18F-FDOPA PET Scan簡介

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18F-FDOPA在神經母細胞瘤之應用

臺北醫學大學附設醫院小兒血液腫瘤科 主治醫師

臺大醫院小兒血液腫瘤科 兼任主治醫師

中研院–臺灣大學轉譯醫學 博士候選人

劉彥麟

簡介

神經母細胞瘤（neuroblastoma；簡稱 NB）是一種兒童癌症。其癌細胞發源於

脊椎動物胚胎構造神經脊 (neural crest) 當中的交感神經系統，構成兒童腦瘤以外最

常見的固態腫瘤。好發於嬰幼兒，臺灣每年約有 30 個新病例，其中 70% 個案於 4歲以前發病。當腫瘤從腎上腺或交感神經節長出時，經常沒症狀。直到無異間被

摸到、因其他原因做影像檢查發現、或出現轉移症狀時，才會引起家長警覺。

神經母細胞瘤的診斷與治療

NB的診斷需要抽血 (CBC/DC、LDH、ferritin)、驗尿（24小時VMA排泄量）、

骨髓切片、開刀切片等。確定初步診斷後，會用 CT/MR 以及全身性核醫掃描（首

選為 123I-MIBG 或 PET Scan），以達到正確的分期。透過結合具有獨立預測能力

的 6 大預後指標，包括年齡、分期、MYCN 致癌基因放大 (amplification)、組織型

態與腫瘤分化、DNA 套數 (ploidy)、特定染色體節段性變化 (3p、11q、17q) 等，

推算出復發機率的高低，藉以將病患分配入合適的「危險群」，並給予最適當強

度的治療。由於「有沒有轉移」是影響治療決策最重要的因素之一，因此核醫影

像在 NB 分期與追蹤都格外重要。

神經母細胞瘤的 18F-FDOPA PET造影：已被確認的用途

由於 NB 細胞具有合成與代謝兒茶酚胺 (catecholamine) 類神經傳導物質與代

謝物的能力，相當適合針對此路徑設計造影或治療藥物。例如傳統的 123I-MIBG 便

是經由正腎上腺素運輸蛋白 (human norepinephrine transporter，hNET；SLC16A2)進入細胞，可偵測到 9 成以上的 NB。由於臺灣尚無商品化的 123I-MIBG 供應，現

階段只能病患自費專案進口 131I-MIBG 造影，不但曠日廢時且解析度較差。根據

國際性權威的 INRG 研究組織建議，123I-MIBG 與 Enhanced CT/MR 為 NB 最標準

mandatory imaging，而 PET 與 bone scan 皆位於 optional imaging 的位階。18F-FDOPA 則由兒茶酚胺代謝第二步的 AADC 酵素所催化為 18F-dopamine，

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18F-FDOPA 在神經母細胞瘤之應用

隨後這些產物都會儲存在細胞小泡中一段時間才會逐漸排出，因此可被應用來造

影。早期研究指出，NB 腫瘤很可能 100% 都有 AADC 基因表現 1，臺大 NB 研究

團隊亦證實：NB 對 18F-FDOPA 的吸收 (tumor-to-liver SUVmax ratio) 與 AADC 酵

素基因表現量顯著相關 2。

臺灣與義大利應該是世界上最早應用 18F-FDOPA PET 來診斷 NB 的兩個國家。

雙方加起來，共有 100 次以上的檢查結果已發表，主要發現包括：

˙高敏感度：臺灣 98%（n=50 scans）2，義大利 95%（n=28 scans）3

˙高專一性：臺灣 88%（n=50 scans）2，義大利 100%（n=28 scans）3

˙腦基底核、骨生長板、膽囊會有少量生理性吸收

˙偵測轉移效果良好，特別是對頭部轉移與化療後的骨骼病灶，可能

優於 18F-FDG2 ˙復發時的病灶數量具有預後意義

臨床使用方面，我們建議 18F-FDOPA PET 可在缺乏 123I-MIBG 時作為良好的替

代方案。此外由於 INRG 國際組織推薦 18F-FDG PET，因此建議可以合併進行。造

影的時機，則建議與 123I-MIBG 相同。目前臺灣兒童癌症基金會 TPOG-N2002 療

程建議，針對高危險群（HR）患者，造影的時機包括：

圖一、 可偵測 NB 原發與轉移腫瘤的三種影像：123I-MIBG、18F-FDOPA PET、18F-FDG PET。

18F-FDOPA PET Scan簡介

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˙診斷時

˙2 次化療後（選擇性）

˙引導其結束後

˙完成自體造血幹細胞移植或鞏固其追加化療後

˙維持期中間（前一次維他命 A 酸週期使用 2 週後）

˙完成治療後的 3 個月、6 個月、1 年，隨後每半年 1 次直到滿 3 年

˙懷疑復發時

而針對病情較輕微的中或低危險群 (IR/LR)，我們建議由小兒腫瘤科醫師判斷

需要進行 CT/MR 造影時，可考慮順便安排 18F-FDOPA PET 的追蹤檢查。

由於目前國內已累積越來越多 18F-FDOPA 臨床使用與研究的經驗，我們認為

可以透過 18F-FDOPA PET 回答許多尚在研究中的臨床問題。

結論

NB 是相當難纏的疾病，需要多重影像檢查與追蹤。18F-FDOPA PET 透過 NB專一性的 AADC 酵素標靶，具有高敏感度、高專一性的優點，且在頭部、骨與骨

髓病灶的偵測上具有優勢。在 123I-MIBG 缺藥時，相當建議採用 18F-FDOPA 造影，

以正確評估 NB 分期與疾病嚴重度，幫助病患獲得最適當的治療。

參考文獻

1. Gilbert J, Haber M, Bordow SB, Marshall GM, Norris MD. Use of tumor-specific

圖二、 NB 頭部與骨骼轉移的三種影像比較：123I-MIBG、18F-FDOPA PET、18F-FDG PET。

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18F-FDOPA 在神經母細胞瘤之應用

gene expression for the differential diagnosis of neuroblastoma from other pediatric small round-cell malignancies. Am J Pathol. Jul 1999;155(1):17-21.

2. Lu MY, Liu YL, Chang HH, et al. Characterization of neuroblastic tumors using 18F-FDOPA PET. J Nucl Med. Jan 2013;54(1):42-49.

3. Piccardo A, Lopci E, Conte M, et al. Comparison of (18)F-dopa PET/CT and (123)I-MIBG scintigraphy in stage 3 and 4 neuroblastoma: a pilot study. European journal of nuclear medicine and molecular imaging. Jan 2012;39(1):57-71.

18F-FDOPA PET Scan簡介

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18F-FDOPA在腫瘤學之應用 -Pheochromocytoma

臺大醫院核子醫學部 主任

臺灣醫用迴旋加速器學會 理事長

曾凱元

嗜鉻細胞瘤 (pheochromocytoma) 與 paraganglioma 是源自 chromaffin 細胞的腫

瘤。利用影像檢查作病灶之定位可以使用 CT, MRI 以及核醫骨掃描和 131I-MIBG 或123I-MIBG 掃描來進行。其中，131I-MIBG 掃描需要專案進口試劑為之，算是緩不濟

急的一項臨床檢查。

早在 1981 年美國 Michigan 大學就有學者使用 131I-MIBG 進行嗜鉻細胞

瘤掃描檢查 (N Engl J Med 1981;305:12)。131I-MIBG 透過腫瘤細胞細胞膜上的

norepinephrine 轉運體進入細胞，達到造影效果。1985 年 6 月起黃妙珠醫師與本人

即開始在長庚醫院進行這項檢查，1987 年並在台灣醫學會雜誌發表國內第一篇這

方面的論文 (J Formosan Med Assoc 1987;86:781)。隨著臨床上不斷擴大的需求，123I-MIBG 逐漸取代 131I-MIBG。1980-2007 的

研究指出 123I-MIBG 在嗜鉻細胞瘤掃描檢查之靈敏度與特異度分別可高達 94% 與92% (J Clin Endocrinol Metab 2010;95:2596)。如果加上 SPECT，其診斷效果應該會

更好。美國 FDA 於 1994 年通過了 131I-MIBG 上市；2008 年通過了 123I-MIBG 上市，

歐盟、日本也都核准上市超過十年以上了。 不過，國內由於沒有廠商願意申請藥

証，無法例行進口使用。

圖一、右側嗜鉻細胞瘤 131I-MIBG 掃描陽性。右圖：骨骼綠色，腫瘤紅色。

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18F-FDOPA 在腫瘤學之應用 - Pheochromocytoma

替代方案

從文獻上看來，針對那些不會攝取 123I-MIBG 或是 131I-MIBG 的病灶，也有一

些傳統核醫掃描或正子掃描之替代方案，包括：111In-Octreotide scan, 18F-FDG PET, 18F-FDOPA PET, 18F-fluorodopamine PET 或 11C-metahydroxyephedrine PET。

一、111In-Octreotide111In-Octreotide 是 somatostatin analogue 可以與嗜鉻細胞瘤細胞表面的接

受器接合達到顯影的目的，從 1993 年開始就有相當不錯的報告 (J Nucl Med 1993;34:873)。一般而言，臨床上將它當作 123I-MIBG 或是 131I-MIBG 的互補檢查，

尤其對於轉移性病變

效果更好。核能研究

所從 2004 年 10 月起

取得藥証之後可以供

應國內需求。不過，

原則上一個月生產供

應一次。但是，最近

生產較不穩定，也不

確定供應的時間表。

這是蠻遺憾的。

二、18F-FDG正子掃描

從 1993 年起就

有研究指出 18F-FDG正子掃描對於嗜鉻細

胞瘤有相當不錯的檢

出率，尤其是針對

那些 131I-MIBG 掃描

呈現陰性反應的病

例。有幾篇還算不錯

的報導提出令人鼓

舞的數據 (Radiology 1 9 9 3 ; 1 8 6 : 7 1 1 )。建 議 在 無 法 進 行131I-MIBG 掃描時採

取之。

圖二、 13歲女性左側嗜鉻細胞瘤，111In-Octreotide scan陽性（高

醫附醫提供）

圖三、 11 歲男性 paraganglioma 位於身體中線偏右側，18F-FDG PET scan 陽性

18F-FDOPA PET Scan簡介

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三、18F-FDOPA正子掃描

自從 18F-FDOPA 在 1983 研發出來之後，2002 年起也陸續有研究報告利用嗜

鉻細胞瘤分泌多巴胺的特性進行正子掃描的研究 (Radiology 2002;222:507)。在

這第一篇的論文裡 17 個病例的研究指出 18F-FDOPA PET 的靈敏度高達 100%，123I-MIBG 只有 71%；18F-FDOPA PET 與 123I-MIBG 的特異度都是 100%。

2009 年起也有相當不錯的報告出現 (J Clin Endocrinol Metab 2009;94:3922)。這篇報告指出在 48 個病人為基礎的診斷當中，18F-FDOPA PET 的靈敏度高達

90%，而 123I-MIBG 掃描只有 65%；如果以病變為基礎（良性、惡性、hereditary、nonhereditary）的診斷當中，18F-FDOPA PET 的靈敏度可達 72-87%，而 123I-MIBG掃描只有 39-56%。至於 18F-FDOPA PET 的特異度不論是病人為基礎或病變為基礎

皆可達 95%。這當中最重要的分子影像觀念上的差異是，123I-MIBG 掃描主要是針

對 norepinephrine 轉運體，而 18F-FDOPA PET 並不針對 norepinephrine 轉運體，是

針對腫瘤細胞內的 AADC。最近不斷有更多的論文指出 18F-FDOPA PET 在診斷嗜鉻細胞瘤與 paragang-

lioma 的價值，尤其是約三成 (29%) 的病例會因為 18F-FDOPA PET 的結果而改變治

療方式 (J Clin Endocrinol Metab 2009;94:3922)，這都是我們不應該忽視的。

至於 18F-fluorodopamine 其合成標記等製作過程相當複雜，只有極少數研究單

位使用。而 11C-metahydroxyephedrine 又因其半衰期太短不適合供應別的非生產單

位使用無法普及。18F-FDG 與 18F-FDOPA 正子掃描可以視為嗜鉻細胞瘤與 paraganglioma 之分子

指紋，透過 PET/CT 正子掃描之高解析度與分子造影之特殊性，可以解決目前國

內「無藥可用」之窘境。

圖四、 16 歲女性，paraganglioma，18F-FDOPA PET scan 陽性

（緊接肝臟下方之活性為膽囊）

18F-FDOPA 在腫瘤學之應用 - Neuroendocrine Tumors

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18F-FDOPA在腫瘤學之應用-Neuroendocrine Tumors

臺大醫院核子醫學部 主任

臺灣醫用迴旋加速器學會 理事長

曾凱元

2006 年在歐盟通過上市的 18F-FDOPA，它的適應症就包括神經內分泌腫瘤 (neuroendocrine tumors, NETs)。事實上 NET 的分子或功能性造影試劑之間幾乎跟

前述的神經母細胞瘤、嗜鉻細胞瘤與 paraganglioma 一樣，還蠻多競爭對手，包括131I-MIBG 或 123I-MIBG, 111In-Octreotide scan 以及 18F-FDG。

NET 之功能性造影機制是源自其腫瘤細胞可吸收、代謝並在 secretory granules內儲存 DOPA 及其 biogenic amines 與 polypeptide hormones。然而，由於 NET 這類

腫瘤實質上也涵蓋太多類型 (heterogeneous) 以致無法找到唯一一個解決所有 NET功能性造影的試劑。更重要的，它的分期、所侵犯的範圍又與預後息息相關，造

影定位有其臨床上之重要性。因此，學界不斷的在這些可能的造影試劑中針對各

式腫瘤去尋找表現相對較佳的診斷試劑。

在台灣，這些造影試劑所面臨的問題詳見「嗜鉻細胞瘤」所討論的內容，不

再贅述。在此，僅就 18F-FDOPA 相關的部分提出討論。

首先，18F-FDOPA 夾帶著 PET scan 的光環，在解析度、病患等待與照相時間

之縮短與影像定量分析上有其先天的優勢。雖然現在 PET scan 的設備已經逐漸普

及較為方便，但是，價格上仍然是它最大的致命傷。

Carbidopa premedication早在 1983 年利用 18F-FDOPA 進行腦部基底核造影時，學者就要求事前要給

予口服 carbidopa 來抑制週邊血液當中的 decarboxylase (AADC enzyme)。許多各式

各樣有關 NET 的研究也指出這樣確實可以減少 18F-FDOPA 通過泌尿道的排泄，

增加腫瘤的攝取與診斷效率。不過，少數幾篇有關胰臟腫瘤，例如 insulinoma, hyperinsulinism 的 報 告 指 出 carbidopa 事 前 給 藥 反 而 不 利 腫 瘤 之 偵 測 (JCO 2008;26:5307, J Nucl Med 2005;46:560)。因此，針對個別之腫瘤宜事先考量。

18F-FDOPA之正常生理攝取由於 18F-FDOPA 會在部分胰臟攝取，又會經由膽囊儲存排到消化道，在判讀

18F-FDOPA PET 的影像時要小心。在 18F-FDG PET 常用的 delay view 技巧也可考慮

18F-FDOPA PET Scan簡介

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使用在 18F-FDOPA PET 上。好消息是， 在 18F-FDG PET 常常見到的炎症攝取倒是

不常在 18F-FDOPA PET 上見到。

NET之骨骼轉移整體而言，有關 18F-FDOPA PET 在轉移性 NET 的研究指出，診斷骨骼轉移

之靈敏度達 100%，特異度 91%。即使 CT scan 陰性的也有 40% 可由 18F-FDOPA PET 診斷出骨骼轉移 (J Nucl Med 2004;45:1161)。

Medullary thyroid cancer (MTC)18F-FDOPA 是 MTC 掃描最好的製劑。從文獻上看來，多半是針對那些罹患腫

瘤而將甲狀腺切除後的病例，如果血液中 calcitonin (CTN) > 150 ng/ml 則建議要做18F-FDOPA PET。甚至還建議在注射 18F-FDOPA 後 15 分鐘就可以開始掃描，而且，

它的效果似乎比注射後 90 分鐘掃描的效果更好 (Nucl Med Commun 2012;33:775)。尤其是那些生長速度較為緩慢的 MTC。

如果腫瘤不攝取 18F-FDOPA，下一步則建議 18F-FDG PET，尤其是那些 CEA異常或快速上昇的病例。

Well-differentiated carcinoid tumors of the digestive tract of a midgut origin 消化道

之內分泌腫瘤彼此之間差異性極大。

先看看 18F-FDOPA PET 表現較好的 midgut carcinoid。這是從小腸 crypts of Lieberkuhn 之 enterochromaffin Kulchitsky 細胞長出來的腫瘤。這些腫瘤常常經過

淋巴結轉移到肝臟而表現出典型的 carcinoid syndrome。與血清素 (serotonin) 之過

度產生有關，因為，腫瘤細胞內的 AADC 會將 5-HTP (5-hydroxytryptophan) 代謝

成 5-HT (serotonin)。1999 年 Hoegerle 首度發表利用 18F-FDOPA PET 診斷出小腸腫瘤轉移到肝臟、

肺臟的一個病例報告。接下來在 2001 年的報告指出 18F-FDOPA PET 診斷腸道

carcinoids 之靈敏度達 65%，優於其他檢查。31% 的病例因 18F-FDOPA PET 之結果

改變了治療方式 (Radiology 2001;220:373)。2008 年 Koopmans 有 關 腹 部 carcinoids 附 帶 血 清 素 增 加 的 報 告 指 出，

18F-FDOPA PET 診斷以病患為基礎的靈敏度達 96%，以病變為基礎的靈敏度達

98%，優於其他檢查 (J Clin Oncol 2008;26:1489)。2011 年 Fibrich 的研究報告指出 18F-FDOPA PET 證實腫瘤攝取量與尿液中排泄

的血清素、尿液與血液中 5-HIAA（serotonin 的代謝產物）之濃度呈正相關 (Eur J Nucl Med Mol Imaging 2011;38:1854)。

18F-FDOPA 在腫瘤學之應用 - Neuroendocrine Tumors

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Pancreatic islet cell tumor2008 年 Koopmans 有 關 23 例 pancreatic islet cell tumor 的 報 告 中 指 出 18F-

FDOPA PET 診斷以病患為基礎的靈敏度達 89%，以病變為基礎的靈敏度達 80%，

優於其他檢查 (J Clin Oncol 2008;26:1489)。嬰兒先天性 hyperinsulinism (congenital hyperinsulinism in infants; CHI)CHI 在此

指的是一種特殊的出現在嬰兒胰臟的病變，由於正常的 beta 細胞局部增生而聚合

成群引起 hyperinsulinism，造成致命的 hypoglycemia，經切除後可以治癒，與其他

年齡層病人之良性腫瘤 insulinoma 引起 hyperinsulinism 者是不同的。

2005 年起 Ribeiro 就曾報告 18F-FDOPA PET 在 CHI 之診斷成果，比 MRI 好。

從 2006 到 2011 年間又有幾個大系列的報告，例如一個德國的研究就包含了 135個病例之多 (Semin Pediatr Surg 2011;20:23)，利用 18F-FDOPA PET 的掃描結果決

定手術的治療可以達到 87-91% 的治癒率，這是相當令人鼓舞的。另一篇報告指

出 18F-FDOPA PET 區分局部或瀰漫型病灶的診斷靈敏度 89%，特異度 98% (Pediatr Radiol 2012;42:1372)。這些都是相當重要的數據。

至 於 Merkel cell carcinoma (MCC)， 肺 臟 small cell cancer (SCLC)，thymic NETs，前列腺之 small cell carcinoma (SCCP)，由於惡性度與侵襲性較高，建議18F-FDG 正子掃描優於 18F-FDOPA PET。其他如 bronchial carcinoids, neuroendocrine tumors of the digestive tract of hindgut origin, 18F-FDOPA PET 之研究不多。

結論18F-FDOPA 正子掃描可以視為 AADC enzyme 之分子標靶掃描，透過 PET/

CT 正子掃描之高解析度與分子造影之特殊性，可以用來診斷那些會製造、分泌

serotonin, dopamine 相關的 NETs。至於目前研究報告上比較少見的，可以因為18F-FDOPA 的供應上方便之後開啟另一扇研究的大門。