Evaluación de medicamentos en procesos neoplásicos

Emilio J. Alegre del Rey

Curso-taller de evaluación de medicamentos – Metodología

GÉNESIS. Sevilla, Abril de 2008

¿Qué le podemos ofrecer a un paciente con cáncer?

• Mayor SUPERVIVENCIA

• Mayor CALIDAD DE VIDA

TIEMPO DE SUPERVIVENCIA

CUESTIONARIOS DE CALIDAD DE VIDA

¿Qué variables de eficacia se miden en los ensayos clínicos oncológicos?

• Tasa de RESPUESTA a un tiempo t

• TIEMPO SIN PROGRESIÓN, tiempo sin enfermedad, tiempo hasta fallo de tratamiento...

• TIEMPO DE SUPERVIVENCIA

• CALIDAD DE VIDA

Variables de eficacia

• Tasa de Respuesta (en un momento t determinado)

%RC

%RP

%EE

%PROG

1

15

30

54

Total respondedoresa los 2 meses del tratamiento

16% (o 46%)

• Variable puntual en el t, no me dice cuánto dura la respuesta

• Variable intermedia, subrogada

Variables de eficacia

• Intervalo libre de progresión(supervivencia libre de progresión)MEDIA o MEDIANA

Variables de eficacia

Años 1 2 3 4 5 6

INTERVALO LIBRE DE PROGRESIÓN

• Es una variable intermedia, subrogada

• La mediana es un valor puntual, errático

Variables de eficacia

Estudio de supervivencia

• Tiene una fecha de INICIO del estudio y una fecha de TERMINACIÓN

• Algunos pacientes entran al principio del estudio, y otros al final. Sus tiempos de observación son distintos.

• Algunos pacientes abandonan el estudio antes de que acabe.

Desarrollo del estudio en el tiempo

inicio final

abandono

suceso

suceso

suceso

Desarrollo del estudio en el tiempo

inicio final

Asumimos que el momento de inicio de las observaciones no influye en la

probabilidad del suceso

Métodos para el análisis de supervivencia

• Método actuarial (1958, Cutler y Ederer)

• Método de Kaplan-Meier (1958, variación del método actuarial)

Métodos NO PARAMÉTRICOS

Para este análisis de supervivencia se asume que:

* Los pacientes que quedan en observación en un momento determinado representan bien a los que no se han observado tanto tiempo.

* La probabilidad se calcula como probabilidad condicionada: la p de vivir una semana = a la p de vivir el 1er día x la probabilidad de vivir el 2º día x … x la p de vivir el 7º día.

P n días = pdía1 x pdía2 x pdía3 x … x pdía n p7=

En general, la p de vivir en el intervalo de tiempo “i” es = a la p de vivir el intervalo t1 x la p de vivir el t2 x….x la p de vivir el ti.

Nº pacientes vivos día nN pacientes vivos día (n-1)

Para el cálculo, los intervalos son los siguientes:

* Método Kaplan-Meier: acaba un intervalo cada vez que un paciente sufre el suceso.

* Método actuarial: divide el tiempo en intervalos iguales

Cálculo de la curva de supervivencia (Kaplan-Meier)

x

Pita Fernández S, en “Tratado de Epidemiología Clínica” 1995

Cálculo de la curva de supervivencia (Kaplan-Meier)

Pita Fernández S, en “Tratado de Epidemiología Clínica” 1995

La gráfica de supervivencia es una gráfica calculada, no real: representa la probabilidad de no sufrir el

evento en un tiempo determinado

No representa el % de pacientes que quedan sin evento en un tiempo determinado sobre el total inicial

% de pacientes que quedan sin evento

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

0 10 20 30 40 50 60

RT

RT+cetuximab

Caracterización parcial de una curva de supervivencia: la mediana de supervivencia

Años 1 2 3 4 5 6

Comparación de dos curvas de supervivencia

Prueba LOG-RANK

Asume que la probabilidad de supervivencia en cada intervalo permaneciera estable.

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

1 3 5 7 9 11 13 15 17

A

B

psi (A)=0,9 (90%)

psi (B)=0,8 (80%)

Comparación de dos curvas de supervivencia

Calcula la relación entre ambos riesgos (HAZARD RATIO)

Calcula la probabilidad de que la diferencia de supervivencia entre ambas curvas se deba al azar (p)

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

1 3 5 7 9 11 13 15 17

A

B

psi (A)=0,9 (90%)

psi (B)=0,8 (80%)

HR = 0,1/0,2 = 0,5 p=0,17

Log-rank test

Interpretación del HR• El Hazard Ratio (HR) se interpreta de forma análoga al

riesgo relativo (RR), con sus fortalezas y debilidades (es una comparación relativa del riesgo).

• El intervalo de confianza al 95% se considera significativo si no incluye al 1. Ej: HR= 0,76 (IC95%: 0,63-092).

• La p se considera significativa si es <0,05 (5%): la probabilidad de que la diferencia sea por azar es menor del 5%.

Interpretación del HR• Ej: Fármaco A frente a tratamiento estándar: HR=0,8 → el riesgo de morir con el fármaco A es el 80% del riesgo de morir

con tto. estándar en cualquier momento del periodo de seguimiento.

El fármaco A reduce en un 20% el riesgo de morir que tendrían con tto. estándar en cualquier momento del periodo de seguimiento.

“En cada momento, un paciente que recibe el tratamiento estándar tiene 100 papeletas para morir, mientras que el paciente tratado con el fármaco A tiene 80 papeletas”.

No se reduce la mortalidad un 20%

No aumentan un 20% los pacientes que sobreviven

No se aumenta la supervivencia media un 20%

Análisis según el modelo de riesgo proporcional, o regresión de Cox (1972)

• Permite estimar la influencia de más de una variable (no ya sólo el tratamiento) sobre la variable resultado.

• Eso permite cuantificar la diferencia debida al tratamiento ajustando las otras variables que pueden intervenir.

• Nos aporta un HR (IC95%) y una p.

¿Equivale HR a RR?

La paradoja de los intervalos

Ej: no es lo mismo reducir un 50% la mortalidad al cabo de un año que reducirla un 50% el primer semestre y un 50% el segundo semestre

Entonces...¿qué ... es

el “Hazard Ratio”?

EL HAZARD RATIO

ES EL HAZARD RATIO

¡¡y no le des más vueltas!!

Interpretación del Hazard Ratio (HR):el HR es mucho menos “exigente” que el RR

Análisis de la magnitud de la diferencia

• El HR nos da una idea relativa del riesgo

• No podemos calcular el aumento de la supervivencia media hasta que no hayan muerto todos.

• La diferencia de las medianas de supervivencia es el parámetro más usado.

Aumento en la mediana de supervivencia

Años 1 2 3 4 5 6

Interpretación del aumento en la mediana de la supervivencia

• Es un parámetro puntual y poco intuitivoEj: Bevacizumab + IFL vs. IFL. Aumento de la mediana

de supervivencia: 4.7 meses.

En el grupo con bevacizumab, se tardan 4.7 meses más en que fallezcan la mitad de los pacientes.

NO significa que los pacientes vivan de media 4.7 meses más

El aumento de mediana de supervivencia no guarda relación con el HR

% s

uper

vive

ncia

tiempo

Tto estándar

Fármaco A

Fármaco B

Trastuzumab en adyuvancia para ca mama

Análisis por ITT en estudios de supervivencia

• Están incluidos (incluso cuando no hay análisis ITT) los pacientes que abandonan, pero:

• ¿Se incluyen los que no completaron el tratamiento?– Sí ---- ITT

- No --- no hay análisis ITT

Cálculo del RAR y NNT

• No hay una RAR y NNT global, sino una distinta en cada punto

• Cuidado con sobreinterpretar el final de la curva, cuando quedan pocos pacientes.

• Algunos autores han propuesto “curvas de NNT” calculadas a partir de la curva de supervivencia de Kaplan-Meier, pero son poco utilizadas.

CALGB 9344: Supervivencia global

RAR

1 %

100 2 %

50 3 %

33 6 %

17

NNT

NNT en curvas de supervivencia

Altman y Andersen, BMJ 1999

El IC95% es muy estrecho porque el modelo no tiene en cuenta la incertidumbre en la estimación del riesgo

Un pequeño ejercicio...

Bonner et al., NEJM 2006

Cetuximab+RT vs RT sola en ca cabeza y cuello

Supervivencia sin progresión Supervivencia

CETUXIMAB en cáncer de cabeza y cuello