Ácidos MetabólicaReabsorción de grasas

Hueso Osteolisis Procesos Inflamatorios Crónicos

Cartílago Degradación del proteoglicano Proseos Inflamatorios Crónicos

Fibroblastos Secreción de Prostaglandinas 2 y colagenasa

Procesos Inflamatorios Crónicos

Hígado (Hepatocitos) Secreción de reactantes de fase aguda

Procesos Crónicos

Sistema Neuroendocrino Hipotálamo Cortex Adrenal

PirógenosSecreción de Hidrocortisona

Fiebre

FARMACOLOGIAFARMACOLOGIA

• Es posible la inhibición de TNFα con anticuerpos monoclonales o de su receptor celular como infliximab (Remicade®), etanercept (Enbrel®), o adalimumab (Humira®)

Enfermedades autoinmunes como:

La artritis reumatoide

La espondilitis anquilosante

La enfermedad de Crohn

La psoriasis

!!!!!!Gracias !!!!!