ESTUDIOS CLÍNICOS APLICADOS A PRODUCTOS BIOLÓGICOS

Exigencias Nacionales

Dra. Claudia Saidman19 de octubre de 2017

AGENDA

�Definición de biológicos�Definición de biosimilares

�¿Qué es (y qué NO es) un biosimilar?�Desarrollo de biosimilares – comparación

con genéricos�Marco regulatorio comparado sobre

biosimilares �Estudios clínicos aplicados a productos

biológicos�Conclusiones

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Definición de biológicos

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• Derivados de seres vivos (plantas, microorganismos o animales)

• Derivados de fuentes naturales o fruto de ingeniería genética

• Usualmente basados en una estructura proteica

• Usados en humanos para diagnóstico, prevención o tratamiento

Los productos biológicos son ...

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• Más difíciles de caracterizar que los medicamentos sintéticos

• Las moléculas son más complejas

• Las estructuras tridimensionales son más sensibles a los cambios

Aspirina química: 180 Da

Citoquina EPO: 34.000 Da

Anticuerpo monoclonal: 150.000 Da

Los productos biológicos son ...

Diferencias de tamaño entre pequeñas moléculas y productos biológicos

Aspirina comparada con un anticuerpo monoclonal

La relación en tamaño entre una molécula pequeña farmacéutica

tradicional y un producto biológico podría compararse con la altura de

una persona que mide 1,80 m respecto a la altura de la Torre Eiffel

(300 m)6

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Estructuras espaciales (secundarias y terciarias) basadas en uniones relativamente

débiles y modificaciones para formar la estructura 3D

Estructura bien definida estable mantenida por uniones químicas fuertes

1. Kresse GB. Biosimilars - Science, status, and strategic perspective. Eur J Pharm Biopharm. 2009;72(3):479-486. 2. In: Cooper GM, HausmanRE. The Cell: A Molecular Approach.3rd Ed. 2004:366-369.

También difieren en complejidad

Generalmente menos sensibles a condiciones externas. Más estables

Más sensibles a condiciones externas tales como temperatura, cambios que pueden

afectar en forma adversa la estabilidad; la misma secuencia de aminoácidos puede

plegarse en diferentes “formas” que difieren en su función

BiológicosMolécula pequeña farmacéutica tradicional

Resumen: Moléculas pequeñas farmacéuticas tradicionales versus biológicos

Molécula pequeña farmacéutica tradicional

Producida por síntesis química

El proceso es relativamente fácil de estandarizar

El producto es uniforme, puro y estable

Síntesis de ingredientes

activos

Agregado de transportadores

inactivos (Excipientes)

Mezcla (Formulación )

Compresióntabletas y

empaquetado

Biológico

Producida en células (Proteínas)

El proceso es complejo y pequeños cambios afectan el producto

El resultado es una mixtura de formas relacionadas (variables)

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Aplicaciones Actuales de Productos Biológicos

Adaptado de Kozlowski S et al. N Engl J Med 2011; 365:3 85-388

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Definición de biosimilares

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Definición de biosimilares

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Agencia Europea del Medicamento (EMA)«Un producto biosimilar es un medicamento biológico que contiene una

versión del principio activo de una especialidad medicinal biológica original previamente autorizada (especialidad medicinal de referencia). Un producto

biosimilar demuestra similaridad con el medicamento de referencia en términos de características de calidad, actividad biológica, seguridad y

eficacia en base a un estudio de comparabilidad integral»

Food and Drug Administration (FDA)«Un producto biológico altamente similar a un producto biológico de

referencia autorizado en los Estados Unidos sin perjuicio de diferencias menores en los excipientes, y sin diferencias clínicamente significativas entre el producto biológico y el producto de referencia en términos de

seguridad, pureza y potencia»

1. EMA Web site. Glossary. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/document_library/landing/glossary.jsp&mid=&startLetter=B.Accessed Accessed October 17, 2013.

2. Weise M et al. Nat Biotechnol. 2011;29(8):690-693.3. H. R. 3590-686. Title VII. Subtitle A- BPCI Act.§7002.

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Hay información que es más importante que otra

¿Precisamos tener todas las piezas para entender la fotografía?

Podemos saber que es una mujer NO

Podemos saber si está sonriendo Precisamos más información

Lo mismo ocurre cuando un PBS se compara con el

El mundo se puso patas para arribaLos datos generados intentan detectar diferenciasEsto es un giro copernicano en la forma de pensar

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• Las herramientas disponibles para • Las herramientas disponibles para reunir datos clínicos no son tan buenas como las herramientas analíticas para detectar diferencias

• Por ello se confía más en los datos de calidad comparativa que en conseguir los datos clínicos que se necesitan

• PERO, en primer término, se DEBE estar seguro de que el producto que se presume similar sea aprobado con los más altos estándares

Regulaciones comparadas para biosimilares en el mundo

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Los biosimilares deben ser regulados en forma apropiada

En las regulaciones existentes hay dos elecciones:

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Regular como genéricos Regular como biológicos nuevos

Se basa en la capacidad de producir un producto idéntico - imposible para

un biológico. Esta senda regulatoria no

es apropiada

No existen problemas de seguridad para proceder así,

pero para conseguir una aprobación de todas las

indicaciones el laboratorio productor deberá repetir todo

el programa clínico del producto de referencia (no es

practicable)Solución :

El concepto de biosimilaridad, que comenzó en Europa en 2005, provee una senda a medida, de manera que no es preciso repetir todos los estudios clínicos, pero también

exige una revisión rigurosa de los datos clínicos. Estos fundamentos fueron imitados por muchas otras agencias regulatorias como las de

EEUU/Japón/Canadá/Australia.

La definición de un biosimilar difiere en

todo el mundo

Los biosimilares están disponibles en

muchos países

No todos los biosimilares tienen el mismo nivel de estándares

regulatorios; el término biosimilar debe reservarse para los productos

desarrollados en comparación con un producto de referencia (EU/WHO/US)

Existen diferencias regionales respecto a los estándares que rigen la biosimilaridad

Octubre de 2013

Normativa Final

Normativa en desarrollo

Sin normativa específica

Venezuela

Russia

China

India

Brazil

US

CanadaEU/EEA

Australia

Japan

Mexico

South Africa

Saudi Arabia

Iran

Cuba

Colombia

Peru

Chile

Argentina

TaiwanS. Korea

SingaporeMalaysia

Ukraine

Egypt

Jordan

Ecuador

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Biosimilar

Calidad

Referencia cruzada

No-clínica

Clínica

Referencia cruzada –clase específico

Seguridad y eficacia

Ejercicio integrado de biosimilaridad –Calidad, seguridad y eficacia

Aplicación del concepto de biosimilar

3.Clínica

2. Pruebas no clínicas

in vitro (+especificas in vivo si fuesen

necesarias)

1. Base - Comparación de calidad, aspectos funcionales

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¿Biosimilar?

¿Biosimilar?

¿Biosimilar? Original

Totalidad de la evidencia / Procedimiento escalonado

Referencia cruzada

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Guías de la FDA El 9 de febrero de 2012 se publicaron 3 anteproyectos de

las siguientes guías:

• Consideraciones científicas para demostrar biosimilaridad con un producto biológico de referencia.

• Consideraciones acerca de la calidad necesaria para demostrar biosimilaridad con un producto de referencia

• Biosimilares: preguntas y respuestas referidas a la Implementación de la ley de competencia de precios e innovación de los biológicos

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Guías de la EMA

• Guía para productos medicinales biológicos similares que contengan proteínas producidas por biotecnología como sustancias activas, temas de calidad: 2005

• Guías para productos medicinales biológicos similares que contengan proteínas producidas por biotecnología como sustancias activas, temas clínicos y no clínicos: 2005

• Productos similares – Interferón Alfa: 2006 • Productos similares – Heparinas de bajo peso molecular:

2007 • Productos similares – Eritropoyetinas: 2008 • Productos similares – Interferón beta: 2010 • Productos similares – Anticuerpos monoclonales: 2012

Exigencias regulatorias nacionales

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ANTECEDENTES

Disp. ANMAT 6677/2010 : Establece el

régimen de buena practica clínica para

estudios de farmacología clínica.

Productos Bioterapéuticos Similares (PBS).

Red PARF Documento Técnico N° 7.

Organización Panamericana de la Salud 2011

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ANMAT

Disp. ANMAT 7075/11: Establece los requisitos y exigencias para el registro de especialidades medicinales de origen biológicos.

En su capítulo V, de la información clínica establece los requisitos de eficacia y seguridad del producto a registrar y la evaluación del producto durante la post-comercialización. Requiere la implementación de un plan de gestión de riesgos que permita controlar el perfil de eficacia y seguridad del medicamento a lo largo de su ciclo de vida.

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ANMAT

Disp. ANMAT 7729/11: Aprueba los requisitos parael registro de especialidades medicinales de origenbiológico cuya composición cualicuantitativa,indicación terapéutica y vía de administraciónpropuestas, tienen antecedentes en otrasespecialidades medicinales de origen biológico,autorizadas y registradas ante la ANMAT u otraautoridad sanitaria de nivel equivalente a ésta, delas que exista evidencia de comercializaciónefectiva y suficiente caracterización de su perfilriesgo-beneficio.

Estudios clínicos

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Ejercicio exhaustivo de Comparabilidad

Comparabilidad demostrada en cuanto a la estructura proteica y la calidad del producto

FVG post-comercialización y la realización de un plan de gestión de riesgo

Demuestra eficacia y un perfil de seguridad comparada en pacientes

Compara farrmacocinética y farmacodinamia

Ensayos in vivo e in vitro para confirmar biosimilaridad en términos de farmacodinamia y

toxicidad

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Estudios clínicos

Los estudios PK/PD en humanos:�Son el principio de un procedimiento escalonado

para demostrar de comparabilidad clínica �Son un componente fundamental para la

demostración de biosimilaridad.�Deben ser de tipo comparativo y estar diseñados

para permitir la detección de posibles diferencias entre el PBS y el PBR elegido

� En ciertas circunstancias, los datos de PK/PD pueden ser suficientes para demonstración de biosimilaridad.

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Seguridad y eficacia clínica

Si todavía existe alguna incertidumbre se DEBE comparar los datos de seguridad y eficacia para demostrar la biosimilaridad

� Estudio clínico comparativo controlado, ciego o doble ciego, con asignación aleatoria y con una suficiente potencia estadística para detectar diferencias clínicamente significativas

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Evaluación de inmunogenicidad

La inmunogenicidad siempre debe ser evaluada clínicamente en la población objetivo específica

Para demostrar la biosimilaridad se DEBE establecer que NO haya diferencias clínicamente significativas en la respuesta inmune entre el PBS y el PBR

Debe efectuarse al menos un estudio clínico que compare la inmunogenicidad entre el PBS y el PBR

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Extrapolación

Se puede extrapolar la eficacia y seguridad de un producto biosimilar para todas las indicaciones del producto biológico de referencia siempre que:

� El productor provea suficiente justificación científica

� Compartan el mismo mecanismo de acción que la indicación utilizada en el ejercicio de comparabilidad

Conclusiones

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�Un producto biosimilar debe parecerse al PBR en todos los «atributos críticos de calidad»

�El programa de estudios clínicos debe confirmar la similaridad en eficacia y seguridad del producto biosimilar

�Los biosimilares deben mejorar el acceso de los pacientes a la medicación y alentar la innovación científica

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�Los productos biológicos son los medicamentos del futuro.

�Se debe controlar el perfil de eficacia, seguridad e inmunogenicidad de los productos biológicos a lo largo de su ciclo de vida.

�La esperanza es que estén disponibles para muchas más enfermedades.

EL FUTURO ES HOY

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Av. de Mayo 869(C1084AAD), Buenos Aires - Argentina

(+54-11) 4340-0800 / 5252-8200

csaidman@anmat.gov.ar

Muchas gracias