Facacologia en TIVA
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Modulo TIVA: Farmacocinética, Farmacodinamia
Presenta:M.C Rafael Eduardo Herrera ElizaldeCoordinador de Modulo:Dra. Valeria Escorza MAA
Diciembre 2015
Objetivos
•Describir Conceptos de Farmacocinética
•Describir Conceptos de Farmacodinamia
Referencia Bibliográfica
Terapéutica Farmacológica…
•Tiene como objetivo administrar una concentración efectiva hacia el sitio de acción para conseguir el efecto terapéutico deseado y evitar, al mismo tiempo, concentraciones toxicas
Concentración Activa
•Son aquellas que producen los efectos terapéuticos en el mayor numero de pacientes con un mínimo de efectos adversos
Farmacocinética
•Describe los cálculos asociados a dichos procesos y sus tasas asociadas del movimiento del fármaco a partir del sitio de administración dentro del cuerpo, su distribución, sus sitios de unión a los tejidos de almacenamiento y su eliminación (Relación dosis-Concentración)
Farmacocinética•Vía de
Administración (Absorción)
•Distribución
•Metabolismo y Eliminación
Farmacodinamia
•Es lo que el medicamento provoca en el cuerpo del organismo (relación concentración efecto)
Factores que lo modifican…•Edad•Falla Renal•Enfermedades
Neuromusculares•Quemaduras Extensas•Uso crónico de opioides•Abuso de
Benzodiacepinas•Abuso del alcohol•Embarazo
Sitio Primario de Acción…
Biofase…
•Cp Libre guarda relación directa con la concentración en Biofase
Biodisponibilidad•Fracción de la dosis
administrada que alcanza la circulación sistémica del paciente
•Existe una constante para cada Fármaco (F)
Modo de Dosificación•Forma o formula
química para su administración
•VO, IM
•IV (100%), salvo en pro fármacos
Forma Química•Sal o Ester (VO)
•S – Constante de cada fármaco, guarda relación con su PM y actividad.
•Activa ▫ S=1
Ejemplo: Teofilina•Aminofilina Sal (contiene 80 a 85% de
teofilina)▫S Aminofilina: 0.8
•Biodisponibilidad de la Aminofilina en Sal▫F: 1.0 (100%)
Cantidad Absorbida: Aminofilina 200 mgs * 0.8 * 1.0 = 160 mgs
Teofilina
Metabolismo de Primer Paso•En Administración
enteral
•Hígado▫Sufren amplio
metabolismo
•Lidocaína (100%)
Tasa de Administración
Aminofilina 75 mg/hora
•T = (0.8 * 1 * 75)/60 min
•T= 1 mg/min
•Dosis del fármaco administrado / intervalo de tiempo a su administración
•Tasa= (S * F * Dosis)/T
Concentración Plasmática Deseada•Unión a Proteínas
•CP medida = Libre y unido
•Libre guarda relación Biofase ▫Actividad
Farmacológica
Fracción del Medicamento Libre
Alfa = (Concentración libre )/(concentración total)
•Unión Albumina – Presenta múltiples sitios unión
•Dosis Carga debe anticipar este fenómeno!
Concentraciones Proteicas Bajas•Menor Unión
•Mayor Fracción Libre (Mayor Alfa)
•No una CP mayor –Equilibrio Tisular (Vd....)
Ejemplo•Cp corregida = (Cp actual)/(
1-alfa)(P/PNL)+alfa
•Albumina baja 2.2 (normal 4.4), CP fenitoina 5.5 (ideal 10), Alfa 0.1
CpC = (5.5)/(1-0.1)(2.2/4.4)+0.1CpC= (5.5)/(0.9)(0.5)+0.1CpC= 5.5/0.55 = 10 mg/l.
Unión a Tipo de Proteínas•Albumina
•Globulina
•Deben considerar ambos
▫Ácidos (Fenitoina)– Albumina
▫Básicos (a.l.) - Globulinas
CP Proteínas Altas
•CP albumina alta o sutilmente bajas – No corregir dosis
•Corrección en fármacos básicos (globulinas)
•Cirrosis
▫Unión Elevada a proteínas
▫Unión Disminuida
▫Albumina Baja – Globulinas Altas
▫Alb Baja – Glob Bajas
Afinidad de la Unión•Carga•Altera fracción libre
•Uremia – Menor afinidad
•Fenitoina▫Alfa 0.1▫Alfa uremia 0.2 –
0.3
Sobre afinidad….•Cuando existe alta
unión – Alfa baja▫Afinidad es muy
importante
•Alfa Alta – Afinidad poco importante
•Si sube alfa – Baja CP objetivo
Volúmenes de Distribución•Vol.. Aparente de
Distribución
▫Vol. Teórico necesarios para lograr la CP actual de acuerdo a la dosis total del fármaco
▫VD= Dc/Cp
•VD Mayor 3 litros
▫???
•No podemos precisar ´como de distribuyo ▫VD 0.65 l/kg
•Sitios Especulativos
Volumen de Distribución
•Lipofilicidad vs
Hidrosolubilidad
•Enlace Tisular y Proteico Plasmático
Factores que alteran Vd....Alto Vd.... – Baja Cp Bajo Vd.... – Alta Cp
•Menor enlace proteico
•Mayor enlace tisular
•Mayor liposolubilidad
•Baja liposolubilidad
•Mayor unión a proteínas
•Menor Unión Tisular
Dosis de Carga
DC = (Vd....)(Cp)/(S)(F)
Digoxina: Cp 1.5 mcg/l, 70 kg
▫DC = (7.3)(70)(1.5)/(1.0)(0.7)
▫DC= 1095 mcgs - 1 mg VO
Dosis de Carga (corrección)
•DC corrección: (Vd....)(CP deseada – Cp actual)/(S)(F)
• Fentanil, Cp Actual 3 ng/ml Objetivo 5 ng/ml, Peso 60 kg
▫ DCc: (600 ml/kg)(60kg)(0.002 mcs/ml)
▫ DCc: 72 mcgs
Alteración Vd.... y Dosis Carga
•Menor unión Tisular▫Mayor Cp▫Menor Vd....
•Menor Enlace proteico▫Menor Cp▫Mayor Vd....
Modelos Compartiméntales
Compartimentos…•IV, distribución y eliminación compleja
•Valoración te lleva a la decisión… que fármaco, dosis inicial, mantenimiento, termino del mismo.
•Farmacodinamia - Farmacéutica
Farmacocinética de compartimentosDosis, Cp, Eliminación
▫Relación con modelos farmacocinéticos de compartimentos
▫Modelos ayudan a predecir su distribución, CP, eliminación
▫Generan esquemas de Infusión
Modelos Farmacocinéticos
•Basados en datos de un pequeño grupo de individuos voluntarios, sanos, jóvenes.
•Segundo paso…patologias y somatotipos de amplio rango
•Generan predicciones matemáticas de los factores
Modelos Matemáticos•Dosis – Logras Cierta CP
▫Descenso – Distribución y Eliminación
•Si solo un compartimento ▫CP igual a la Dc/Vd inicial
•Sin embargo, pasa el tiempo y eso cambia▫Fármaco comienza moverse
Modelos Matemáticos•Problema No. 1 – Distribución!
•Eliminación▫Aclaramiento
Cl= k(vd) K=constante de eliminación
▫Capacidad del organismo de eliminar fármaco por unidad de volumen
Aclaramiento
Principales Aclaradores
•Hígado•Riñón•Pulmón•Intestinos•Plasma
Factores Modificadores•Área de superficie
corporal•Peso Corporal•Unión a
Proteinas/afinidad•Extracción Hepática•Función Renal•Gasto Cardiaco
Vida Media
•Relación en Cp y aclaramiento
•No útil para calcular infusiones
Volumen de Distribución•Existen medidas de
extensión por fármaco
•10 litros – 10 mg▫Cp – 1 mg/ml▫Vd.... – 10 litros/mg▫Vd.... – 100 litros
•V1 – Inicial (Medimos CP)
Volumen de Distribución• V2 y V3: Periféricos
▫V2 órganos ricos en vasos y músculos
▫V3 pobres en vasos (grasa) pobremente irrigados (hueso)
• Coeficiente de distribución:▫Relación entre el Vd./peso
corporal expresado en ml/kg
Volumen de Distribución
•Dosis IV – Cp eleva a un Pico
•Distribuye en ese Vd.... inicial
•Distribución es por gradiente
Vd.... inicial
•Si tiene gran unión a proteínas, alfa es muy baja, suponemos un gran Vd....
•O bien, modelo abierto de compartimentos – Fuga, Fuga y Fuga
Volumen de Distribución•Vd.... – Vol. Teórico
necesario para lograr Cp a partir de dosis
•Donde se distribuyo?▫Sangre, plasma,
órganos, tejidos.▫En ocasiones no es algo
real
Ejemplo…•2 mgs IV – Paciente 60 kg
▫Diluidos en 6 litros plasma – Cp: 0.033 mcg/ml
▫Diluidos en 36 litros agua corporal – Cp: 0.055 mcg/ml
▫Y si la Cp: 0.009 mcg/ml….¿que paso?
Necesarios 222 litros de Vd....!
Vdss (Modelos Tricompartimentales)
Establece un equilibrio entre la sangre y todas las diversas concentraciones tisulares
Modelo Tricompartimentales
Modelo Tricompartimental•K12, K21•K13, K31•K1e, KeO
•Fármaco Degradado: Compartimento 0•Vd.... inicial: V1
•Movimiento V1 a V2 y V3: Distribución•Movimiento de V1 a 0: Eliminación
Modelo Tricompartimental•2 Vol. Periféricos: V2, V3
•Vol. Total: V1+V2+V3 (Vdss)
•Entonces▫3 volúmenes – 3 aclaramiento▫Cinco constantes y 1 factor▫1 ecuación triexponencial
Modelo Tricompartimental•Shwilden….
▫Sistema de 3 pasos
▫Bolo: Cp * Vd....
▫Eliminación - Mantenimiento: CP * Cl
▫Transferencia: Disminución exponencial
Distribución
•Vd.... Distribución Alfa Rápida
•Vd.... Redistribución Beta Lenta
•VD Eliminación Delta
Eliminación de Primer Orden vs Orden Cero
•Primer Orden – Eliminación de proporción constante
•Orden Cero – Eliminación de cantidad constante (saturación del sistema)
Concentración en estado de Equilibrio
•Css – Tasa de administración (Dosis/tiempo)/aclaramiento / Peso
•Css – Dosis / Tiempo / Aclaramiento / Peso
Tiempo Medio de Eliminación
•Vida Media como parámetro
•Se necesitan 5 vidas medias para la eliminación total de un fármaco.
Concentración en Biofase (Cb)
•Medido por Ke0
▫Tasa constante de eliminación del fármaco de la Biofase
•Si alcanzamos Css toma cierta cantidad de tiempo para entrar a Biofase (50 CP en Cb)▫T1/2 Ke0
Ke0 en anestesia
Vida Media Sensible al contexto
•Vida Media – 1 compartimento
•Tiempo requerido para que la () fármaco en V1 disminuya 50% de la Cp actual después de la suspensión de una infusión diseñada para mantener una Css
Vida Media Sensible al contexto
Esquemas de Infusión para modelos Tricompartimentales
Diferencia entre manuales y TCI
•Dosis de Bolo (Cp * Vd....) (Bolo V1/suspensión, Bolo Vdss/mantenimiento)
•Dosis Mantenimiento (Cp * Cl)•Dosis de mantenimiento de la declinación
exponencial (TCI)
Disociación cinetico-dinamica•BIS 70 ---- Aumentan
dosis de hipnótico•Toma tiempo….. BIS
60 ….
•Histéresis graficada entre la concentración del fármaco en el plasma y el efecto