Estrategia terapéutica actual del cáncer de...
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Estrategia terapéutica actual del cáncer de ovario Andrés Redondo Hospital Universitario La Paz Madrid
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Estrategia terapéutica actual del
cáncer de ovario
Andrés Redondo
Hospital Universitario La Paz
Madrid
Estrategia terapéutica actual del cáncer de ovario
1. Tratamiento inicial
2. Tratamiento de la recaída
3. Futuro
Estrategia terapéutica actual del cáncer de ovario
1. Tratamiento inicial
2. Tratamiento de la recaída
3. Futuro
Citorreducción primaria
Quimioterapia neoadyuvante
Imprescindible que la decisión se tome en un Comité de Tumores con ginecólogos expertos en cáncer de ovario
Cáncer de ovario avanzado Opciones de tratamiento inicial
QT neoadyuvante vs Cirugía citorreductora primaria
Tres ensayos randomizados: EORTC, Chorus, Indio - No diferencias en SLE ni en SG - Menor morbi-mortalidad para la cirugía realizada tras QT neo
Vergote, N Eng J Med 2010
Pero… son estudios muy criticados: - Pobres % de cirugías óptimas - Tiempos quirúrgicos muy cortos
du Bois, et al. Cancer 2009
100
80
60
40
20
0
PFS
(%
)
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144
Time (months)
HR (95% CI) 1–10mm vs 0mm: 2.52 (2.26–2.81) >10mm vs 1–10mm: 1.36 (1.24–1.50)
Log-rank: p<0.0001
0mm (n=1,046)
1–10mm (n=975)
>10mm (n=1,105)
100
80
60
40
20
0
OS
(%)
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144
Time (months)
HR (95% CI) 1–10mm vs 0mm: 2.70 (2.37–3.07) >10mm vs 1–10mm: 1.34 (1.21–1.49)
Log-rank: p<0.0001
0mm (n=1,046)
1–10mm (n=975)
>10mm (n=1,105)
¿Cuál debe ser el objetivo de la cirugía citorreductora?
Cirugía óptima = completa = ausencia residuo macroscópico
Cirugía citorreductora primaria vs Cirugía de intervalo ¿Tiene el mismo impacto la cirugía óptima?
Chiva et al, Ann Surg Oncol 2016
Tratamiento sistémico de 1ª línea Opciones
QT intraperitoneal (cisplatino-paclitaxel)
QT intravenosa (carboplatino-paclitaxel) sin Bevacizumab
QT intravenosa (carboplatino-paclitaxel) con Bevacizumab
Novel
Katsumata, Lancet 2009
SLP
SG
Tratamiento sistémico tras cirugía inicial QT estándar vs esquema dose-dense (paclitaxel semanal)
SLP
SG
MITO7
Pignata et al, Lancet Oncol 2014 Clamp et al. ESMO 2017
ICON8
Tratamiento sistémico tras cirugía inicial Bevacizumab si enfermedad residual tras cirugía inicial
SG
Mediana HR
9.4 m 0.78
3.2 m 0.88 (n.s.)
SLP
Mediana HR
ICON 7 Alto riesgo
5.5 m 0.73
GOG 218 6 m 0.63
ICON7
GOG218
Perren, NEJM 2011 Burger, NEJM 2011
En la quimioterapia neoadyuvante ¿Podemos mejorar los resultados añadiendo bevacizumab?
Estudio NOVA-GEICO + Estudio Anthalya:
• Aumenta el % de pacientes con cirugía de intervalo
• Aumenta % R0: Sólo en Anthalya
• No aumenta PFS
• No aumento impte de toxicidad de QT ni de riesgo quirúrgico
Podría ser una opción para pacientes seleccionadas, con un dudoso beneficio a largo plazo
Rouzier, Eur J Cancer 2017 Garcia, ASCO 2017
Tras quimioterapia neoadyuvante ¿Podemos mejorar los resultados añadiendo bevacizumab?
La adición de bevacizumab a la QT tras cirugía de intervalo podría incrementar significativamente la PFS
EORTC Chorus
Mediana PFS 12 meses 12 meses
% Cirugías R0 50% 39%
Nova Anthalya
20 meses 21 meses
64% 51%
Sin beva tras cirugía intervalo Con beva tras cirugía intervalo
Rouzier, Eur J Cancer 2017 Garcia, ASCO 2017
Tratamiento sistémico tras cirugía inicial Quimioterapia intraperitoneal: Racional
Howell SB et al. Ann Intern Med 1982
Armstrong, N Engl J Med 2006
HR: 0.77 Mediana (meses) I.P. 23.8 I.V. 18.3
HR: 0.73 Mediana (meses) I.P. 65.3 I.V. 49.7
SLP SG
Alerta NCI: Recomendación en estadios III y citorreducción con ER 0 o < 1 cm
Tratamiento sistémico tras cirugía inicial Quimioterapia intraperitoneal: GOG 172
Jaaback, Cochrane Data Syst Rev 2006. Kyrgiou, J Natl Cancer Inst 2006. Hess, Int J Yencol Cancer 2007
SLP SG
Tratamiento sistémico tras cirugía inicial Quimioterapia intraperitoneal: Meta-análisis
Tratamiento sistémico tras cirugía inicial QT IV-beva vs QT carbo IP-beva vs QT cis y pacli IP-beva
GOG 252
Walker, SGO 2016
No resecable/no operable
Tto sistémico neoadyuvante
Cáncer de ovario avanzado
Estudio extensión: TC T-A-P +
laparoscopia/laparotomía
Tumor residual
< 1 cm
No tumor
residual
Resecable/operable
Citorreducción primaria
Tumor residual > 1 cm
Estadio IV
Valorar cirugía
de intervalo
QT intraperitoneal
QT intravenosa sin
Bevacizumab
Tratamiento inicial del cáncer de ovario avanzado Algoritmo
No tumor
residual Tumor residual
Estadio IV
3 ciclos (máximo 4)
QT intravenosa con
Bevacizumab
De elección
Solicitar
estudio BRCA
Estrategia terapéutica actual del cáncer de ovario
1. Tratamiento inicial
2. Tratamiento de la recaída
3. Futuro
Escenarios en la recaída del cáncer de ovario
Valoración de
cirugía de rescate
Recaída
ILP < 6 m
“Platino-resistente”
ILP 6-12 m
“Parcialmente sensible” ILP > 12 m
“Platino sensible”
Tratamiento de la recaída: citorreducción secundaria Ensayo Desktop III
AGO DESKTOP III: Outcome 2 (PFS, ITT population)(AGO–OVAR OP.4; ENGOT-ov20; NCT01166737)
Presented by: Andreas du Bois
AGO & KEM Essen, Germany
Surgery No surgery
Median PFS 19.6 mos 14.0 mos
Δ median PFS 5.6 mos
HR (95% CI) 0.66 (0.52 – 0.83)
P-value < 0.001
DuBois ASCO 2017
Criterios inclusión: - Primera recaída - ILP > 6 meses - AGO score +: PS 0-1, ascitis < 500 ml, citorreducción inicial completa
Tratamiento de la recaída del cáncer de ovario Algoritmo
Valoración de
cirugía de rescate
Carboplatino en
combinación Caelyx-Yondelis
QT monoterapia
Recaída
ILP < 6 m
“Platino-resistente”
ILP 6-12 m
“Parcialmente sensible” ILP > 12 m
“Platino sensible”
Bevacizumab en la recaída “platino sensible” Ensayos Oceans y GOG 213
Aghajanian C et al. J Clin Oncol 2012 Coleman R et al, SGO 2015
SLP Oceans GOG 213
HR 0.48 0.61
Aumento de mediana 4 meses 3.4 meses
Bevacizumab en la recaída “platino resistente” Ensayo Aurelia
Pujade-Louraine E et al. J Clin Oncol 2014
Tratamiento de la recaída del cáncer de ovario Algoritmo
Valoración de
cirugía de rescate
Carboplatino en
combinación Caelyx-Yondelis
QT
monoterapia Beva
Beva
Paclitaxel
semanal
Recaída
ILP < 6 m
“Platino-resistente” ILP 6-12 m
“Parcialmente sensible”
ILP > 12 m
“Platino sensible”
TGCA, Nature 2011
Carcinoma seroso de alto grado Mutaciones en BRCA
Yang et al. JAMA 2011 Tan et al. J Clin Oncol 2008
Mutaciones en BRCA Influencia en el pronóstico y respuesta a platino
BRCA2 mut
BRCA1 mut
BRCA wildtype
61%
25%
44%
SG 5 años
BRCA mutation
Mecanismos de reparación del ADN Deficiencia de recombinación homóloga (HRD) e inhibidores de PARP
Mantenimiento con iPARP tras platino en gBRCAmut Estudios F III: SLP y otros parámetros de eficacia
SOLO 2 NOVA ARIEL 3
Olaparib Niraparib Rucaparib
HR SLP 0.30 0.27 0.23
Mediana SLP: PARPi Placebo
19.1 m 5.5 m
21 m 5.5 m
16.6 m 5.4 m
TFST HR PFS2 HR
0.28 0.50
0.31 0.48
NA
Calidad de vida similar similar NA
HR 0.23-0.30
Aumento mediana de SLP 11-16 meses
Sin empeorar calidad de vida
Mejoría de resultados a largo plazo
Pujade-Lauraine, Lancet Oncol 2017 Mirza, NEJM 2016 Coleman, Lancet 2017
Aprox 50% de pacientes con ca seroso alto grado tienen una deficiencia en HR (HRD)
Carcinoma seroso de alto grado Deficiencia de recombinación homóloga (HRD)
HRDpos HRDneg
BRCA1 germline BRCA2 germline
BRCA1 somatic
BRCA2 somatic
BRCA1 methylation
EMSY amplification
PTEN loss
Other HRD CCNE1
amplification
MMR germline
Other
Sporadic Ovarian Cancer
Test HRD Foundation Medicine Test HRD Myriad (MyChoice®)
- Loss Of Heterozycosity (LOH) - LOH - Large-scale State Transitions (LST) - Telomeric Allelic Imbalance (TAI)
¿Podrían seleccionar mejor las candidatas a recibir inhibidores de PARP?
Mantenimiento con iPARP tras platino en gBRCAwt Estudios randomizados
Study 19 NOVA ARIEL 3
Olaparib Niraparib Rucaparib
gBRCAwt HR SLP
0.53 0.45 ND
gBRCAwt HRD + HR SLP
ND 0.38 0.44
gBRCAwt HRD – HR SLP
ND 0.58 0.58 Pero las HRD “negativo” también se benefician
HRD + predice una mayor magnitud de beneficio
Ledermann, Lancet Oncol 2014 Mirza, NEJM 2016 Coleman, Lancet 2017
Estudios positivos, pero con menor beneficio que en
gBRCAmut
Gourley et al. ASCO 2017
Mantenimiento con olaparib Study 19: Largas respondedoras
Tratamiento de la recaída del cáncer de ovario Algoritmo
Valoración de
cirugía de rescate
Carboplatino en
combinación Caelyx-Yondelis
QT
Beva Paclitaxel
semanal
Recaída
ILP < 6 m
“Platino-resistente” ILP 6-12 m
“Parcialmente sensible”
ILP > 12 m
“Platino sensible”
Inhibidor de
PARP Beva
Tanto BRCAmut
como en BRCAwt
Estrategia terapéutica actual del cáncer de ovario
1. Tratamiento inicial
2. Tratamiento de la recaída
3. Futuro
Futuro del tratamiento del cáncer de ovario 1ª línea
• Inhibidores de PARP:
• F III en pacientes BRCAmut: Solo-1 (mantenimiento con/sin olaparib)
• F III en pacientes con o sin BRCAmut:
• Estudio Paola-1: mantenimiento con bevacizumab +/- olaparib
• Estudio Prima: mantenimiento con/sin niraparib
• Inmunoterapia:
• Combinación de QT + beva +/- atezolizumab
• Inicio de 4-5 ensayos de QT +/- beva +/- iPARP +/- inhibidor de chekpoint
Futuro del tratamiento del cáncer de ovario Recaída
• Inmunoterapia:
• QT vs QT-avelumab vs avelumab (en platino-R)
• Combinación de QT + beva +/- atezolizumab (en platino-S y platino-R)
• Otras terapias dirigidas:
• AC anti-receptor de folato: mirvetuximab
• Inhibidor de CHK1 y CHK2: prexasertib
