Estudio de La Vulnerabilidad a Reentradas a Través de Modelos Matemáticos y Simulación de La...

7/25/2019 Estudio de La Vulnerabilidad a Reentradas a Travs de Modelos Matemticos y Simulacin de La Aurcula Humana,

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UUNNIIVVEERRSSIIDDAADDPPOOLLIITTCCNNIICCAADDEEVVAALLEENNCCIIAA

Departamento de Ingeniera Electrnica

Instituto Interuniversitario de Investigacin en Bioingeniera yTecnologa Orientada al Ser Humano

Estudio de la vulnerabilidad a reentradasa travs de modelos matemticos ysimulacin de la aurcula humana

TTEESSIISSDDOOCCTTOORRAALL

PRESENTADA POR:

Dn. Carlos Alberto Ruiz Villa

DIRIGIDA POR:

Dr. Francisco Javier Saiz Rodrguez

Dr. Jose Felix Rodriguez Matas

Valencia, 2010


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i

DDrrFFrraanncciissccooJJaavviieerrSSaazzRRooddrriigguueezz,,PPrrooffeessoorrCCaatteeddrrttiiccooddeellaaUUnniivveerrssiiddaaddPPoolliittccnniiccaaddeeVVaalleenncciiaa,,yyJJoossFFeelliixxRRooddrriigguueezzMMaattaass,,PPrrooffeessoorrCCaatteeddrrttiiccooddeellaaUUnniivveerrssiiddaaddddeeZZaarraaggoozzaa,,

CCEERRTTIIFFIICCAANN::

QQuuee llaa pprreesseennttee tteessiiss ddooccttoorraall ttiittuullaaddaa:: "" Estudio de la vulnerabilidad areentradas a travs de modelos matemticos y simulacin de la aurculahumana ""hhaa ssiiddoo rreeaalliizzaaddaabbaajjoo ssuuddiirreecccciinnppoorr eell IInnggeenniieerrooDDnn..CCaarrlloossAAllbbeerrttooRRuuiizzVViillllaa..

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All scientific truth is conditioned by the state of the knowledgeat the time of its announcement.

William Osler, MD, FRCS. Harvenian Oration, Royal College ofPhysicians, 1906.

A quienes las adversidades no les impide mantener viva laesperanza de un mundo mejor


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AAggrraaddeecciimmiieennttooss

El desarrollo de un trabajo de investigacin es el resultado de muchosesfuerzos, colaboraciones y palabras de aliento. Por ello quiero expresar miespecial agradecimiento a mis directores Javier y Jos Felix quienes estuvieronsiempre pendientes de mis resultados y sin cuya gran orientacin no se hubiera

podido realizar este trabajo. A mi madre y a mi familia quienes alentaron micamino para seguir adelante. Quiero dejar un mensaje especial deagradecimiento a la memoria de mi profesor y amigo Jos Maria Ferrero Corral,cuyas lecciones de la bioingeniera despertaron en mi el inters de llegar adesarrollar este trabajo. Al Dr. Fernando Hornero del Hospital GeneralUniversitario de Valencia, quien nos ayud enormemente en la organizacin yentendimiento de la problemtica desarrollada.

A los amigos y compaeros del Laboratorio de Bioingeniera. A todos y cadauno de los profesores. Al Colegio mayor La Coma y a su director AlfonsoGarca Ninet por su oportuno y grande apoyo. A mi compaero y amigoAbdelhedi Chaieb. A cada uno de los compaeros y amigos del Colegio mayor.

A mis amigos de Colombia que mantuvieron hasta el ultimo momento sucontacto conmigo y me alentaron a seguir el camino. A todos quienes con suamistad me aportaron motivos para seguir adelante, a todos ellos misagradecimientos mas sinceros.

Al Vicerrectorado de Cooperacin Internacional de la UniversidadPolitcnica de Valencia, al Dr. Francisco Morant Anglada y su equipo decolaboradores y a la Universidad de Caldas en Colombia que me facilit laestancia en Espaa.


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Dear Carlos

Thank you for demonstrating to me your project for exploring atrial activation andhow surgical interventions might interrupt wave propagation. This is a veryinteresting project which links a surgical group with your team. As you know,surgeons create obstacles in atrial tissue in order to reduce the likelihood ofsustained atrial fibrillation or atrial tachycardia. With the 3 dimensional model thatyou work with, I see that you are adding features that parallel the obstacles created

by surgeons. With these modifications, you can numerically explore wavepropagation in abnormal conditions.

This is quite an important project as it provides the possibility that one can explorepotential surgical interventions with your model - before the intervention is tried inhumans.

In summary - I like this work very much.

Sincerely

Frank

C. Frank StarmerIs a Associate Dean for Learning Technologies

Professor of Biostatistics and Bioinformatics, Duke UniversityDuke - National University of Singapore Graduate Medical School


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RReessuummeenn

Los modelos de la actividad elctrica cardiaca son esquems tericos de losfenmenos electro fisiolgicos basados en formulaciones matemticas y formanparte de los esfuerzos encaminados a facilitar su comprensin y la prediccin desu comportamiento en distintas situaciones normales y patolgicas. Lamodelizacin matemtica y de estructuras anatmicas virtuales, unida a lasimulacin por ordenador contribuyen a analizar y comprender con mayordetalle el origen de las reentradas que dan lugar a las arritmias auriculares deorigen elctrico, ya que la complejidad inherente a este fenmeno hace muydifcil su estudio utilizando solamente la va experimental.

Este trabajo est basado en el desarrollo de dos modelos tridimensionales de

aurcula humana, un modelo de dimensiones fisiolgicas y otro con dilatacin enla aurcula izquierda (remodelado estructural). A ambos modelos se lesincorpor una orientacin realista de las fibras y conduccin anisotrpica. Elremodelado elctrico y el remodelado de gap junctions, ocasionados porepisodios de fibrilacin auricular crnica fueron simulados. De esta forma, elestudio contempla cuatro diferentes modelos: 1) un modelo en condicionesfisiolgicas, con caractersticas anatmicas y elctricas normales 2) un modelode caractersticas anatmicas normales, pero en condiciones de remodeladoelctrico; 3) un modelo con dilatacin y en condiciones de remodelado elctrico;y 4) un modelo con dilatacin y en condiciones de remodelado elctrico y de

gap-junctions.

Los modelos reprodujeron la propagacin del potencial de accin ensituaciones fisiolgicas y patolgicas. Mediante simulacin, se estudi el efectodel remodelado elctrico, del remodelado estructural (dilatacin) y delremodelado gap-junctions en la vulnerabilidad a reentradas. En general, losresultados muestran como el remodelado elctrico favorece la generacin dereentradas. La vulnerabilidad a reentradas aumenta en aurcula dilatada y es anmayor en aurcula dilatada con remodelado de gap-junctions. Se encontr asmismo que la localizacin de los focos ectpicos hace variar notablemente la

vulnerabilidad. En los anlisis de la actividad focal se encontr un fuerteimpacto de la anatoma para el mantenimiento de reentradas permanentes. Laaparicin de reentradas en figura de ocho, espirales y macro-reentradas seobservaron en los modelos patolgicos.

Palabras claves: modelos matemticos, simulacin computacional, arritmiasauriculares, remodelado elctrico, remodelado estrutural, remodelado de gap-

junctions, vulnerabilidad a reentradas.


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AAbbssttrraacctt

The models of cardiac electrical activity are theoretical schemes of electrophysiological phenomena based on mathematical formulations and are part ofefforts to facilitate understanding and prediction of their behavior in normal and

pathological situations. Mathematical modeling and virtual anatomicalstructures, coupled with computer simulation to help analyze and understand inmore detail the origin of reentry leading to atrial arrhythmias of electrical origin,

because the inherent complexity of this phenomenon is very difficult study usingonly experimentally.

This work is based on the development of two tree-dimensional models ofhuman atria, a model of physiological dimensions and one with left atrial

dilatation (structural remodeling). Both models were incorporated a realisticfiber orientation and anisotropic conduction. Electrical remodeling and theremodeling of gap junctions, occasioned by chronic atrial fibrillation episodeswere simulated. Thus, the study includes four different models: 1) a model in

physiological conditions, with anatomical and electric normal features 2) amodel of normal anatomical features, but in terms of electrical remodeling, 3) amodel with dilatation and electrical remodeling, and 4) a model with dilationand electrical remodeling and gap-junctions remodeling.

The models reproduced the spread of action potential in physiological andpathological situations. By simulation, we studied the effect of electricalremodeling, structural remodeling (dilatation) and gap-junctions remodeling onvulnerability to reentry. In general, the results show as electrical remodelingfavors the generation of reentry. The increased vulnerability for atrial reentry iseven higher in dilated atria with gap-junctions remodeled. We found also thatthe location of the ectopic foci does vary the vulnerability significantly. Thefocal activity analysis found a strong impact of the anatomy to maintain

permanent reentry. The occurrence of figure-eight reentry, spiral-and macro-reentry were observed in pathological models.

Keywords: mathematical models, computer simulation, anatomical model,arrhythmia, acute dilation, electrical remodeling, conduction velocity, refractory

period, vulnerability, vulnerable window,gap junctions.


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RReessuumm

Els models de l'activitat elctrica cardaca sn esquemes terics delsfenmens electro fisiolgics basats en formulacions matemtiques i formen partdels esforos encaminats a facilitar la seua comprensi i la predicci del seucomportament en diferents situacions normals i patolgiques. La modelitzacimatemtica i d'estructures anatmiques virtuals, juntament amb la simulaci perordinador contribueixen a analitzar i comprendre amb ms detall l'origen de lesreentrades que donen lloc a les arrtmies auriculars d'origen elctric, ja que lacomplexitat inherent a aquest fenomen fa molt difcil el seu estudi utilitzantunicament la via experimental.

Aquest treball est basat en el desenvolupament de dos models

tridimensionals d'aurcula humana, un model de dimensions fisiolgiques i unaltre amb dilataci a l'aurcula esquerra (remodelat estructural). Als des modelsse'ls va incorporar una orientaci realista de les fibres i conducci anisotrpica.El remodelat elctric i el remodelat degap junctions, ocasionats per episodis defibril laci auricular crnica van ser simulats. D'aquesta manera, l'estudicontempla quatre models diferents: 1) un model en condicions fisiolgiques,amb caracterstiques anatmiques i elctriques normals 2) un model decaracterstiques anatmiques normals, per en condicions de remodelat elctric;3) un model amb dilataci i en condicions de remodelat elctric; i 4) un modelamb dilataci i en condicions de remodelat elctric i degap junctions.

Els models van reproduir la propagaci del potencial d'acci en situacionsfisiolgiques i patolgiques. Mitjanant simulaci, es va estudiar l'efecte delremodelat elctric, del remodelat estructural (dilataci) i la vulnerabilitat areentrades del remodelatgap junctions. En general, els resultats mostren com elremodelat elctric afavoreix la generaci de reentrades. La vulnerabilitat areentrades creix a l'aurcula dilatada i s encara ms gran a l'aurcula dilatadaamb remodelat de gap-junctions. Aix mateix, es va trobar que la localitzacidels focus ectpics feia variar notablement la vulnerabilitat. En els anlisis del'activitat focal es va trobar un fort impacte de l'anatomia per al manteniment dereentrades permanents. L'aparici de reentrades en figura de vuit, espirals imacro-reentrades es van observar als models patolgics.

Paraules clau: models matemtics, simulaci computacional, artmiesauriculars, remodelat elctric, remodelat Estrutural, remodelat degap-junctions, vulnerabilitat a reentrades.


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Listado de abreviaturas y smbolos

Abreviaturas utilizadas en el texto:

AF Atrial fibrillation -Fibrilacin auricular

AP Action potential - Potencial de accin

APD Action potencial duration- Duracin del potencial de accin

AV Auriculoventricular

BCL Basic cycle lenghCiclo bsico de estimulacin

BDB Bidireccional blockBloqueo bidireccional

Ca + In calcio

CARTO Sistema de mapas electroanatmicos

CHF Insuficiencia cardiaca crnica

CI Coupling IntervalIntervalo de acoplamiento

CT Cresta terminalis

CV Conduction velocity- Velocidad de conduccin

DAD Delayed afterdepolarizationsPost-despolarizaciones tardas

DI Diastolic intervalIntervalo diastlico

EAD Early afterdepolarizationsPost-despolarizaciones tempranas

ECG Electrocardiograma

ERC Electric restitution curve- Curva de restitucin elctrica

ERP Effective refractory period- Perodo refractario efectivo

FEM Finite elements method- Mtodo de elementos finitos

FVM Finite volume method- Mtdo de volmenes finitos


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K+ In potasio

ILPV Inferior left pulmonary vein - Vena pulmonar izquierda inferior

IRPV Inferior rigth pulmonary vein - Vena pulmonar derecha inferior

LA Left atrium- Aurcula izquierda

m Compuerta de activacin del canal de sodio

MAZE Procedimiento de ablacin del laberinto

MRI Magnetic resonance imaging- Imgen de resonancia magntica

MVF Mitral valve fibrosis- Fibrosis de vlvula mitral

Na+ In sodio

PRA Perodo refractario absoluto

PRR Perodo refractario relativo

RA Right atrium- Aurcula derecha

S1 Tren de estimulacin bsica

S2 Estmulo prematuro

SAN Sino atrial node- Nodo sino auricular

SCV Vena cava superior

SLPV Superior left pulmonary vein - Vena pulmonar izquierda superior

SRPV Superior rigth pulmonary vein - Vena pulmonar derecha superior

VV Ventana vulnerable

WL Longitud de onda


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Lista de figuras

Figura 1.1: Representacin esquemtica del corazn humano. ......................... 5Figura 1.2: Sistema de conduccin en el corazn. ............................................ 7Figura 1.3: Potencial de accin de la aurcula humana. .................................... 9Figura 1.4: Registro de ECG II en un paciente con fibrilacin auricular

paroxstica.. ................................................................................... 13Figura 1.5: Teoras clsicas de AF. ................................................................. 14Figura 1.6: La fibrilacin auricular segn (Allessie, Ausma, and Schotten) ... 16Figura 1.7: La dilatacin como uno de los principales mecanismos que

pueden producir AF ...................................................................... 19Figura 1.8: Mecanismo general de AF y el rol del remodelado ...................... 20Figura 1.9: AP de una clula auricular ............................................................ 22Figura 1.10: Estructura degap junctions.. ......................................................... 23Figura 1.11: Aspectos anatmicos de la aurcula .............................................. 30Figura 1.12: Fotografa de aurcula humana...................................................... 31Figura 1.13: Conexiones preferenciales para el paso del potencial de accin

entre las aurculas.......................................................................... 32Figura 1.14: Insercin de la modelizacin y de la simulacin en el mtodo

experimental.................................................................................. 33Figura 1.15: Descomposicin en tres dominios ................................................ 39Figura 3.1: Modelo elctrico de la membrana celular ..................................... 52Figura 3.2: Modelo de flujo compartido, en el modelo de Nygren. ................ 56Figura 3.3: Modelo del sarcolema en el modelo de Nygren. .......................... 57Figura 3.4: Corriente en una seccin de cable. ................................................ 58Figura 3.5: Modelo base vrml de la aurcula ................................................... 75Figura 3.6: Superficie exterior de la aurcula despus del refinado y

suavizado de la malla .................................................................... 77Figura 3.7: Dos vistas del ensamble de los msculos pectneos incluidos en

el modelo. ..................................................................................... 78Figura 3.8: Cambios en el haz de Bachmann .................................................. 79Figura 3.9: Ajuste de la regin del seno coronario. ......................................... 79Figura 3.10: Rediseo de las venas pulmonares. ............................................... 80Figura 3.11: Tcnicas de direccin de fibras. .................................................... 81Figura 3.12: Trazado de la direccin de la fibra en el tejido. ............................ 83Figura 3.13: Diagrama esquemtico para medir la velocidad del frente de

onda............................................................................................... 89Figura 3.14: Pasos en el proceso ....................................................................... 90Figura 4.1 Modelo anatmico de la aurcula humana y sus diferentes

regiones que la componen. ............................................................ 98Figura 4.2 Modelo anatmico con el direccionamiento de la fibra del

tejido. .......................................................................................... 115

Figura 4.3: Vistas de la direccin de fibras del tejido. .................................. 118


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Figura 4.4: Secuencia de activacin del ritmo sinusal en el modelofisiolgico. .................................................................................. 120

Figura 4.5: Corrientes inicas en el modelo de Nygren ................................ 125Figura 4.7: AP en condiciones de control y de remodelado. ......................... 126Figura 4.8: AP obtenido en el modelo ........................................................... 126Figura 4.9: Tiempos en la secuencia de activacin hasta alcanzar la

aurcula izquierda en tejido remodelado elctricamente. ............ 127Figura 4.10: Secuencia de activacin en tejido remodelado............................ 128Figura 4.11: Focos considerados en el estudio de la vulnerabilidad en ambas

aurculas. ..................................................................................... 131Figura 4.12: Propagacin del AP en el modelo de aurcula fisiolgica,

ocasionado por un estmulo focal en las venas pulmonaresderechas. ..................................................................................... 133

Figura 4.13: Foco ectpico en la base de las venas pulmonares derechas encondiciones de remodelado elctrico. ......................................... 135

Figura 4.14: Propagacin del frente de onda del AP generado por unaactividad focal en la base de las venas pulmonares izquierdas. .. 137

Figura 4.15: Propagacin del AP en aurcula remodelada, resultado de unestmulo focal en el centro de la pared libre de la aurculaizquierda. .................................................................................... 139

Figura 4.16: Propagacin de un foco en la Cresta terminalis de la aurcularemodelada. ................................................................................. 141

Figura 4.17: Reentradas generadas por un foco disparado en cercanas delseno coronario y el isthmus......................................................... 143

Figura 4.18: Ejes auriculares. .......................................................................... 145Figura 4.19: Aurcula sin remodelado estructural vs modelo de aurcula

dilatada. ....................................................................................... 147Figura 4.20: Regiones anatmicas en la aurcula dilatada ............................... 147Figura 4.21: Direccionamiento de fibra en la aurcula izquierda dilatada. ...... 148Figura 4.22: Secuencia de activacin en la aurcula dilatada .......................... 150Figura 4.23: Foco en la base de las venas pulmonares derechas para la

aurcula dilatada. ......................................................................... 152Figura 4.24: Foco en la base de las venas pulmonares izquierdas................... 155Figura 4.25: Foco en el centro de la pared posterior de la aurcula izquierda

para la aurcula dilatada. ............................................................. 157Figura 4.26: Foco en cercanas del seno coronario y el isthmus en la aurcula

dilatada ........................................................................................ 160Figura 4.27: Foco en la regin de la cresta terminalis de la aurcula dilatada . 163Figura 4.28: Secuencia de activacin de la aurcula dilatada con remodelado

degap junctions.......................................................................... 167Figura 4.29: Foco ectpico en las venas pulmonares derechas en el modelo

dilatado con remodelado degap junctions.................................. 170Figura 4.30: Foco en la base de las venas pulmonares izquierdas para la

aurcula dilatada con remodelado degap junctions.................... 173


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Figura 4.31: Foco en el centro de la pared posterior de la aurcula izquierdaen el modelo dilatado con remodelado congap junctions. ......... 176

Figura 4.32: Potenciales en tres nodos en una actividad desatada por un focoen el centro de la aurcula izquierda en el modelo dilatado conremodelado degap junctions...................................................... 177

Figura 4.33: Foco en cercanas del seno coronario y el isthmus en el modelodilatado con remodelado porgap junctions................................ 180

Figura 4.34: Foco en la regin de la cresta terminalis en el modelo degapjunctions...................................................................................... 183

Figura 5.1: Ventanas vulnerables a reentradas en los diferentes modelos..... 210


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Lista de tablas

Tabla 1: Modelos anatmicos de aurcula humana ........................................ 35Tabla 2: Dimensiones anatmicas en el modelo y su referencia

experimental para la aurcula derecha ............................................. 99Tabla 3: Dimensiones para la aurcula izquierda ......................................... 100Tabla 4: Dimensiones de las uniones interauriculares ................................. 101Tabla 5: Regiones que conforman el modelo anatmico de la aurcula ...... 102Tabla 6: Componentes del modelo anatmico de la aurcula ...................... 103Tabla 7: Velocidades de conduccin en la aurcula fisiolgica ................... 122Tabla 8: Comparacin de velocidades en el modelo normal y remodelado 129Tabla 9: Vulnerabilidad a reentradas en la aurcula humana remodelada. .. 144Tabla 10: Variacin de los ejes de la aurcula izquierda para lograr la

dilatacin. ...................................................................................... 146Tabla 11: Ventanas vulnerables en la aurcula dilatada ................................. 164Tabla 12: Ventanas vulnerables en la aurcula dilatada y remodelada por

gap junctions................................................................................. 184


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Tabla de contenido

Tabla de contenido .................................................................. xxii i

I ntroduccin ................................................................................. 1

1 Introduccin ..................................................................... 31.1 El corazn ................................................................................... 41.2 Electrofisiologa celular .............................................................. 81.3 Anatoma funcional de la propagacin elctrica cardiaca............ 101.4 Arritmias cardacas y fibrilacin auricular ................................. 11

1.4.1 Antecedentes clnicos ........................................................... 151.5 Dilatacin auricular y fibrilacin auricular ................................. 17

1.6 Remodelado .............................................................................. 201.6.1 Remodelado elctrico ........................................................... 201.6.2 Cambios en las corrientes y canales inicos .......................... 211.6.3 Gap junctions. ...................................................................... 231.6.4 Remodelado degap junctions. .............................................. 241.6.5 Remodelado estructural o dilatacin auricular ....................... 25

1.7 Anatoma auricular.................................................................... 261.7.1 Morfologa de la aurcula derecha ......................................... 271.7.2 Morfologa de la aurcula izquierda ...................................... 271.7.3 Paredes auriculares y fibras del tejido auricular ..................... 28

1.8 Caminos de conduccin en la aurcula ....................................... 321.9 Modelizacin y simulacin en el mtodo experimental .............. 331.10 Modelos anatmicos de aurcula humana ................................... 341.11 Modelo celular .......................................................................... 361.12 Modelo del tejido ...................................................................... 381.13 Modelado computacional .......................................................... 39

Justi f icacin y objetivos ............................................................. 45

2 Justificacin y objetivos ................................................. 47

Mtodos ...................................................................................... 49

3 Mtodos .......................................................................... 513.1 Modelos inicos de membrana celular ....................................... 523.2 El modelo celular de Nygren ..................................................... 563.1 Modelo de acoplamiento celular ................................................ 57

3.1.1 Teora del cable.................................................................... 583.1.2 Modelo bidominio ................................................................ 613.1.3 Modelo monodominio .......................................................... 63

3.3 Particin del operador ............................................................... 653.2 Mtodo de los elementos finitos (MEF) ..................................... 66

3.2.1 Discretizacin temporal ........................................................ 68


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3.3 Pasos para resolver un problema por el mtodo del elemento finito................................................................................................. 69

3.3.1 Discretizacin espacial del dominio ...................................... 693.3.2 Funciones de interpolacin o de aproximacin. ..................... 69

3.3.3 Determinacin de la ecuacin elemental ............................... 703.3.4 Ensamble del sistema de ecuaciones algebraicas. .................. 71

3.4 Modelo geomtrico realista de la aurcula .................................. 723.4.1 Obtencin del dominio del tejido .......................................... 733.4.2 Mallado auricular ................................................................. 743.4.3 Direccionamiento de las fibras del tejido .............................. 80

3.5 Modelando la dilatacin auricular .............................................. 843.5.1 Modelando el remodelado elctrico ...................................... 853.5.2 Mtodo simplificado de remodelado degap junctions. .......... 86

3.6 Protocolo de estimulacin para la simulacin ............................. 87

3.7 Velocidades de conduccin ....................................................... 883.8 Implementacin computacional del modelo matemtico............. 893.8.1 El pre-proceso ...................................................................... 893.8.2 El proceso ............................................................................ 903.8.3 Paralelizacin del proceso .................................................... 913.8.4 Pos proceso .......................................................................... 92

4 Captulo IV. Resultados ................................................. 974.1 Modelo de aurcula normal ....................................................... 97

4.1.1 Orientacin de las fibras ..................................................... 1144.1.2 Propiedades de conduccin ................................................ 119

4.1.3 Secuencia de activacin, propagacin y conduccin del ritmosinusal en la aurcula fisiolgica normal ............................. 1194.1.4 Velocidades de conduccin ................................................ 121

4.2 Modelo de aurcula remodelada elctricamente ........................ 1234.2.1 Secuencia de activacin en tejido con remodelado elctrico 126

4.3 Velocidades de conduccin en tejido fisiolgico vs remodelado 1294.4 Vulnerabilidad a reentradas ..................................................... 1304.5 Actividad focal en el modelo fisiolgico .................................. 1324.6 Actividad focal en el modelo remodelado elctricamente ......... 134

4.6.1 Focos en la base de las venas pulmonares derechas en elmodelo remodelado elctricamente .................................... 134

4.6.2 Foco en la base de las venas pulmonares izquierdas en elmodelo remodelado elctricamente .................................... 136

4.6.3 Foco en la pared libre de la aurcula izquierda en el modeloremodelado elctricamente ................................................. 138

4.6.4 Foco en la regin de la cresta terminalis en el modeloremodelado elctricamente ................................................. 140

4.6.5 Foco en la regin del seno coronario y el isthmus en el modeloremodelado elctricamente ................................................. 142

4.6.6 Ventanas vulnerables en la aurcula remodelada elctricamente.......................................................................................... 144


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4.7 Modelo de aurcula dilatada..................................................... 1454.7.1 Obtencin del modelo anatmico de aurcula dilatada y

orientacin de fibras .......................................................... 1464.7.2 Secuencia de activacin en la aurcula dilatada ................... 149

4.8 Efecto de la dilatacin en la vulnerabilidad a reentradas ........... 1514.8.1 Focos ectpicos en la base de las venas pulmonares derechas en

la aurcula dilatada ............................................................. 1514.8.2 Focos ectpicos en la base de las venas pulmonares izquierdas

en la aurcula dilatada ........................................................ 1534.8.3 Actividad ectpica en el centro de la pared posterior de la

aurcula izquierda en el modelo dilatado ............................. 1554.8.4 Focos ectpicos en la regin del seno coronario y el isthmus en

la aurcula dilatada ............................................................. 1584.8.5 Focos ectpicos en la regin de la cresta terminalis en la

aurcula dilatada ................................................................ 1614.8.6 Ventanas vulnerables en la aurcula dilatada ....................... 1644.9 Modelo de aurcula dilatada con remodelado degap junctions. 165

4.9.1 Simulacin de la secuencia de activacin en la aurcula dilatadacon remodelado degap junctions. ...................................... 165

4.10 Vulnerabilidad a reentradas en la aurcula dilatada con remodeladoporgap junctions. ................................................................... 168

4.10.1 Focos ectpicos en la base de las venas pulmonares derechas enla aurcula dilatada y remodelada porgap junctions. ........... 168

4.10.2 Focos ectpicos en la base de las venas pulmonares izquierdasen aurcula remodelada porgap junctions. .......................... 171

4.10.3 Focos ectpicos en el centro de la pared libre de la aurculadilatada y remodelada porgap junctions. ............................ 173

4.10.4 Focos en cercanas del seno coronario y el isthmus en aurculadilatada remodelada porgap junctions................................ 177

4.10.5 Foco en la regin de la cresta terminalis en aurcula dilatadacon remodelado porgap junctions. ..................................... 181

4.10.6 Ventanas vulnerables en el remodelado degap junctions. ... 184

5 Captulo V. discusin ................................................... 1875.1 El modelo anatmico de aurcula normal ................................. 1875.2 La anisotropa ......................................................................... 1925.3 Modelo anatmico de aurcula dilatada .................................... 1945.4 Secuencia de activacin en el modelo fisiolgico ..................... 1975.5 Velocidades de conduccin ..................................................... 1995.6 Aplicacin del remodelado elctrico ........................................ 2025.7 Consecuencias del remodelado elctrico en la velocidad de

conduccin ............................................................................. 2025.8 Vulnerabilidad a eventos reentrantes ....................................... 2045.9 Efecto de la localizacin de los focos en la generacin de

reentradas ............................................................................... 2055.10 Efectos de la dilatacin ........................................................... 205


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xxvi

5.11 Efecto del remodelado degap junctions. .................................. 2065.12 Focos en la base de las venas pulmonares derechas .................. 2075.13 Focos en la base de las venas pulmonares izquierdas ................ 2075.14 Focos en la pared libre de la aurcula izquierda ........................ 208

5.15 Focos en la regin del isthmus y el seno coronario ................... 2085.16 Focos en la parte inferior de la cresta terminalis ....................... 2095.17 Comparacin de la vulnerabilidad a reentradas en los diferentes

modelos .................................................................................. 2095.18 Limitaciones del modelo y el estudio ....................................... 210

6 Captulo VI. Conclusiones ............................................ 209

7 Lneas futuras ............................................................... 213

Anexo I . Modelo modif icado de Nygren para el potencial de

accin aur icular en humanos ....................................................... 2178 Bibliografa ................................................................... 233

9 Publicaciones ................................................................ 265


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Introduccin

CAPTULO

I


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Captulo I Introduccin

3

1

Introduccin

El corazn humano tiene la funcin de contraerse aproximadamente una vezpor segundo, por lo que en sesenta aos realiza ms de 2,2 billones decontracciones. Estas contracciones son necesarias para bombear la sangre portodo el cuerpo. Los fallos en esta funcin causaron 17,5 millones de muertesestimadas en el ao 2005, el 30% de las muertes en todo el mundo, segn elinforme 317 de febrero de 2007 de la Organizacin Mundial de la Salud, la cualha predicho que para el ao 2015, la enfermedad cardiovascular causar 20

millones de muertes.Con una mejor comprensin de la funcin cardaca es posible mejorar la

deteccin y el tratamiento de estas enfermedades esperando as una reduccindel ritmo de mortalidad.

Los modelos matemticos y las tcnicas de simulacin que se desarrollan enesta tesis se extienden a los modelos cardiacos actuales de la aurcula humana,abarcando los aspectos electro anatmicos desde la funcin cardiaca a escalacelular hasta el rgano que comprende ambas aurculas. Con los ajustes de losmodelos de corrientes y con las herramientas actuales de simulacin, podemos

investigar mejor los fenmenos en los cuales registrar la interaccin de laelectrofisiologa con la complejidad anatmica del rgano auricular, lo que escrucial para probar la capacidad de los modelos de predecir la funcinfisiolgica. Algunos de los ejemplos donde la inclusin de esta interaccinofrece una mayor penetracin son los modelos de arritmias cardiacas, en dondecambios en la estructura de las corrientes inicas y en la estructura del tejidodebido a la dilatacin, muestran un comportamiento diferente a nivel celular, deltejido y del rgano.

La cantidad de detalle a nivel molecular y celular requerido en un modelo detejido o de rgano depende mucho de lo que estemos intentando modelizar. Estdemostrado que consiguiendo modelos suficientemente perfeccionados capacesde simular con precisin los estados fisiolgicos normales, pueden crearsevirtualmente condiciones no viables en la experimentacin usual pero que, sinembargo arrojan resultados coherentes con observaciones y medidas tomadas encasos reales extremos (Ferrero Corral et al. 2005). Por lo tanto, hemosdesarrollado e implementado un marco de trabajo que nos permite modificarfcilmente el modelo celular y las caractersticas del tejido y del rgano. Estatesis presenta el desarrollo de este marco de trabajo basado en el uso de losmodelos electro anatmicos tridimensionales cardacos de la aurcula humana.


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El modelado de tejido biolgico requiere el uso de aproximacionessimplificadas las cuales mantienen un equilibrio entre la computacin y laexactitud fisiolgica. Las aproximaciones ocurren tanto a niveles celulares comodel tejido. A nivel celular, es actualmente inconcebible intentar seguir losmovimientos reales de un ion individual a travs de la membrana celular ydentro de los compartimientos intracelulares o sus interacciones con varias

protenas mientras se intenta modelizar los billones de clulas que interactanrecprocamente en un pedazo de tejido. Por lo tanto a nivel de tejido esactualmente computacionalmente imposible manejar con exactitud el modelocompleto, la deformacin, la geometra tridimensional de todas las clulas y eltejido conectivo que se combinan para formar un trozo de tejido cardaco. Enambos casos, se hacen aproximaciones que simplifican la fisiologa en unsistema que sea computacionalmente factible y capaz de representar los aspectosfundamentales de la fisiologa del sistema con suficiente detalle como parasimular la funcin cardaca en situaciones fisiolgicas y patolgicas.

Para proporcionar una descripcin de la modelizacin y de la simulacin delos efectos de la dilatacin en la generacin de reentradas, en esta tesis sedescriben las aproximaciones hechas en el desarrollo de esos modelos, y muestraque los modelos son computacionalmente viables y capaces de reproducir lasreacciones electro fisiolgicas observadas de la aurcula humana sometida amltiples y variados estmulos experimentales.

Ahora presentamos una breve visin general de la fisiologa y la anatomadel corazn y enfatizaremos en particular sobre la anatoma auricular, despus,daremos una visin general de los principales mtodos en los que se basan lastcnicas desarrolladas: el mtodo de los elementos finitos.

1.1 El corazn

El corazn humano puede dividirse en dos mitades1, la izquierda y laderecha, cada una de las cuales consta de dos cmaras, una aurcula y un

ventrculo como se ilustra en la Figura 1.1. El corazn est compuestoesencialmente por tejido muscular (miocardio) y, en menor proporcin, portejido conectivo y fibroso (tejido de sostn y vlvulas).

Cada aurcula comunica con el ventrculo que se encuentra por debajomediante el orificio aurculo-ventricular, a travs de una vlvula: las cavidadesizquierdas no comunican con las derechas en el corazn. El corazn est situado

1 Para mayores detalles y comprensin de la fisiologa del corazn, se remite al

lector a los libros clsicos como (Schmidt et al. 1989)


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en la parte central del trax (mediastino), entre los dos pulmones, apoyndosesobre el msculo diafragma. Est en una situacin no totalmente medial (cercade un cuarto a la derecha y tres cuartos a la izquierda de la lnea medial), ya queen su parte inferior est ligeramente inclinado hacia el lado izquierdo.

El tejido muscular del miocardio est compuesto por clulas fibrosasestriadas, las cuales, a diferencia de las fibras musculares de los msculosesquelticos, se unen unas a las otras por sus extremos de manera que forman untodo nico (sincitio), para poder tener una accin contrctil simultnea. Cadafibra contrctil est formada por fibrillas elementales, dispuestaslongitudinalmente, que tienen la propiedad de acortarse y alargarse en su ejelongitudinal. Estas fibras se unen para formar haces musculares, dispuestos endiversas capas, bien en sentido circular, bien en sentido longitudinal y oblicuo(respecto a la base del corazn), de manera que puedan ejercer de forma ptima

la funcin para la cual est destinado el miocardio, es decir, la expulsin de lasangre hacia los vasos arteriales.

Figura 1.1: Representacin esquemtica del corazn humano. Las flechas indican ladireccin de circulacin de la sangre.

Las paredes de las aurculas tienen un espesor muy inferior al de las paredesde los ventrculos. En el interior, la pared de la cavidad cardaca est recubierta

por una membrana epitelial (endocardio) que reviste todas las sinuosidades y lossalientes y se contina con las arterias y las venas. Este revestimiento interno delas cavidades que contienen sangre es necesario para evitar que sta se coagule.

El tabique que divide las aurculas y los ventrculos (respectivamente inter-auricular e inter-ventricular) tiene en su parte auricular, y en la porcin supero-


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anterior de la ventricular, una constitucin fibrosa. Otro tejido fibroso forma elpermetro de los orificios aurculo-ventriculares, artico y pulmonar, con fuertesanillos que sirven de sostn a las vlvulas y de implantacin a los hacesmusculares. Las aurculas tienen una cavidad de forma irregularmenteredondeada, ms globosa la de la aurcula derecha, ms ovoide la de la aurculaizquierda. Las cavidades ventriculares son ms anchas hacia la base del corazn-(es decir, hacia arriba), mientras que se estrechan hacia la punta: la cavidadventricular derecha tiene la forma de una pirmide irregular triangular, con ellado medial (hacia el tabique) cncavo; la del ventrculo izquierdo tiene la formade un cono aplanado en sentido latero-medial.

Las aurculas presentan entre ambas una prolongacin anterior (orejuela oapndice) de fondo ciego que se prolonga sobre la cara anterior del corazn,rodeando lateralmente a la derecha el origen de la aorta, y a la izquierda el de la

arteria pulmonar. Las paredes internas de las cavidades muestran el relieve delos haces musculares, especialmente en las partes ms lejanas del tabique. En laaurcula derecha estos haces musculares se disponen ms irregularmente,

paralelos entre s, cerca de la direccin longitudinal del corazn, recordando ladisposicin de los dientes de un peine (llamados por ello, msculos pectneos).La aurcula izquierda tiene paredes generalmente lisas, los msculos pectneosse encuentran exclusivamente en la orejuela. En los ventrculos existen unoshaces musculares fuertes que sostienen las paredes, excrecencias musculares enforma de pirmides (msculos papilares) que parten de la pared del ventrculo yterminan con prolongaciones fibrosas (cuerdas tendinosas), las cuales se insertan

en los mrgenes libres y sobre la cara inferior de las vlvulas aurculo-ventriculares. Durante la contraccin cardaca, cuando existe un fuerte aumentode la presin intraventricular, la contraccin de los msculos papilares pone entensin las cuerdas tendinosas y contribuye a mantener el cierre de las vlvulas,evitando el reflujo hacia las aurculas.

Las pulsaciones cardacas se inician mucho antes del nacimiento, en elembrin de pocas semanas y duran ininterrumpidamente durante toda la vida.Esto es posible por el metabolismo especial de la fibra muscular cardaca,regulado por mecanismos qumicos y humorales muy complejos y todava no

bien aclarados. Sobre ellos influyen seguramente iones activos (especialmentepotasio, calcio y magnesio) que regulan la accin de las enzimas las cualesrompen el ATP (cido adenosn-trifsfato) en ADP (cido adenosn-difosfato) ycido fosfrico, que modifica la estructura espacial de las molculas de miosinacontenidas en la fibra muscular, causando la contraccin; el ATP posteriormentese reconstituye con el cido fosfrico que est contenido en la fosfocreatina (quese regenera a expensas del cido fosfopirvico y del glucgeno); todas estasreacciones suceden slo en presencia de oxgeno y proveen la energa necesaria

para la contraccin muscular.


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El complejo de los movimientos del corazn se denomina ciclo cardaco.Consiste de distintas fases: la diastlica o de llenado, la sistlica o de expulsin.La fase diastlica comprende la de dilatacin de los ventrculos y el ingreso dela sangre en sus cavidades desde las aurculas, hasta el llenado completo quellega al mximo con la sstole auricular; la fase sistlica va desde el cierre de lasvlvulas aurculo-ventriculares hasta la completa expulsin de la cantidad desangre que forma el lanzamiento sistlico a travs de los orificios arteriales.

La aurcula izquierda recibe la sangre oxigenada de los pulmones a travs delas venas pulmonares y la bombea al ventrculo izquierdo a travs de la vlvulamitral. A partir de ah es expulsada a travs de la aorta al resto del cuerpo y a losvasos sanguneos por una rpida contraccin. La sangre oxigenada regresa detodas las regiones del cuerpo al corazn a travs de las dos venas cavas y serecoge en la aurcula derecha. A continuacin, pasa a la vlvula tricspide y

desemboca en el ventrculo derecho, desde donde se bombea a los pulmones denuevo. Este circuito de la sangre se repite continuamente para asegurar unacontinua circulacin de la sangre como se indica en laFigura 1.1.

Figura 1.2: Sistema de conduccin en el corazn.

La contraccin sincronizada y rtmica del corazn es fundamental parasustentar la vida. Un tpico latido del corazn se ve impulsado por una onda deexcitacin que se inicia en el nodo sinusal, y se propaga a travs de las aurculas,al nodo atrio-ventricular, el sistema de Purkinje y por ltimo, a travs de lamayor parte de los ventrculos como se indica en la Figura 1.2.La contraccin


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mecnica est precedida por un proceso iniciado de activacin elctrica de lasclulas del miocardio. En el corazn sano un impulso elctrico se propaga

peridicamente (normal: 60-80 latidos por minuto (bpm)) desde el marcapasosnatural (ndulo sinusal, ubicado cerca de la vena cava superior en la aurculaderecha) a travs de las aurculas, al nodo atrio-ventricular (AV) (conexinentre aurculas y ventrculos) a los ventrculos (Figura 1.2). El orden de laexcitacin elctrica y, por ende, la contraccin mecnica, es de fundamentalimportancia ya que permite un oportuno y eficaz proceso de la bomba cardiaca

La mayora de las arritmias cardicas estn caracterizadas por la falta decoherencia espacial en la propagacin de la onda de excitacin elctrica. Elestudio de propagacin elctrica en el corazn est motivado por tres

preocupaciones principales. En primer lugar, tratar de entender cmo organizarla propagacin elctrica de manera que se mantenga el corazn sano. En

segundo lugar, se busca estudiar la forma de acabar con el mayor nmero depropagaciones desorganizadas posibles. Por ltimo, deducir los mtodos derestauracin de la propagacin desordenada a su forma organizada.

En este contexto, dos enfoques se han utilizado para estudiar la propagacinelctrica cardiaca: por una parte los modelos experimentales y cardacos, y porotra parte la cartografa electro-anatmica, ambos se utilizan para reconstruccintridimensional de la propagacin de la activacin elctrica en el corazn. Losmodelos computacionales, se basan la mecnica de medios continuos y lageometra del corazn. Por otro lado, se basan tambin en los registros del

potencial cardaco en tiempo variable de manera simultnea en diferenteslugares del corazn. Ambos enfoques son necesariamente, a priori, obtenidos

por el conocimiento de la electrofisiologa cardiaca y de factores anatmicoscelulares que afectan a la propagacin elctrica a un nivel ms macroscpico.

1.2 Electrof isiologa celular

La actividad elctrica celular (potencial de accin) est provocada por el

movimiento de iones a travs de la membrana celular. Los iones, principalmenteNa+, K+, y Ca2+, se mueven a travs de la membrana celular impulsados porgradientes de concentracin y potencial. Los iones tambin se mueven desde unaclula a sus vecinas, facilitando la propagacin del potencial de accin a travsdel corazn completo.

La base del potencial de accin cardiaco se expone en una serie demonografas y artculos de revistas cientficas. Para ms detalles, se remite allector a (Zipes et al. 2000).


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Potencial de accin auricular

Corrientes de despolarizacin Corrientes de repolarizacin

Figura 1.3: Potencial de accin de la aurcula humana. Arriba, el potencial de accincon las cuatro fases. Hacia arriba es la fase 0, la punta es la fase 1, la meseta es la fase 2,la etapa 3 es la repolarizacin, y el potencial de reposo es la fase 4. Abajo el curso de lasprincipales corrientes inicas que participan en el desarrollo del potencial de accin. Lascorrientes de despolarizacin y las corrientes de repolarizacin.

En cualquier instante en el tiempo, la diferencia de potencial a travs de lamembrana de la clula cardaca est determinada por concentraciones intra yextracelular de estos iones y sobre la situacin de los canales especializados quetransportan estos iones a travs de la membrana celular.

Para la gran mayora de las clulas musculares del corazn que no se activanespontneamente, el canal de iones de potasio IK1 aporta la mayor parte de la

permeabilidad transmembrana en reposo. El Potencial de membrana en reposo,es aproximadamente -90mV, que est cerca del potencial de equilibrio del

potasio EK. En el equilibrio del potencial de potasio, el flujo de iones de potasiosaliente, debido al gradiente de potencial qumico coincide exactamente con elflujo de potasio entrante, debido al gradiente de potencial elctrico.


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La activacin celular se inicia cuando el potencial de membrana alcanza unvalor cercano a -50mV. El voltaje depende de la activacin rpida decompuertas de canales de sodio, que se abren permitiendo a los iones de sodioentrar en la clula y despolarizar la membrana celular (Figura 1.3). Este procesoconcluye en un plazo de unos pocos milisegundos con la desactivacin de loscanales de sodio. La despolarizacin se mantiene en toda la fase prolongada demeseta del potencial de accin porque el flujo de salida de iones de potasio sereduce (la permeabilidad de IK1 disminuye con la despolarizacin) y secompensa con el flujo de corriente entrante, debido a la apertura lenta de loscanales de calcio tipo L. La activacin e inactivacin de las compuertas de loscanales de sodio no se puede restablecer hasta que el potencial de membrana cae

por debajo de -50mV. Durante este perodo las clulas cardacas sonabsolutamente refractarias (no se puede reactivar durante la fase de meseta del

potencial de accin). La repolarizacin es iniciada con la apertura tarda de unnuevo canal de iones potasio IK, el retraso en el rectificador (Figura 1.3). Con elreajuste progresivo de los canales de sodio en la repolarizacin hace posible laactivacin de la clula y se dice que es relativamente refractaria.

1.3 Anatoma funcional de la propagacin elctr ica cardiaca

Revisando de nuevo, una fuente como Zipes y Jalife (2000) para una

descripcin ms detallada sobre la propagacin de la actividad elctrica en elcorazn, encontramos que en circunstancias normales, la activacin cardaca esimpulsada por la actividad de un grupo de clulas automticas especializadas enel nodo sinoauricular (SAN), que se encuentran en la superficie superior de laaurcula derecha cerca de su cruce con la vena cava superior. Este marcapasostiene una baja densidad de canales IK1 y exhiben un inestable potencial demembrana durante la distole, se cree que es debido a la interaccin de lacorriente rectificadora lenta IK. Las clulas nodales se activan cuando se alcanzaun valor de umbral y los canales de calcio tipo L se abren. La activacin se

propaga a travs de las cmaras auriculares a una velocidad de entre 1-2 m/s. El

anillo fibroso de la vlvula aurculo-ventricular (AV) impide el acoplamientoelctrico directo entre las aurculas y el miocardio ventricular, la nica va parala activacin ventricular se realiza por medio del nodo AV. La activacinelctrica se extiende rpidamente por el septum interventricular hacia losventrculos derecho e izquierdo a travs del haz de His, mientras que lasuperficie endocrdica de los ventrculos derecho e izquierdo se estimularpidamente y de modo coordinado a travs de la red de fibras de Purkinje. Estesistema especializado de conduccin se caracteriza por una relativamente rpida

propagacin (5-10 m/s), mientras que en el resto del msculo ventricular sepropaga a una velocidad de 1-2 m /s.


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1.4 Ar ritmias cardacas y f ibri lacin aur icular

Se considera como arritmia cualquier alteracin en la formacin o latransmisin del impulso cardaco. El trmino se utiliza para distinguir aquellasmodificaciones fisiolgicas del ritmo cardaco que aparecen en personas sanas

bajo condiciones normales (p.e. la taquicardia tras el esfuerzo o situaciones destress).

La fibrilacin auricular (AF) es una arritmia en la que se pierde la secuencianormal de activacin auricular, quedando las aurculas, des de un punto de vistaelectrofisiolgico, fragmentadas en mltiples parcelas que actan de formaindependiente. Como consecuencia de ello, el corazn deja de ser til para llevara cabo su labor mecnica, reducindose el gasto cardaco y por tanto el riego

sanguneo.La AF es uno de los trastornos ms comunes del ritmo cardaco y la ms

comn de las arritmias supra ventriculares, con un aumento de prevalencia del0,5% en las personas mayores de 50 aos y casi del 10% en personas mayoresde 80 aos (Nattel 2002, Schilling 2002). La fibrilacin auricular puede aparecercomo episodios paroxsticos (duracin de varios minutos a horas o das) y puedeincluso convertirse en una enfermedad crnica, es decir, en un estado

permanente o persistente. Actualmente, los mecanismos subyacentes a lainiciacin y el mantenimiento de la AF no se conocen por completo. Durante

mucho tiempo se ha reconocido que el caos se origina a partir de la activacinreentrante (Mines 1913) con ondas elctricas que funcionan a travs de los hacesy circulan continuamente excitando el tejido auricular.

Durante mucho tiempo, se ha especulado con respecto a la comprensin delos mecanismos de la fibrilacin auricular (FA). Con las mejoras en latecnologa, en particular en las ltimas 2 dcadas, el desarrollo de variosmodelos animales de AF, y los nuevos estudios con datos de pacientes con AF,se ha llegado a apreciar que probablemente la AF tiene varios mecanismos deiniciacin. Esta discusin de los mecanismos de AF se ha dado en gran medidade manera cronolgica. Es previsible que, con el tiempo se llegue a una mejor

comprensin del problema.

El registro electrocartogrfico

Un reto importante en el estudio de la AF ha sido y sigue siendo el problemade la creacin de modelos. Como lo reconoci Lewis (Lewis et al. 1920). Existeuna gran dificultad en la produccin sostenida de AF en aurculas caninasnormales y una incapacidad tcnica para registrarlas electroanatmicamentedurante algn perodo de tiempo. Como ahora sabemos, para sostener AF en el


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corazn de perros y en corazones de otros mamferos de tamao moderado, lascondiciones anormales (patolgicas) resultan generalmente de la imposicininicial de intervenciones tales como la aplicacin de sustancias, la estimulacinvagal, estimulacin prolongada rpida, insuficiencia cardaca, o inflamacin.

Sin embargo, sobre la base de observaciones en corazones muertos sinningn registro electrofisiolgico o mecnico previo, Garrey, en un artculoseminal publicado en 1914 (Garrey 1914), estableci el concepto fundamentalde que una masa crtica de tejido es necesaria para mantener la fibrilacin decualquier tipo (auricular o ventricular). El provoc una AF inducida por laintroduccin de una estimulacin elctrica en la punta de uno de los apndicesauriculares. Cuando se separ la punta del apndice de la aurcula en fibrilacin,encontr que "como resultado de este procedimiento, la actividad en el apndicelleg a estabilizarse. Pero las aurculas se mantuvieron inalteradas y continuaron

su excitacin incontrolada". A partir de esas observaciones, Garrey lleg a laconclusin de que "cualquier pequea parte de la aurcula dejar de fibrilar apesar de que las partes de la ablacin conservan sus propiedades normales".Asimismo, sobre la base de sus estudios e influenciado por la labor de Mayer(Mayer 1906, Mayer 1908) y Mines (Mines 1913), Garrey ms tarde propusoque la AF se debi a "... una serie de circuitos de desplazamiento en forma deanillos en mltiples ubicaciones y complejidad" (Garrey 1924). Curiosamente,este es ahora uno de los mecanismos de manifestacin de AF (Kumagai et al.1997). Posteriormente, Lewis, (Lewis et al. 1920, Lewis 1925) tambininfluenciado por Mayer (Mayer 1906, Mayer 1908) y Mines (Mines 1913),

propuso un mecanismo similar, a saber: "En la fibrilacin ... existenmovimientos nicos desordenados, pero su camino cambia... gravemente, peroen general el mismo camino se utiliza ampliamente una y otra vez. A priori es

posible concebir el movimiento desordenado de muchos tipos. Podramossuponer incluso varios circuitos, transitorios o completamente independientesunos de otros, y cada uno controlado durante un tiempo material en las seccionesdel msculo...." Sin embargo, Lewis crey que "en AF, la mayora de la masamuscular est animada por un movimiento nico desordenado... que vara en loslimites...". Una vez ms esos mecanismos de AF ahora se han demostrado(Kumagai et al. 1997, Mandapati et al. 2000, Skanes et al. 1998).

A mediados del decenio de 1940, sobre la base de las estimaciones de lavelocidad de un frente de onda de potencial de excitacin con ondas reentrantescirculares, (Rosenblueth et al. 1946) calcularon que algunos orificiosanatmicos (puntos de entrada y salida de los grandes vasos y venas

pulmonares) eran demasiado pequeos para permitir una excitacin reentrantesostenida. Sin embargo, sugiri que el orificio de la vena cava inferior podra serlo suficientemente grande como para mantener un flutter auricular reentrante(AFL), y se infiere que el menor orificio de la vena cava superior podra servir

para AF. Tambin mencion "la posibilidad de que las venas pulmonares, por

separado o conjuntamente, podrn establecer obstculos para un efectivo flutter


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o fibrilacin". Una importante premisa implcita en este trabajo y similar a lahiptesis de Garrey y Lewis (Garrey 1924, Lewis et al. 1920) es que la AF

podra deberse a un nico circuito reentrante, generando un ritmo de tan breveduracin de ciclo que el resto de las aurculas no puede seguir. Esto ltimo es loque ahora llamamos conduccin fibrilatoria (Waldo 2003)

Reentradas

La primera demostracin clara de reentrada funcional viene de Allessie,(Allessie et al. 1977) que utiliz electrodos de superficie densa, un arreglo deelectrodos para mapear la propagacin de la activacin de la superficieauricular. Se introdujo el concepto de crculo funcional de reentrada, en el queexiste un nuevo circuito de recirculacin, el cual opera en la misma va de

conduccin de tal forma que el frente de onda slo es capaz de excitar el tejidorefractario relativo hacia adelante.

En los pacientes que sufren de fibrilacin auricular (FA) la propagacinelctrica no se ajusta a las vas fisiolgicas descritas anteriormente, pero secaracteriza por una catica propagacin en el interior de las aurculas. Estoinhibe una contraccin de las aurculas y ms bien provoca un ritmo rpido (tasade 400 - 600 bpm), del movimiento del msculo auricular.

Esta rpida activacin se filtra por los nicos conductores elctricos deconexin entre aurculas y ventrculos a travs del nodo AV, a una menor tasa

en los ventrculos (Nattel 2002). Por lo tanto, la activacin de los ventrculos esms lenta pero esencialmente suficiente para mantener la funcin de bomba delcorazn. El trastorno elctrico en las aurculas se manifiesta en elelectrocardiograma (ECG) como una seal irregular de baja amplitud que estsuperpuesta por las fuertes seales procedentes de los ventrculos (Figura 1.4).

Figura 1.4: Registro de ECG II en un paciente con fibrilacin auricular paroxstica.Ntese los cortos e irregulares-intervalos RR. En lugar de las ondas P- actividadauricular irregular de baja amplitud se ve superpuesta sobre el complejo QRST (datosregistrados del Departamento de Cardiologa, Hospital Universitario de Innsbruck).


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Debido a la funcin normal de los ventrculos, el mantenimiento de la AF noconlleva a un peligro inminente de la vida de los pacientes (en contraste con laventricular pero puede causar graves molestias (Prystowsky et al. 1996) yaumenta el riesgo de accidente cerebro vascular (Wolf et al. 1978).

Durante mucho tiempo se ha credo que estas ondas reentrantes emergen y sepropagan en una forma completamente estocstica, causando seales muyirregulares que son observadas en el ECG de superficie. Uno de los primerosmodelos computacionales de AF apoy esta idea (Moe et al. 1964) y hacontribuido a la aceptacin generalizada de la hiptesis denominada de mltipleswavelets. Sin embargo, el panorama cambi completamente en los ltimos aos,La nueva visin fue proporcionada por tcnicas experimentales modernas,como, por ejemplo el mapeo ptico en corazones perfundidos de Langendorff(Gray et al. 1998b, Mandapati et al. 2000, Nattel 2002), o seales intra-

cardiales de catteres en los seres humanos (Haissaguerre et al. 1998, Lin et al.2006). Estos hallazgos sugieren el concepto de una o varias fuentes peridicasde alta frecuencia que mantienen la arritmia, ya sea en forma de un foco dedisparo rpido (hiptesis del foco ectpico) o pequeas y regulares ondasreentrantes (hiptesis de wavelet madre). Estos conceptos han ganado enaceptacin durante los ltimos aos.

Recientemente, la existencia de conduccin en wavelets madre se haconfirmado en seres humanos por medio de cateterismo basado en cartografaelectro-anatmica (Samie et al. 2001).

Figura 1.5: Teoras clsicas de AF. A) "teora Hyperectopia, segn la cual uno omltiples disparos rpidos en la aurcula genera focos ectpicos. B) Un rotor nico(wavelet madre) con conduccin fibrilatoria. C) Mltiples circuitos reentrantes.

En su "estado del arte"- el artculo de J. Jalife y O. Berenfeld (Jalife et al.2008) sugieren que posiblemente los mecanismos de foco ectpico, circuitoreentrante nico y mltiples focos reentrantes, estn involucrados en AF,dependiendo del tipo (paroxstica, persistente o permanente) de arritmia.Tambin afirman que en la mayora de los casos, la actividad focal o reentrantees responsable de la iniciacin, mientras que un rotor o un pequeo nmero de


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rotores mantienen la AF. Un modelo conceptual general de los mecanismos deAF se presenta en laFigura 1.5.La reentrada que mantiene la AF requiere unsustrato adecuado y un factor inicial desencadenante o, en general, en la formade un ritmo prematuro.

La actividad ectpica puede constituirse en el desencadenante de lasreentradas o si estas son rpidas y sostenidas pueden mantener la AF por smisma. Con el fin de explicar la actividad irregular auricular inherentes a laactivacin de la AF sobre la base de descargas de fuentes regulares rpidascomo un foco ectpico o un solo circuito de reentrada debe presentarse unrompimiento o separacin del frente de onda a travs de una variacin espacialdel tejido refractario o a travs de las propiedades de conduccin.

Se cree que en condiciones normales en las aurculas humanas, la longitud deonda es de tal manera que algunos circuitos de reentrada pueden alojarse y laAF, una vez iniciada, tiende a terminar espontneamente cuando los circuitosfuncionales terminen o mueran. Un decremento en la longitud de onda permiteun mayor nmero de circuitos de reentrada funcional que se ajustan a unadeterminada masa de los tejidos y, por tanto, promueven mltiples circuitoreentrantes (Shiroshita-Takeshita et al. 2005).

De los estudios experimentales como los de Haissaguerre et al. (1998) y(Hoffmann et al. 2002) se da cuenta de actividad ectpica en diferentes regionesde la aurcula, siendo destacables las venas pulmonares, la pared posterior de laaurcula izquierda (Lin et al. 2003) y la regin inferior de la aurcula derecha, es

decir el isthmus. En los estudios de las tcnicas quirrgicas MAZE2

propuestaspor Cox, se sealan regiones similares en las que se presenta mayor numero defocos de activacin y se definen tcnicas quirrgicas para resolverlas (Cox et al.2000, Cox et al. 1993). Otros trabajos confirman estos hallazgos (Arora et al.2003, Belhassen et al. 2004, Jais et al. 2002, Takahashi et al. 2003). En laactualidad no est totalmente claro cules son los mecanismos que generan ymantienen las arritmias

1.4.1 Antecedentes clnicos

El manejo teraputico actual de la AF sigue siendo insatisfactorio. Eltratamiento farmacolgico es el tratamiento de primera eleccin. Sin embargo,adems de altos costos y, a menudo graves efectos secundarios a largo plazo latasa de xito en la actualidad ms eficaz de drogas como la amiodarona es

2Procedimiento del laberinto diseado por Cox et al en 1991, para impedir el desarrollo de

macro-reentradas en cualquier lugar y en toda la aurcula, especialmente la aurcula izquierda.


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decepcionante (40% despus de 3 aos de seguimiento (Singh et al. 2005). Laforma ms eficaz de tratamiento curativo (casi el 90%) sigue siendo laintervencin quirrgica mediante el procedimiento MAZE o de laberinto (Coxet al. 1993).

Figura 1.6: La fibrilacin auricular segn (Allessie et al. 2002)

Sin embargo, su aceptacin es limitada debido a los costos y riesgosasociados con una intervencin quirrgica cardaca. El tratamiento de ablacin

por catter mnimamente invasiva ha adquirido cada vez mayor importanciaclnica (Haissaguerre et al. 1998, Pappone et al. 2000). Especialmente con la

identificacin de disparadores de focos que inducen a la aparicin de la AF yque se encuentran en las proximidades de los agujeros de las venas pulmonaresen la gran mayora de los pacientes (Haissaguerre et al. 1998), una nueva

precisin se ha encontrado para el tratamiento con catter de ablacin (Papponeet al. 2000). Sin embargo, tambin otras estructuras anatmicas (vena cavasuperior (Tsai et al. 2000), ligamento de Marsall (Polymeropoulos et al. 2002)son sospechosas de ser posibles factores que albergan focos desencadenantes deAF. La tasa de xito obtenida a largo plazo es an insatisfactoria (aprox. 65%)de riesgo elevado y complicaciones severas (7%) (Cappato et al. 2005). Por lotanto, la gestin clnica de la fibrilacin auricular an requiere mejoras. Esa

mejora slo puede obtenerse mediante una mejor comprensin de laenfermedad.

En laFigura 1.6 se muestra de acuerdo al trabajo de Allessie et al. (2002),tres lazos que definen el remodelado auricular en situaciones de AF. La bajaregulacin de los canales Ca2+tipo L se consideran ser la causa primaria para elremodelado elctrico y contrctil. La prdida de contractilidad auricular lleva aun aumento en la conformacin de la fibrilacin auricular la que a su vez facilitala dilatacin auricular producindose un remodelado estructural. El estiramientoresultante acta como estmulo para el remodelado estructural de las aurculasdilatadas. La combinacin del remodelado elctrico y estructural permite los


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circuitos reentrantes intra-auriculares de un tamao ms pequeo, debido a unareduccin en la longitud de onda (acortamiento de la refractariedad yconduccin lenta) y el incremento no uniforme de la anisotropa del tejido(conduccin en zigzag).

1.5 Di latacin auricular y fibril acin auricular

La dilatacin auricular constituye una de las principales formas de respuestadel cardiomiocito a estmulos mecnicos y neurohormonales y permite almiocito generar mayor trabajo, con aumento de la funcin de la bomba cardiaca.Esta accin compensadora, sin embargo, se ve en algn momento sobrepasada

por el estrs biomecnico, lo que da lugar al cuadro de insuficiencia cardiaca,que causa una gran morbilidad y mortalidad.

La asociacin clnica de la fibrilacin auricular (AF) con la dilatacinauricular ha llevado a hipotetizar que el estiramiento y alargamiento juegan un

papel importante en la ocurrencia de AF (Cristal et al. 1976, Henry et al.1976). La importancia de la regeneracin mecano elctrica en arritmognesis seha estudiado extensamente a nivel ventricular. El estiramiento ventricular lleva aun acortamiento de la duracin del potencial de accin (APD) y del perodorefractario efectivo (ERP) (Huang et al. 2003). Otros estudios han demostrado

que la dilatacin auricular aguda facilita la induccin y el mantenimiento de laAF (Allessie et al. 2002, Neuberger et al. 2006). Esta vulnerabilidad seatribuye a las reducciones concurrentes en APD y el ERP, dando por resultadouna disminucin en la longitud de onda de la excitacin auricular. Sin embargo,la dispersin espacial del ERP auricular y las caractersticas de la conduccindurante la dilatacin son todava confusas. La relacin entre la dilatacinauricular y la AF ha sido establecida desde hace ms de 50 aos (Schotten et al.2003). Pero los mecanismos potenciales de este crculo vicioso no se hanentendido completamente (Liu et al. 2006).

El estiramiento auricular crnico induce la activacin de numerosos caminos

de sealizacin que llevan a la hipertrofia celular, a la proliferacin delfibroblasto y a la fibrosis del tejido. El substrato electro anatmico resultante enaurculas dilatadas es caracterizado por una anisotropa no uniforme y unaconduccin macroscpica lenta, promoviendo los circuitos reentrantes en lasaurculas. La prevencin del remodelado electro anatmico por el bloqueo decaminos de conduccin activado por el estiramiento auricular crnico parece seruna estrategia prometedora para el tratamiento futuro de la AF (Schotten et al.2003).


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El efecto del alargamiento auricular sobre la electrofisiologa auricular se haestudiado en repetidas ocasiones durante las dos ltimas dcadas.Principalmente se ha investigado el efecto de la dilatacin auricular aguda en larefractariedad auricular y en la conduccin. Estos estudios, sin embargo,arrojaron resultados contradictorios. La dilatacin auricular aguda en coraznaislado de conejo o a pecho abierto de perros result en acortamiento del

periodo refractario auricular (Ravelli et al. 1997, Solti et al. 1989), pero para(Wijffels et al. 1997) no se describe ningn cambio. En otro estudio se informade una prolongacin del perodo refractario durante el estiramiento agudo (Satohet al. 1996, Sideris et al. 1994). El nico punto en comn encontrado fue unaumento en la inducibilidad y persistencia de la AF.

Los primeros experimentos sobre la dilatacin crnica de las aurculas serealizaron en la dcada de 1980 por Boyden et al. (1981). En 8 perros con

regurgitacin tricspide y estenosis de la arteria pulmonar, el volumen de laaurcula derecha aument en un 40% durante unos 100 das de seguimiento. Enestos estudios se encontr que las arritmias auriculares no se producenespontneamente, sin embargo, la inducibilidad y la duracin de lastaquiarritmias auriculares inducidas artificialmente se incrementaronsignificativamente. La duracin del periodo refractario no se midi, pero laduracin de los potenciales de accin registrados en vitro no fue diferente encomparacin con los de control.

Anlisis histolgico y ultra estructurales revelaron hipertrofia cardiaca y unaumento en el contenido de tejido conjuntivo (Boyden et al. 1981). En otroestudio en perros con una fibrosis espontnea de vlvula mitral (MVF) ydilatacin en la aurcula izquierda no se encontr ningn cambio en los

potenciales de transmembrana (Boyden et al. 1982). En MVF de perros elvolumen auricular izquierdo fue de seis a ocho veces el volumen auricularizquierdo de control. Boyden encontr adems que en gran medida entre losmiocitos hipertrofiados auriculares (17 vs 10 m de dimetro) una gran cantidadde tejido conectivo estaba presente. La mayora de los animales con MVF tenanarritmias auriculares espontneas pero el mecanismo subyacente no pudo serdefinido. Los autores especularon respecto a que la conduccin auricular podrahaberse deteriorado. Una explicacin alternativa para la estabilidad creciente dela AF en aurculas crnicamente dilatadas fue proporcionada por el grupo de LeGrand. Ellos demostraron que en las trabculas3de aurculas humanas dilatadasel potencial de accin se acort y la meseta era marcadamente deprimida. Enclulas aisladas la corriente de entrada de Ca2+ fue ms reducida que lacorriente exterior total (Le Grand et al. 1994). Una descripcin de la secuenciacronolgica de la dilatacin progresiva auricular y su correlacin con

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Se refiere a las partes terminales de los msculos pectneos


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alteraciones en la electrofisiologa auricular se detalla en el trabajo de Neubergeret al. (2006).

Figura 1.7: La dilatacin como uno de los principales mecanismos que puedenproducir AF

En la Figura 1.7 se muestran los principales mecanismos que puedenproducir AF, incluyendo la dilatacin auricular. La reentrada implica un sustratovulnerable, el cual requiere un disparador para iniciar la reentrada. La Isquemia,la inflamacin y la dilatacin auricular hacen ms vulnerables a la AF. La AFque se deriva de cualquier mecanismo de la taquicardia inducida por causas deremodelado. Incluso si AF es inicialmente mantenida por la actividad ectpica ode un solo circuito de reentrada en un determinado paciente, induce ATR (AtrialTachicardia Remodeling), es decir un remodelado auricular por taquicardia(Nattel et al. 2008), el cual es espacialmente heterogneo y disminuye el

periodo refractario creando condiciones favorables para los circuitos dereentrada mltiple, que puede convertirse en el mecanismo de mantenimiento deAF. Por lo tanto, los circuitos de reentrada mltiple puede ser finalmente una vacomn del mecanismo de AF en muchos pacientes. En la figura, RA indicaaurcula derecha; PV, venas pulmonares, LA, aurcula izquierda; RP, perodorefractario, y WL, longitud de onda.


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1.6 Remodelado

El remodelado auricular comprende una serie de cambios en la estructura yfuncin auricular que puede ocurrir debido a diferentes condiciones de AF yCHF (Insuficiencia cardaca crnica). Entre estos cambios estn las alteracionesen la electrofisiologa auricular, dimensiones auriculares, la contraccinauricular, ultra estructura auricular y la secrecin de pptidos natriurticosauriculares (Schoonderwoerd et al. 2005).

En general el remodelado auricular se refiere a cualquier cambio o funcinen la estructura auricular que promueve la arritmognesis auricular. Como semencion en los apartes anteriores, la dilatacin auricular genera un remodeladoestructural anatmico, el cual suele ser acompaado de cambios

electrofisiolgicos.

Figura 1.8: Mecanismo general de AF y el rol del remodelado

El remodelado se presenta de diversas maneras, en este estudio se hanconsiderado tres casos: El remodelado estructural, como consecuencia de la

dilatacin auricular, el remodelado elctrico que suele acompaar las situacionespatolgicas y el remodelado degap junctions.Que alteran la conductividad y lapropagacin del AP.

1.6.1 Remodelado elctr ico

El remodelado elctrico ha sido observado a travs de datos experimentales yclnicos. En 1971, Olssonet al. encontraron un acortamiento de los potenciales


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de accin auricular en pacientes, inmediatamente despus de la conversin deAF al ritmo sinusal (Olsson et al. 1971). Ms tarde, se describi la prdida deadaptacin de la tasa fisiolgica del perodo refractario auricular en pacientessusceptibles a arritmia auricular (Attuel et al. 1982). En otras investigaciones seencontr un acortamiento del periodo refractario auricular con prdida deadaptacin fisiolgica en los apndices de la aurcula, en pacientes con AFcrnica sometidos a ciruga (Boutjdir et al. 1986, Le Heuzey et al. 1989). Enese momento, estos resultados se interpretaron como una importante causa de laAF en estos pacientes. Sin embargo, en 1995 dos estudios experimentalesindependientes, fueron los primeros en determinar que los cambios en laelectrofisiologa auricular son consecuencia de la AF. El grupo de Wijffelsdemostr que una rpida induccin de AF en cabras result en una progresivaduracin de paroxismos inducidos junto con la reduccin del perodo refractarioauricular y la prdida o incluso inversin de su tasa de adaptacin fisiolgica(Wijffels et al. 1995). Del mismo modo, se ha demostrado que un rpido ritmoauricular durante semanas en perros, reduce los perodos refractariosauriculares, produce mayor inducibilidad y estabilidad de la AF, junto con unaumento de la duracin de la onda P y una disminucin en la velocidad deconduccin auricular (Morillo et al. 1995). Adems, otros investigadorestambin encontraron una disminucin en la velocidad de conduccin auricularen periodos ms largos despus de un ritmo auricular rpido (Elvan et al. 1996,Gaspo et al. 1997).

El acortamiento de la refractariedad y la disminucin en la velocidad de

conduccin resulta en una longitud de onda auricular ms corta. Esto podra seruna explicacin del aumento de la duracin de la AF, ya que, de acuerdo a lateora de las mltiples wavelet, un acortamiento en la longitud de onda setraducir en pequeas wavelets lo que aumentara el nmero mximo dewavelets, en la superficie auricular. Adems, se ha demostrado que lataquicardia auricular crnica deprime la funcin de nodo sinusal que puedereducir la estabilidad del ritmo sinusal y aumentar la estabilidad de AF (Elvan etal. 1996).

Una mayor heterogeneidad de la conduccin auricular y la refractariedadauricular proporciona un sustrato para la generacin de reentradas 24 horasdespus de un rpido ritmo auricular como se ha descrito antes(Schoonderwoerd et al. 2005).

1.6.2 Cambios en l as corr ientes y canales inicos

La reduccin de la duracin del perodo refractario auricular y el potencial deaccin auricular puede ser causada por una disminucin neta de las corrientes


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inicas hacia el interior celular (Na+o Ca2+), un aumento neto de las corrienteshacia el exterior celular (K+) o una combinacin de ambos. Los cambios de estascorrientes y la expresin de los canales responsables del remodelado elctricoauricular han sido investigados, tanto en estudios experimentales como clnicos.

En sus trabajos experimentales, Workman et al, demostraron una reduccinen la corriente de calcio tipo L (ICa,L) y la corriente de transicin hacia el exteriorde potasio (Ito) en humanos (Workman et al. 2001). La corriente rectificadorade K+(de entrada)(IK1) y las componentes de la corriente rectificadora lenta de

potasio (IKur, IKr, IKs), en experimentos similares efectuados con perros no semodificaron (Yue et al. 1999). La disminucin de Ica,L es la responsable delacortamiento del potencial de accin auricular mientras que la disminucin de Itose considera causante de la prdida de la tasa de adaptacin fisiolgica del

potencial de accin. En humanos, estos resultados se han confirmado en gran

medida. Varios estudios demostraron una disminucin de Ica,Le Itoen pacientescon AF que han pasado por la ciruga cardiaca. Los cambios en la velocidad deconduccin puede ser explicado en parte por los cambios de densidad en lacorriente de sodio INa(Van Wagoner 2003).

Figura 1.9: AP de una clula auricular registrado a 36oC en humanos a diferentesfrecuencias de estimulacin. A) Registro en aurcula fisiolgica. B) Registro en AF.

(Bosch, Ralph F.et al. 1999)

En el trabajo de Bosch et al. (1999) la presencia de AF se asoci con unamarcada reduccin de la duracin del AP y una disminucin en la tasa derespuesta de repolarizacin auricular. En sus resultados se obtuvo que lacorriente de calcio tipo L (Ica,L) y la corriente transitoria de salida (Ito) fueronreducidas un 70% en AF. La corriente (entrada) rectificadora de potasio (IK1) yla corriente de acetilcolina-activada de potasio (IKACh) se incrementaron en AFen potenciales hiperpolarizados. El voltaje de inactivacin de la corriente rpidade sodio (INa), se desplaz a voltajes ms positivos en AF. Estos cambios


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contribuyeron al remodelado elctrico. En la Figura 1.9, se muestra lamorfologa del AP a diferentes frecuencias, en la experimentacin de Bosch etal., para un paciente con ritmo sinusal normal y otro con fibrilacin auricular.

1.6.3 Gap junctions.

Los gap junctions. fueron definidos morfolgicamente como los contactosespecializados entre las clulas que median el intercambio

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