Evolución de las Guías de Práctica Clínica Hipertensión ...as-hap... · Vía del Óxido...

28 / Octubre / 2016

Dr. Pablo Sepúlveda Varela Cardiólogo Intervencionista

Departamento Enfermedades Cardiovasculares

Clínica Las Condes

Curso Fronteras de la Cardiología 2016Clínica Las Condes

"Evolución de las Guías de Práctica Clínica"

Hipertensión Arterial Pulmonar

Conflicto de Intereses• Investigador principal protocolos:

- SERAPHIN

- GRIPHON

Endotelio

Terapias Específicas en HAP

Músculo Liso

Antagonistas Duales de Receptor de ET

Antagonistas Selectivos de Receptor de ETA

- - -

Análogos PGI2

Agonistas no prostanoides del

receptor IP

+ +

Estimulados de la sGC

+

Inhibidores PDE-5

-

NO Exógeno+

Ambrisentan* Macitentan

Bosentan

Riociguat Sildenafil

Tadalafil

Epoprostenol

Treprostinil

Iloprost*

Selexipag

Receptor AEndotelina

Receptor B Endotelina

Vía de Endotelina

Pro-Endotelina-1

Endotelina 1 (vasoconstricción y proliferación)

ECE-1

Vía del Óxido Nítrico

L-Arginina

Óxido Nítrico (vasodilatación y antiproliferación)

GTP cGMP GMP

sGC PDE-5

eNOS

Vía de la Prostaciclina

Ácido Araquidónico

Prostaciclina (vasodilatación y antiproliferación)

Receptor IP

PGIS

Adaptado de Montani et al. Pharmacology & Therapuetics 2014; 141: 172-191.

HA

P

HA

P

HA

P


Hipertensión Arterial Pulmonar• Diagnóstico y Clasificación • Evaluación de Riesgo y Pronóstico • Tratamiento: Disminución de Morbimortalidad

5º SM: Definición HDN de HAP

Definición de HTP

PCWP ≤ 15 mmHg

PAP Media≥ 25 mmHg

RVP > 3 UW

Definición de HAP

PAP Media≥ 25 mmHg

Adaptado de Hoeper M, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D42-50.

20%

10%

48%

19% HAPHTP-Enf pulmHTP-Enf VIEnf Trombo/EmbOtras

3-4%

Clasificación "Actualizada" de HAP1. Pulmonary Arterial Hypertension (PAH)

1.1 Idiopathic PAH1.2 Heritable PAH

1.2.1 BMPR21.2.2 ALK1, ENG, SMAD9, CAV1, KCNK3

1.3 Drug- and toxin-induced1.4 Associated with

1.4.1 Connective tissue diseases1.4.2 HIV infection1.4.3 Portal hypertension1.4.4 Congenital heart disease 1.4.5 Schistosomiasis

1’ Pulmonary veno-occlusive disease and/or pulmonary capillary haemangiomatosis 1’’ Persistent PH of the newborn (PPHN)

2. PH due to LHD 2.1 LV systolic dysfunction2.2 LV diastolic dysfunction2.3 Valvular disease2.4 Congenital/acquired left heart inflow/outflow obstruction2.5 Congenital/acquired pulmonary veins stenosis

3. PH due to lung diseases and/or hypoxia 3.1 COPD 3.2 Interstitial lung disease 3.3 Other pulmonary diseases with mixed restrictive and

obstructive pattern 3.4 Sleep-disordered breathing 3.5 Alveolar hypoventilation disorders 3.6 Chronic exposure to high altitude 3.7 Developmental lung diseases

4. CTEPH 4.1 Chronic thromboembolic pulmonary hypertension 4.2 Other pulmonary artery obstructions

5. PH with unclear multifactorial mechanisms 5.1 Haematological disorders: chronic haemolytic anaemia,

myeloproliferative disorders, splenectomy 5.2 Systemic disorders: sarcoidosis, pulmonary

histiocytosis, lymphangioleiomyomatosis 5.3 Metabolic disorders: glycogen storage disease, Gaucher

disease, thyroid disorders 5.4 Others: tumoural obstruction, fibrosing mediastinitis,

chronic renal failure, segmental PH

ESC Guidelines 2015

ESC 2015: Definición HDN de HAP

ESC Guidelines 2015

Definición Características Grupos Clínicos

HP PAPm ≥25 mmHg Todos

HP Pre-Capilar PAPm ≥25 mmHgPCWP ≤ 15 mm Hg

1. Hipertensión Arterial Pulmonar3. HP por enfermedad pulmonar4. HP tromboembólica Crónica5. HP multifactorial

HP Post-Capilar

HP Post Capilar Aislala (HP-pcA)

HP Combinada Post Capilar y Pre Capilar (HP-pcC)

PAPm ≥25 mmHgPCWP > 15 mm Hg

GDP <7 mmHg y/oRVP ≤3 UW

GDP ≥7 mmHg y/oRVP >3 UW

2. HP por enfermedad corazón izq5. HP multifactorial

Probabilidad Ecocardiográfica de HAP "En Pacientes Sintomáticos con sospecha de HAP"

ESC Guidelines 2015

Velocidad Peak de Regurgitación Tricuspidea (m/s)

Presencia de otros signos de HAP

Probabilidad ecocardiográfica de HAP

≤ 2.8 o no medible No Baja

≤ 2.8 o no medible Si Intermedia

2.9-3.4 No Intermedia

2.9-3.4 Si Alta

≥ 3.4 No necesario Alta

Signos Ecocardiográficos Sugerentes de HAP

ESC Guidelines 2015

A: Los ventrículos B: Arteria Pulmonar C: Vena cava inferior y aurícula derecha

Diámetro basal ventrículo derecho/ventrículo izquierdo >1.0

Aceleración TSVD <105 mseg y/o incisura meso-sistólica

Vena cava inferior >21 mm con disminución del colapso inspiratorio (<50% con inspiración profunda, <20% con respiración normal

Aplanamiento del septum interventricular (índice de eccentricidad >1.1 en sístole y/o diástole)

Velocidad de regurgitación pulmonar > 2.2 m/seg

Área de aurícula derecha (fin de sístole) >18 cm2

Diámetro de Arteria Pulmonar >25 mm

Diagnóstico

McLaughlin et al. JACC 2015; 65: 1976–1997.



• Diagnóstico y Clasificación

• Evaluación de Riesgo y Pronóstico

• Tratamiento: Disminución de Morbimortalidad

Evaluación de Riesgo en HAPDeterminantes del pronóstico (Mortalidad estimada @ 1 año)

Bajo Riesgo(<5%)

Riesgo Intermedio(5% - 10%)

Alto Riesgo(>10%)

Evidencia Clínica de falla VD No No Sí

Progresión de síntomas No Lento Rápido

Síncope No Ocasional A repetición

CF WHO I,II III IV

6MWD > 440 m 165 - 440 m < 165 m

Test Cardiopulmonar (CPET)Peak V02 > 15 ml/kg/

min(>65% predicho)

VE/VCO2 sope <36

Peak V02 11-15 ml/kg/min(35% - 65% predicho)

VE/VCO2 slope 36 - 44.9

Peak V02 < 11 ml/kg/min(>35% predicho)

VE/VCO2 slope ≥ 45

NT - proBNP BNP <50 ng/LNT-pro BNP <300 ng/L

BNP <50 - 300 ng/LNT-pro BNP 300 - 1400 ng/L

BNP >300 ng/LNT-pro BNP >1400 ng/L

Ecocardiografía / RMÁrea AD < 18 cm2

Sin derrame pericárdico

Área AD18 - 26 cm2

Sin derrame pericárdico o mínimo

Área AD >26 cm2

Derrame pericárdico

HemodinamiaPAD < 8 mmHg

IC ≥ 2,5 L/min/m2

SVO2 > 65%

PAD 8 - 14 mmHgIC 2.0 - 2.4 L/min/m2

SVO2 60% - 65%

PAD >14 mmHgIC < 2,0 L/min/m2

SVO2 < 60%

ESC Guidelines 2015

6MWD en principales estudios HAP y Pronóstico

1. Galiè N, et al. Circulation 2008. 2.Oudiz R, et al. Chest 2006. 3.Oudiz RJ, et al. J Am Coll Cardiol 2009. 4. Channick RN, et al. Lancet 2001. 5.Badesch D, et al. Curr Ther Res 2002. 6. Rubin LJ, et al. N Engl J Med 2002. 7.Galiè N, et al. Lancet 2008. 8. Ghofrani HA, et al. N Engl J Med 2013. 9.Galiè N, et al. N Engl J Med 2005. 10. Galiè N, et al. Circulation 2009. 11.Pulido T,

et al. N Engl J Med 2013; 369:809-18.

Ambrisentan

Bosentan

Riociguat

Sildenafil

Tadalafil

ARIES-1 1,2

ARIES-2 1,3

Study-351 4,5

BREATHE-1 6

EARLY 7

PATENT-1 8

SUPER-1 9

PHIRST 10

12 wks

12 wks

12 wks

16 wks

24 wks

12 wks

12 wks

16 wks

202 p.

192 p.

32 p.

213 p.

185 p.

445 p.

277 p.

405 p.

➡Duración➡# Pacientes

Δ6MWD

• Correlación con 6MWD basal • Correlación con 6MWD valor absoluto • No Correlación con cambio

intratratramiento

115 wks

742 p.Macitentan SERAPHIN 11

Tiempo al primer evento de morbi-mortalidad

Endpoint Clínico

Macitentan

Reducción de EP1 vs placebo

45% 30%

Time from treatment start (months)

Patie

nts

with

out t

he e

vent

(%)

00

20

40

80

100

60

12 18 24 30 366

Macitentan 10 mg

Macitentan 3 mg

Placebo

Patients at risk

Macitentan 10 mg:

Macitentan 3 mg:

242 208 187 171 155 91 41 Macitentan 10 mg 250 213 188 166 147 80 32 Macitentan 3 mg 250 188 160 135 122 64 23 Placebo

Pulido T, et al. N Engl J Med 2013; 369: 809-18.

Treatment difference 3 mg 10 mg

Hazard ratio (HR) 0.70 0.55

Log-rank p-value 0.01 < 0.001

EP 1: Primera ocurrencia de muerte, septostomía, Txp Pulmonar, prostanoides iv o sc,

o agravamiento HAP

N=742

Selexipag

Sitbon et al. N Engl J Med 2015; 373: 2522-2533.

Parti

cipa

ntes

sin

eve

ntos

(%)

0

20

40

60

80

100

Meses

0 6 12 18 24 30 36

P<0.001HR 0.60; 99% CI 0.46-0.78

EP 1: Muerte por cualquier causa o complicación asociada a HAP

N=1156

selexipag

placebo

Reducción de EP1 vs placebo

40%

Ambrisentan + Tadalafil

Parti

cipa

ntes

sin

eve

ntos

(%)

0

20

40

60

80

100

Semanas

0 24 48 72 96 120 144 168 192

Terapia Combinación n = 253

Pool Monoterapian = 247Hazard ratio 0.50 (95% CI, 0.35-0.72)

P<0.001

Parti

cipa

ntes

sin

eve

ntos

(%)

0

20

40

60

80

100

Semanas

0 24 48 72 96 120 144 168 192

Terapia Combinación

Monoterapia AMBRISENTAN

Hazard ratio 0.48 (95% CI, 0.31-0.72)P<0.001 Pa

rtici

pant

es s

in e

vent

os (%

)

0

20

40

60

80

100

Semanas

0 24 48 72 96 120 144 168 192

Terapia Combinación

Monoterapia TADALAFIL

Hazard ratio 0.53 (95% CI, 0.34-0.83)P=0.005

EP 1 (TTCF): Primera ocurrencia de muerte, hosp. x HAP, progresión enfermedad, respuesta insatisfactoria

Reducción de EP1 vs Monoterapia

50%

N=500

n = 126 n = 121

Estudio AMBITION

Galié et al. N Engl J Med 2015; 373: 834-844.

Cambio en Paradigma: Objetivos Tratamiento

Estudios de corto plazo

6MWD

Estudios de largo plazo

Morbi / Mortalidad • SERAPHIN - Macitentan (NEJM 2013) • GRIPHON - Selexipag (NEJM 2015) • AMBITION - Ambrisentan + Tadalafil (NEJM 2015)

Cambio en Paradigma: Forma Tratamiento

Monoterapia

Bi o Tri Asociado • SERAPHIN - Secuencial • GRIPHON - Secuencial • AMBITION - Mono vs Combo



• Diagnóstico y Clasificación

• Evaluación de Riesgo y Pronóstico

• Tratamiento: Disminución de Morbimortalidad

Tratamiento HAPPaciente virgen a tratamiento

HAP confirmada por centro experto

Medidas Generales

Terapia de Soporte

Test de Vasoreactividad(HAPI/HAPH/HAPD)

No Vaso reactivo

Vasoreactivo

Riesgo Alto (CF WHO IV)

Riesgo Bajo o Intermedio (CF WHO II-III)

Monoterapia Inicial

Combinación Inicial oral

Combinación Inicial iv

Paciente ena tratamiento

Combinación Secuencial Doble o Triple

Respuesta clínica inadecuada


Enlistar para Trasplante de Pulmón

BCC

ESC Guidelines 2015

Anticoagulantes

Población Total p=0.14

Duración de Enfermedad desde diagnóstico (años)

Sobr

evid

a

IPAH vs Cohorte IPAH p=0.017


IPAH p=0.006


Estudio COMPERA

Registro ProspectivoN=128362% IPAH38% Otras-PAH

Con TACO Sin TACO738 (58%) 545 (42%)

Oslo K., et al. Circulation 2014; 129: 57-65.

Recomendación Clase NivelTACO puede ser considerado en pacientes con HAPI, HAPH, HAP por uso de anorexígenos IIb C

Tratamiento HAPPaciente virgen a tratamiento

HAP confirmada por centro experto

Medidas Generales

Terapia de Soporte

Test de Vasoreactividad(HAPI/HAPH/HAPD)

No Vaso reactivo

Vasoreactivo

Riesgo Alto (CF WHO IV)

Riesgo Bajo o Intermedio (CF WHO II-III)

Monoterapia Inicial

Combinación Inicial oral

Combinación Inicial iv

Paciente ena tratamiento

Combinación Secuencial Doble o Triple



Enlistar para Trasplante de Pulmón

BCC

ESC Guidelines 2015

Monoterapia

ESC Guidelines 2015

Tratamiento Secuencial

TramientoClase Funcional

WHO-II WHO-III WHO IV

Macitentan + Sildenafil I-B I-B IIa-C

Riociguat + Bosentan I-B I-B IIa-C

Selexipag + iPDE-5 y/o ERA I-B I-B IIa-C

ESC Guidelines 2015

Tratamiento Combinación

TramientoClase Funcional

WHO-II WHO-III WHO IV

Ambrisentan CON Tadalafil I-B I-B IIb-C

Otros ERA CON iPDE-5 IIa-C IIa-C IIb-C

ESC Guidelines 2015



• HAP actualizado clasificación • HAP nuevos fármacos

• HAP refinado definición hemodinámica • HAP cambiado objetivo de tratamiento y

pronóstico: Evitar Morbimortalidad • HAP nuevos estudios: SERAPHIN, GRIPHON, AMBITION

• HAP importancia inicio terapia de combinación



www.minsal.cl

Hipertensión Arterial Pulmonar “PROPUESTA DE ENFOQUE TERAPEÚTICO EN NUESTRO MEDIO”

• Confirmación Diagnóstico

• Inicio de Estrategia de Combinación Secuencial (WHO II-IV)

1. Sildenafil: 25 mg c/8 y escalar hasta 50 mg c/8 (deseable Tadalafil 40 mg/d)

2. Si falla respuesta a terapia (6MWD, pro-BNP, WHO, falla VD)…

INCLUIR PACIENTE LEY RICARTE SOTO

3. Ambrisentan 5 - 10 mg/d (Bosentan 125 mg c/12; deseable Macitentan 10 mg/d)

4. Iloprost inhalado 2,5 - 5,0 gamas 6-9 veces al día

• Considerar precozmente enrolar para Txp

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