Estimulación biosistémica con irradiación a bajas dosis. Factibilidad terapéutica

Autor11 y Autor21

1 Filiación 1 E-mail: Autor1 Abstract. Un daño en el ADN es considerado el principal evento iniciador del desarrollo neoplásico. La exposición a altas dosis de radiación nuclear es peligrosa y el efecto biológico se determina por el número de mutaciones que genera, como consecuencia de la energía absorbida que destruye el mecanismo de reparación. Sin embargo, a bajas dosis, cada una de las funciones que ocurren secuencialmente en el biosistema para prevenir, reparar o eliminar el daño oxidativo en el ADN, parecen adaptarse a la estimulación por la irradiación, volviéndose menos susceptibles y retrasando la mutación metabólica. Las células vivas se sustituyen y se remedian por sí mismas para controlar el estrés biológico y recuperarse, dando lugar a un mejoramiento del estado físico, en contraste con el deterioro por la alta dosis de radiaciones ionizantes. Estos mecanismos, que se disparan al poco tiempo, raramente fallan, excepto que las células estén saturadas. Incluso, la exposición a bajas dosis podría ser benéfica o estimulante y hasta producir mejorías en procesos reguladores orgánicos o ser una posible contribución a la prevención, tratamiento y disminución de la mortalidad por cáncer. Esta respuesta biosistémica adaptativa se conoce como hormesis. En este trabajo revisamos la información científica actual sobre los factores horméticos de la radiación ionizante y presentamos algunas de las investigaciones que demuestran sus efectos beneficiosos.

1. Introducción Se conoce que las radiaciones ionizantes se comportan como un cancerígeno demostrado, dosis-dependiente y se creía que este fenómeno se producía sin un umbral para pequeñas carcinogénesis. Es decir, dosis, incluso cotidianas, podrían desencadenar un cáncer al acumularse. Sin embargo, los estudios llevados a cabo desde hace años en el campo de las bajas dosis de radiación indican que dosis del orden del mSv1, pueden dar lugar a fenómenos de adaptación celular a la radiación.

1 El Sievert (Sv) es una unidad de medición en el SI (J/Kg) de la dosis de radiación absorbida por la materia biológica (Dosis Equivalente). En el contexto de protección radiológica frente a Rayos X y Rayos gamma, se refiere a la dosis equivalente que da cuenta del daño biológico en relación al tipo de radiación absorbida; su unidad de medida es el rem. En Radioterapia no es común utilizar la Dosis Equivalente como magnitud de referencia de la radiación aplicada al paciente, sino que se utiliza la Dosis Absorbida como magnitud de referencia, cuya unidad es el Gray (Gy). Para Rayos X y gamma: 1 Sv = 1 Gy

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Pasemos revista. La tecnología nuclear cura diariamente a incontables pacientes de cáncer y, en principio, una dosis de radiación aplicada mediante radioterapia en un hospital no es diferente de una dosis similar recibida en el medio ambiente. Normalmente, los pacientes sujetos a radioterapia obtienen una dosis de más de 20.000 mSv en tejido saludable vital cercano al tumor en tratamiento, siendo de unos 40.000 mSv la que el tumor absorbe. Como ejemplo comparativo, un TAC típico transmite una dosis de 5 mSv y una radiografía dental 0,05 mSv. De la vida cotidiana, de un reloj “luminoso” se reciben 50 μSv.

Por otra parte, para el público en general, las actuales regulaciones internacionales de seguridad radiológica sugieren un límite máximo de 1mSv por año sobre los niveles naturales de 2,5 mSv anuales medios. La humanidad esta permanentemente expuesta a la radiación ionizante que proviene de fuentes naturales y de la radiación de fondo. La ineludible exposición se origina por dos fuentes: rayos cósmicos y nucleidos radiactivos que se originan en la corteza terrestre. La magnitud de la exposición depende de la residencia y la ocupación. La altitud sobre el nivel del mar determina la dosis recibida de la radiación cósmica que puede llegar a quintuplicar la dosis normal; mientras que, la radiación terrestre depende de la geología, la construcción y la ventilación de las casas y la dosis puede variar en un factor de 100. Del promedio anual de dosis efectiva de fuentes naturales mencionado, 1,3 mSv deriva de la exposición al radón [1].

Sin embargo, las estadísticas anuales sobre el índice de fertilidad y mortalidad neonatal no acusan cambios que puedan estar relacionados con la dosificación a la que está expuesta permanentemente la población de Kerala (India), que llega a dosis anuales de hasta 30 mSv. Asimismo, datos médicos revelan índices muy bajos de enfermedades para los usuarios de las aguas termales mineromedicinales radiactivas (con dosis acumulativa de 5 años de exposición entre 800 y 5.600 mSv) de la ciudad de Elguea (Cuba). Aquí, los resultados de los chequeos médicos periódicos realizados al personal que trabaja en estos establecimientos manifiestan que los índices de comportamiento de las enfermedades que pueden ser causadas por la exposición continua a elevada dosis de radiación ionizante son muy bajos o nulos. Un ejemplo más, la radiación background de Brasil equivale a recibir una dosis anual de ocho TACs convencionales, pues alcanza los 40 mSv, como se observa en la figura 1 [2].

Esto contrasta con la situación vivida en Chernobyl, en la cual la población cercana (y en particular, los trabajadores del reactor), recibió mas de 4.000 mSv en pocas horas, sobreirradiando las células. Esta sobrecarga provoca la destrucción total del sistema reparador del metabolismo celular y en consecuencia, el tejido no sobrevive. Sin embargo, estudios epidemiológicos sobre la incidencia de cáncer en pobladores de regiones afectadas de Rusia, Bielorrusia y Ucrania demuestran que es menor que las de otras poblaciones no afectadas [3]. En concordancia, otros reportes [1], [4] sobre datos obtenidos de la población de sobrevivientes de Hiroshima y Nagasaki indican que con dosis inferiores a 100 mSv no se observaron ocurrencias mayores, tampoco mal formaciones, ni anomalías fetales.

Muy a menudo, la escasa difusión de éstos y otros muchos sucesos positivos de los efectos de la energía nuclear queda velada por las numerosas imágenes negativas que accidentalmente producen, a las cuales, la población en general, las relaciona con la percepción de efectos adversos para la salud. Reportes generales y declaraciones usuales relacionadas con las radiaciones (ionizantes o no) naturales y artificiales (producidas por el hombre), nos inquietan negativamente aumentando la sensación de peligro ante la radiación; llevándonos a sobreestimarla, porque no podemos sentirla. Japón y la planta nuclear de Fukushima, es un ejemplo certero de la comunicación a la población que contó con todos los aspectos negativos de la misma: en escasas oportunidades resultó entendible y confiable; en algunas, contradictoria y otras veces equivocada así como carente del estudio científico. Sin más, la tasa de mas alta dosis de radiación en la zona de exclusión del complejo es tres millones de veces menor a la registrada por la bomba atómica (100 mSv) y, sin embargo, parte de la población de Japón busca protegerse en otros países, no sabiendo que en algunos de ellos los niveles de radiación son muy superiores. Para esto, véase la figura 1 [2] y compárese con la figura 2 [5].

Sin lugar a dudas, es necesario admitir que la radioactividad en cierto rango de cantidades es peligrosa, inclusive la radioactividad natural; pero debe aceptarse que el grado de peligro de irradiación depende de la dosis, tipo de desintegración radiactiva, cantidad y duración de la

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exposición, y del conocimiento sobre cómo manejar las radiaciones ionizantes. Cuando éstas interaccionan con tejidos vivos, el tipo de radiación y de tejido, la intensidad, el tiempo en que esa intensidad de radiación es administrada y la cantidad de energía depositada y absorbida por el tejido, determinarán los cambios químicos o biológicos potenciales sufridos en esos organismos.

Figura 1. Radiación de fondo (background radiation) [2]. Equivalencia: 0.01 mSv ≡ 1 mrem

Figura 2. Actividad en mrem por año en diversas actividades y lugares geográficos [5].

2. Desarrollo En sentido estricto, se denomina respuesta adaptativa al fenómeno por el cual las células sometidas a una exposición muy baja de radiación pueden ser capaces de resistir a una posterior exposición a dosis superiores. Esta respuesta constituye un aspecto de un fenómeno más general llamado hormesis, caracterizado por la aparición de efectos cualitativamente diferentes de los esperados a dosis más altas.

Originalmente el término hormesis se utilizó en el campo de la toxicología para definir el efecto estimulante que producía en los organismos vivientes el suministro de una pequeña cantidad de un tóxico. Para las ciencias biológicas, la hormesis de la radiación es una contestación adaptable y se define como un fenómeno de relación entre la dosis y la respuesta, caracterizada por resultados fisiológicos opuestos: estimulación a bajas dosis e inhibición con altas dosis. Ciertos tipos de funciones proteccionistas como los antioxidantes, reparación enzimática, reparación, remoción inmunológica y apoptótica del daño del ADN y las funciones inmunes están incluidas en la contestación adaptable. Dosis grandes agudas, más de 500 mSv, deterioran estas funciones, causando efectos de salud adversos, bionegativos. Pero, bajas dosis crónicas de radiación, tales como un aumento por 10 o por 100 del fondo de radiación natural (más de 3 mSv), estimularían la prevención y reparación del daño del ADN disminuyendo la tasa de mutación de genes y específicamente sería una contribución a la contestación radio-adaptable en la prevención y tratamiento del cáncer que disminuiría la mortalidad debido a esta patología. Actualmente se reportan resultados biosistémicos positivos como rejuvenecimiento de las células, moderación del estrés psicológico a través de la estimulación de enzimas claves, supresión de la terapia para enfermedades adultas tal como diabetes e hipertensión y mejorías en procesos reguladores del organismo, como puede ser un incremento temporal del sistema inmune [6]. En estudios experimentales con ratas es exitosa la utilización de la hormesis radiactiva para la remisión de tumores [7].

La ciencia toxicológica se desarrolló principalmente con dos modelos de dosis-respuesta. La hipótesis inicial de carcinogénesis de la radiación se basa en la extrapolación lineal a cero de los datos relevados del suceso atómico de Hiroshima y Nagasaki. Bajo esta hipótesis se fundamenta la teoría lineal sin umbral (Linear No Threshold theory (LNT)) (figura 3 - curva (a)) suponiendo la existencia de una relación directa en la cantidad de peligro que representan los crecientes niveles de radiación.

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De esta manera, se considera que cualquier dosis efectiva, por baja que sea, produce efectos adversos. Algunas sustancias radio-tóxicas, como el radón (producto de la desintegración del Uranio), que emite partículas alfa, están vinculadas a la generación de cánceres pulmonares. Este es un elemento abundante en la corteza terrestre, y esta presente entre otros en la tierra, las rocas y el hormigón. El efecto carcinogénico del radón se produce con concentraciones bajas y moderadas, debido al gran número de personas expuestas al gas en el interior de sus viviendas. Cuanto más baja es la concentración de radón en una vivienda, menor es la probabilidad de generar un carcinoma; sin embargo, no se conoce un umbral por debajo del cual la exposición a este gas no entrañe riesgo [8].

Este modelo lineal, al aplicarse a sustancias no cancerígenas, permite asignar un umbral a cada agente tóxico. Aquí se agrega un umbral (figura 3 - curva (b)) por encima del cual se producen efectos adversos, las dosis inferiores no producen efectos. Es decir, no sobreestima el posible daño, aunque asumir esta hipótesis sin datos científicos podría implicar insuficiencia en la radio-protección.

Un segundo modelo hipotético de la respuesta biosistémica a la radio-estimulación es no lineal (figura 3 - curva (c)). En la curva dosis-respuesta de la figura 4, llamada curva hormética (que presenta la versión más actual y corregida del segundo modelo), pueden notarse dos importantes zonas separadas por la línea horizontal punteada. La zona biopositiva, que se encuentra por debajo de la línea y la zona bionegativa, que está por encima de la misma. La irradiación con dosis bajas infiere un efecto benéfico en el organismo vivo no alterando el funcionamiento de sus mecanismos de defensa. Aún más, este efecto hormético parece reforzarse en una determinada zona de dosis de exposición a la radiación en la cual, la salud humana es óptima (punto B marcado en la figura 4). Asumir el modelo lineal para su aplicación al público sin tener una base científica suficiente generaría una tendencia a sobreprotegerlo.

No obstante, debe notarse que, a menor dosificación que la hormética, existe una región de deficiencia generando controversias en el modelo.

La zona de alta dosificación conforma la región de efectos bionegativos, como es bien conocido.

Figura 3. Curvas: (a) lineal sin umbral (LNT); (b) lineal con umbral; (c) hormesis

Figura 4. Curva típica de dosis-respuesta hormética.

a b c Zona bionegativa

Zona biopositiva

A continuación se presentan algunas de las investigaciones que demostrarían la existencia de

hormesis radiactiva.

2.1. Los casos de Taiwán En 1983, en la ciudad de Taipei de la isla de Taiwán ocurrió un caso de sobreirradiación. Acero reciclado, contaminado accidentalmente con fuentes de cobalto-60 de desecho, cuya vida media es de

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5,3 años, fue transformado en acero para la construcción de más de 180 edificios que contienen unos 1.700 departamentos, y también escuelas públicas y privadas y pequeños comercios.

En 1992 se descubre el estado radioactivo en alrededor de 100 departamentos. Se detectaron más de 1.600 personas, correspondientes al 20% de los residentes de los mismos, para las cuales la tasa anual de dosis promedio fue superior a los 5 mSv. En los restantes departamentos, con un total de 2.400 personas, la radiactividad fue menor. Gradualmente el número de viviendas contaminadas aumentó, registrándose 1.277 al cabo de cinco años. Al 2003, la mitad de los 8.000 lugareños afectados fueron evacuados. Pasadas cuatro vidas media de cobalto-60, la mayoría de los departamentos, todavía en uso, tenían niveles de radiación relativamente bajos, menos de 5 mSv anual.

Contando desde el año del incidente, los habitantes han vivido en estos edificios por lo menos 9 años, con algunos con estadías de hasta 20 años.

Durante la investigación del accidente radiológico, un niño de jardín de infantes, que había ocupado un aula radiactiva, muere de leucemia en 1996 y otro alumno en el 2000. El total de escolares que se registraron como afectados fue de 2.000. Considerando esta última cifra, la población muestreada aumentó a 10.000 y se la dividió en tres grupos de muestreo (alto, medio, bajo) según la dosis recibida. No obstante, la Asociación de Seguridad y Protección de Radiación en Taiwán estimó que el número total podría llegar a ser de 15.000 al incluir personas con exposiciones de muy corta duración.

En la figura 5 [9] se resumen las dosis recibidas, anuales y acumuladas. Para el año 1983, la dosis media calculada fue de 74 mSv, siendo la máxima de unos 910 mSv. Fijando un factor de residencia de 0,7 y una corrección de 0,95 en la técnica de radio-detección utilizada, la dosis media se ajustó a 49 mSv. La dosis media individual resultó de 400 mSv para las tres cohortes, siendo de 4.000 mSv para la de alta radiactividad, asumiendo que en 1996 un 50% de la población se mudó.

Figure 5. Resumen por cohorte de la dosis recibida.

Figura 6. Resultados a 20 años, naturales, predichos y observados, para 10.000 habitantes. ICPR: Comisión Internacional de Protección Radiológica

En la figura 6 [9] se compara la población expuesta con la testigo (sin exponer). Los resultados

sugieren fuertemente que las irradiaciones crónicas de cuerpo entero, en el rango de dosis recibida por

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los residentes de los departamentos, no causaron efectos sintomáticos adversos para la salud, tal como la enfermedad aguda por irradiación o el aumento del cáncer o las malformaciones congénitas. Por el contrario, si tomamos como base la mortalidad por cáncer y por malformaciones congénitas de la población en general, vemos que la incidencia de los mismos en aquellos que fueron expuestos es sustancialmente menor (3% de la tasa estándar para las muertes por cáncer y 6,5% de lo esperado para las malformaciones congénitas).

Es importante mencionar que se estimó que la distribución de edades de la población expuesta es la misma que para la población general de Taiwán. Sin embargo, los 2.000 estudiantes incluidos tienen definitivamente una distribución diferente. Los niños de jardín de infantes tienen entre 3 y 5 años, y los de escuela primaria entre 6 y 12 años. Su mortalidad promedio por cáncer es apenas de 2 a 4 personas por cada 100.000. Ellos no deberían ser incluidos en la cohorte afectada y deberían ser sujetos de un estudio separado. Si los estudiantes no son incluidos, la tasa de mortalidad por cáncer baja a 2,7%, como se ve en la figura 7 [9], observándose además, que se mantiene la cantidad de malformaciones congénitas. Esto es debido a que los 2.000 estudiantes no nacieron en los departamentos afectados.

Figura 7. Resultados a 20 años, naturales, predichos y observados, para 8.000 habitantes. ICPR: Comisión Internacional de Protección Radiológica

Por la teoría LNT, todas las exposiciones a cualquier cantidad de radiación son potencialmente

dañinas. Sin embargo, los datos reportados [9] y visualizados en la figura 8, revelan una evolución de la mortalidad por cáncer en las personas expuestas a la radiación del cobalto-60 que se aleja fuertemente de aquel comportamiento lineal, mostrando una fuerte disparidad con la evolución de la enfermedad en el público general.

Figura 8. Gráfica comparativa de mortalidad por cáncer vs. años, del público en general y del irradiado.

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2.2. Hormesis en pacientes tratadas por tuberculosis En la figura 9 [10], se muestran en una gráfica semi-logarítmica los datos de un estudio realizado sobre 31.710 mujeres que fueron tratadas contra la tuberculosis entre 1930 y 1952 [11]. Los autores correlacionaron las dosis acumulativas recibidas en el pecho durante múltiples exámenes fluoroscópicos con la tasa de mortalidad por cáncer de mama. Las pacientes que recibieron una dosis total entre 5 cGy y 30 cGy (50 mSv y 300 mSv), tuvieron una incidencia de cáncer de pecho de hasta un tercio menos que la de background. En la figura 9 se puede ver que el modelo hormético explica mejor los datos reportados (línea sólida) que los modelos lineales (línea de trazos).

Figura 9. Reducción de la mortalidad por cáncer de mama en pacientes tuberculosas que recibieron baja dosis de radiación debido a estudios fluoroscópicos.

2.3. Tratamiento del linfoma no Hodgkin También existe evidencia de la efectividad del tratamiento con bajas dosis de radiación en pacientes con cáncer. La Figura 10 [11] muestra las configuraciones TBI (Total Body Irradiation) y HBI (Half Body Irradiation) utilizados en el tratamiento de linfomas no Hodgkin.

Figura 10. Configuraciones del tratamiento para terapia con baja dosis de radiación.

El protocolo empleado consiste en 10 o 15 sesiones de exposiciones a los Rayos X (RX), de 15

rad2 o 10 rad (cGy) (150 mSv o 100 mSv) cada una, con una duración de 3 o 2 minutos.

2 El rad es una unidad de medición en el sistema CGS (ergios/g) de la energía depositada en la materia. Dosis absorbida: 1Gy ≡ 100 rad. Para valorar la eficacia de cada tipo de radiación sobre la materia biológica, se multiplica la dosis absorbida, en rad, por un factor de calidad llamado Efectividad Biológica Relativa. El resultado es una medida directa de la dosis efectiva biológica, que se mide en rem.

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La figura 11 [11] muestra el incremento altamente significativo de la sobrevida de los pacientes que recibieron la terapia con baja dosis de radiación frente a los que fueron tratados con quimioterapia.

Figura 11. Comparación de los porcentajes de sobrevida al linfoma no Hodgkin entre pacientes que se trataron con baja dosis de radiación y los tratados con quimioterapia.

2.4. Estudios in vitro Actualmente, se esta trabajando en numerosos estudios in vitro que investigan los mecanismos celulares de la hormesis radiactiva. La misma se explicaría gracias a la activación de los mecanismos celulares de reparación del ADN.

Figura 12. Efectos de la radiación a baja dosis sobre cáncer de pulmón de Lewis (se realizó una irradiación de cuerpo entero de 0,075 Gy (75 mSv), 24 horas antes de la implantación de células tumorales)

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Figura 13. Reducción de metástasis de las células de melanoma B16 inyectadas (se realizó una irradiación de cuerpo entero con diferentes dosis de RX, 24 horas antes de la implantación de las células tumorales)

En estudios in vitro realizados en ratones se ha demostrado que la irradiación con baja dosis de RX

disminuye la tasa de crecimiento y la metástasis de carcinomas inducidos con células implantadas de melanoma B16 y cáncer de pulmón de Lewis [12]. En la figura 12 se puede observar: un decremento de ~ 50% en el tamaño del tumor (columna 1), un incremento en el tiempo de sobrevida promedio de ~ 40% (columna 2) y un decremento de la tasa de mortalidad a 30 días de ~ 40% (columna 3). La Figura 13 muestra una reducción de las metástasis pulmonares de las células de melanoma B16 evaluadas 14 días después de la inyección de las mismas; los ratones fueron irradiados a cuerpo entero con dosis entre 0,05 y 0,15 Gy (50 mSv y 150 mSv).

Cabe destacar, que estos efectos se explican con una estimulación del sistema inmune, debido a que la irradiación de las ratas en estudio se produjo antes de la implantación de las células cancerígenas, no pudiendo adjudicarse a los efectos de la radiación sobre las mismas.

3. Conclusión Las exposiciones crónicas de la población a la contaminación radiactiva de larga vida produce una estimulación biosistémica que puede tener implicancias altamente positivas en la salud de las personas.

La hormesis radiactiva ha sido y sigue siendo ampliamente informada en la literatura científica biomédica. Sin embargo, a causa de que la hipótesis lineal está muy bien asentada, no se consideran seriamente las importantes consecuencias horméticas en la salud pública.

Existen numerosos estudios en la literatura que sugieren que se podría extender el uso de dosis bajas de RX en el tratamiento del cáncer. Desgraciadamente, por lo general no se les enseña a los médicos y no están enterados de las evidencias científicas de la hormesis de radiación.

La extrema preocupación sobre la seguridad de todas las aplicaciones de la tecnología nuclear está impulsada en gran parte por los temores a los potenciales cánceres y los efectos genéticos de relativamente pequeñas dosis de radiación. Irónicamente, se ha demostrado que tales exposiciones están asociadas con una disminución de la incidencia de cáncer y efectos genéticos.

Este trabajo presenta algunas de las investigaciones significativas que demostrarían los efectos beneficiosos de las radiaciones a bajas dosis, yendo desde los primeros estudios realizados sobre poblaciones expuestas accidentalmente a radiaciones de bajas dosis, pasando por un tratamiento alternativo para algunos cánceres sanguíneos, llegando finalmente a algunos estudios in vitro actuales, dirigidos a dilucidar los mecanismos celulares que desencadena este tipo de radiación.

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