Espuesta a Los Medicamentos

5/21/2018 Espuesta a Los Medicamentos

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FARMACOGENTICA Y VARIABILIDAD

INTERINDIVIDUAL EN LA RESPUESTA

A LOS MEDICAMENTOS

POR EL ACADMICO ELECTO

ILMO. SR. DR. D. IGNACIO ANDRS ARRIBAS

DISCURSO LEDO EN EL ACTO DE SU RECEPCIN ACADMICA

EL DA 23 DE MARZO DE 2010

DISCURSO DE CONTESTACIN DEL

ACADMICO DE NMERO Y PRESIDENTE

EXCMO. SR. DR. D. MANUEL JOS LPEZ PREZ

ACADEMIA DE FARMACIA REINO DE ARAGNZaragoza, 23 de marzo de 2010


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FARMACOGENTICA Y VARIABILIDAD

INTERINDIVIDUAL EN LA RESPUESTAA LOS MEDICAMENTOS

POR EL ACADMICO ELECTO

DR. D. IGNACIO ANDRS ARRIBASDISCURSO LEDO EN EL ACTO DE SU RECEPCIN ACADMICA

EL DA 23 DE MARZO DE 2010

DISCURSO DE CONTESTACIN DELACADMICO DE NMERO Y PRESIDENTE

EXCMO. SR. DR. D. MANUEL JOS LPEZ PREZ

ACADEMIA DE FARMACIA REINO DE ARAGNZaragoza, 23 de marzo de 2010


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Edita:

Colegio oficial de Farmacuticos de Zaragoza

Distribuye: Academia de Farmacia Reino de Aragn

Imprime: Cometa, S.A. Ctra. Castelln, Km. 3,400 50013 Zaragoza

Depsito Legal: Z-1194-10


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SDircurso de recepcin AcadmicaDr. D. Ignacio Andrs Arribas ..................................................................... 7

Farmacogentica y variabilidad interindividual enla reSpueSta a loS medicamentoS.......................................... 13

JUSTIFICACIN .......................................................................................... 15

VARIABILIDAD INTERINDIVIDUAL EN LA RESPUESTA A LOSMEDICAMENTOS .................................................................................... 17

FARMACOGENTICA ................................................................................ 23

1. Biomarcadores farmacogenticos ........................................................ 29

1.1. Biomarcadores que inciden en la farmacocintica ..................... 31

1.1.1. Enzimas metabolizadoras de medicamentos ...................... 31 Reacciones de Fase I ........................................................ 34

Enzimas del citocromo P-450 ....................................... 34

Otras enzimas metabolizadoras de medicamentos ..... 51

Reacciones de Fase II ....................................................... 53

1.1.2. Transportadores de frmacos............................................... 55

1.2. Biomarcadores que inciden en la farmacodinmica ................... 57

1.3. Biomarcadores tumorales.............................................................. 63

NUEVAS PERSPECTIVAS ........................................................................... 65

IMPACTO CLNICO ......................................................................................... 67

BIBLIOGRAFA................................................................................................ 75

Dircurso de ContestacinExcmo. Sr. Dr. D. Manuel Jos Lpez Prez ............................................... 85


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Discurso de recepcin AcadmicaDr. D. Ignacio Andrs Arribas


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A Rubn y Jaime.

A Rosa siempre.


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Discurso de ingreso en la Academia de Farmacia Reino de Aragn 11

Excmo. Sr. Presidente de la Academia de Farmacia Reino deAragn

Ilmos. compaeros acadmicos,

Queridos familiares y amigos,

Seoras y Seores:

Es para m un grandsimo honor y responsabilidad estar hoyen este estrado, leyendo el discurso de recepcin acadmica comomiembro de la Academia de Farmacia Reino de Aragn. Es difcil

transmitir mis sentimientos de orgullo y satisfaccin, tanto como far-macutico de hospital al ser aceptado en esta recin creada Academiade Farmacia, como farmacutico de la Real Academia de Medicinade Zaragoza al hacerlo en su histrica sede.

Ante todo, quiero mostrar mi ms sincero agradecimiento alExcmo. Sr. D. Manuel Lpez Prez, y a los Ilmos. Sres. SantiagoAndrs Magalln y Acisclo Lpez Martos, miembros fundadores deesta Academia de Farmacia, en primer lugar por su empeo y esfuer-zo para poner en marcha esta docta Institucin, en segundo lugarpor la gran distincin que me han otorgado al haber sido propuestoy aceptado para formar parte de la misma y por ltimo por el honorque me han hecho al acompaarme en la entrada simblica comoacadmico y en especial al Excmo. Sr, Presidente de la Academia porrealizar la contestacin a mi humilde discurso.

En esta tarde para mi tan importante, el sentimiento que conms fuerza aora es el de la gratitud. Gratitud por la conanza de-


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Ignacio Andrs Arribas12

positada en mi persona y por tanto por la consideracin de la far-macia hospitalaria, mbito profesional al que pertenezco, en el quehe desarrollado toda mi experiencia como farmacutico y que sigue

siendo una de mis grandes pasiones.Parafraseando a un querido amigo, somos lo que somos en gran

parte gracias a las personas que nos rodean y a las que nos precedie-ron. Debo tanto a tantas personas que me han ayudado, que me hanempujado a este presente que slo puedo agradecer en este acto lomucho que he recibido de los dems a cambio de casi nada, perocreo que debo renunciar a citar nombres porque la lista sera in-terminable y por experiencia se que siempre estara incompleta, les

pido perdn por ello. Estn en mi corazn.


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Farmacogentica y variabilidadinterindividual en la respuesta

a los medicamentos


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Farmacogentica y variabilidad interindividual en la respuesta a los medicamentos 15

JuStiFicacin

La variacin en el genoma humano es una de las causas ms im-portantes de la respuesta variable a los medicamentos. Impulsadapor los avances en biologa molecular, la farmacogentica ha evolu-cionado en los ltimos aos, siendo en la actualidad una de las disci-plinas ms activas en la investigacin biomdica aplicada.

En el discurso que tuve el honor de realizar para la recepcin aca-dmica en la Real Academia de Medicina de Zaragoza, expona queen el campo del conocimiento, la genmica y especialmente su otraciencia derivada, la farmacogentica, modicaran posiblemente losconceptos conocidos de prescripcin y utilizacin de medicamentos.La gestin del conocimiento de estos nuevos abordajes teraputicosy la individualizacin de los tratamientos adaptados al paciente supo-nan un reto inmediato para el farmacutico de hospital.

La farmacogentica es la disciplina cientca orientada al estudiode los aspectos genticos relacionados con la variabilidad de la res-puesta a los medicamentos en individuos o poblaciones. Conociendocmo un determinado polimorsmo gentico afecta al metabolismoy a la accin de los medicamentos, es posible predecir para cada pa-ciente qu medicamento es el que ofrece mayor benecio teraputi-co y qu probabilidad existe de desarrollar una reaccin adversa enfuncin de su dotacin gentica. Esto supone una revolucin de laque el farmacutico debe de formar parte activa.

En el Servicio de Farmacia del Hospital Real de Nuestra Seorade Gracia, donde trabajo, se ha comenzado un humilde acercamien-to para la aplicacin clnica de los conocimientos farmacogenticos


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a la mejora en la utilizacin de medicamentos, promovida especial-mente por el Dr. Roberto Lozano Ortiz, a quien quiero agradecerque me introdujera en este fascinante mundo de conocimientos.

Por todo ello he considerado abordar el tema de farmacogenti-ca y variabilidad interindividual a la respuesta de los medicamentos,an teniendo en cuenta que no soy ni un erudito en el tema, niun investigador que conoce a fondo los mecanismos complejos querigen las relaciones entre genes y medicamentos. La farmacogenti-ca a pesar de las grandes expectativas que ha levantado como basefundamental de lo que se ha denominado medicina personalizada,debe ser considerada como una disciplina ms que ayude a conocer

y utilizar mejor los medicamentos junto con el resto de conocimien-tos y tcnicas farmacuticas.


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...si no fuera por la gran variabilidad entre lospacientes la medicina podra ser considerada comociencia y no como arte

The Principles and Practice of Medicine

William Osler, 1892

variabilidad interindividual en la reSpueSta aloS medicamentoS

Es un axioma que la administracin de un mismo medicamento adistintos pacientes supone que no todos responden de la misma for-ma, pudiendo convivir en una misma poblacin desde pacientes conel mximo benecio sin toxicidad alguna hasta pacientes sin ningnbenecio y mxima toxicidad.

Aunque es bien conocida la existencia de estas importantes di-ferencias interindividuales en la respuesta a la mayora de los me-

dicamentos que se utilizan en teraputica humana, y que justicalos distintos esquemas posolgicos utilizados en diferentes poblacio-nes de pacientes, todava no es posible conocer completamente suscausas. La identicacin de estos factores debe explicar las razonespor las que lo observado en un paciente no va a ser necesariamenteconrmado en todos los que presenten la misma enfermedad. Porotra parte, la historia de la teraputica moderna muestra que los me-dicamentos pueden ser extraordinarias herramientas para ayudar arestaurar la salud y prevenir la enfermedad, pero a la vez tambin


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pueden ser causa de importante patologa. Conceptos de uso co-mn, como ecacia, relacin benecio/riesgo, coste/benecio, etc.,pueden ser aplicados en general a un medicamento en el tratamien-

to de una enfermedad determinada, pero informan poco sobre loque va a ocurrir en cada paciente en particular.

La variabilidad interindividual en la respuesta a un frmaco sepuede atribuir a la expresin de la variabilidad biolgica interindi-vidual, puede ser debida a causas farmacocinticas (en la absorcin,distribucin, metabolizacin y excrecin que puede determinar di-ferentes intensidades y duraciones de la respuesta) o bien a causasfarmacodinmicas (en la interaccin frmaco-receptor). Cada uno

de estos factores farmacocinticos y farmacodinmicos puede ser di-ferente de un individuo a otro a causa de determinantes genticos,ambientales o patolgicos, y depende tambin de la gravedad o in-tensidad de la enfermedad o sntoma que se desea tratar. Algunosautores tambin amplan las causas de esta variabilidad a accionesconductuales como el cumplimiento o la adherencia al tratamientoe incluso ineciencias del sistema como son los errores de medica-mentos.

Si repasamos lo que ocurre cuando se administra un frmaco has-ta que este ejerce su accin, veremos que los pasos necesarios sonmltiples y complejos.

Partiendo de la situacin ms frecuente en la prctica clnica, laadministracin oral, lo primero que tendremos que considerar es laliberacin del frmaco desde el vehculo en el que se administra, quepuede ser tan simple y previsible como una solucin acuosa hastauna cpsula de liberacin retardada o un sistema oral de liberacinosmtica. Naturalmente, la liberacin del frmaco puede variar enfuncin del proceso de fabricacin del vehculo que lo contiene (porejemplo la mayor o menor compresin de un comprimido), o suformulacin (si va en forma de sal o cido dbil por ejemplo). Losexcipientes que contenga tambin pueden determinar una mayor,menor, ms rpida o ms lenta liberacin del frmaco.

La absorcin del frmaco en el tracto gastrointestinal es tremen-damente variable en funcin de muy diversos factores, La absorcin


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oral puede variar (en velocidad o en cuanta) por diferencias en lascaractersticas biofarmacuticas del medicamento, por alteracionesde la velocidad del vaciado gstrico y del trnsito intestinal, por in-

teraccin con otros medicamentos administrados simultneamentey que la interfieran, o bien por alteraciones patolgicas (por ej., co-lestasis, que dificulta la absorcin de los medicamentos y vitaminasmuy liposolubles). Tambin cabe destacar el metabolismo en la luzintestinal que muchos medicamentos sufren dentro del conocidometabolismo presistmico. Es conocida la presencia de protenastransportadoras e isoenzimas del sistema del citocromo P-450 en lamucosa intestinal. Es asimismo conocido que muchos medicamentosson sustratos de estas enzimas, incluyendo antagonistas de calcio einmunosupresores entre otros, muestran una biodisponibilidad va-riable por va oral debido a este metabolismo presistmico en el trac-to intestinal. Si a ello unimos que algunos de estos medicamentossufren adems un proceso de difusin activa o facilitada hacia la luzintestinal mediado por protenas transportadoras como la P-glico-proteina (Pgp), podemos imaginar fcilmente la dificultad en la pre-diccin de estas diferencias interindividuales de tipo cintico. El pro-blema se complica todava ms cuando consideramos que diversos

factores dietticos, como por ejemplo el zumo de pomelo, puedeninhibir enzimas metabolizadoras o protenas transportadoras, dandolugar a una mayor o menor biodisponibilidad que en muchos casospuede ser de importancia clnica. La absorcin tras administracinpor va transdrmica, inhalatatoria e intranasal tambin es objeto deamplia variabilidad inter e intraindividual. Las vas subcutnea e in-tramuscular tambin dan lugar a variabilidad, aunque generalmenteno tanta como las anteriores.

En la fase de distribucin, adems de la unin a protenas plasm-ticas, con las diferencias en la proporcin jada a las mismas, sobretodo en caso de hipoalbuminemia, y que tambin puede ser conse-cuencia de alteraciones del equilibrio hidroelectroltico o de interac-ciones por desplazamiento de la jacin a dichas protenas, tambines conocido que existen protenas transportadoras (Pgp entre otras)que determinan una mayor o menor capacidad de difusin activa defrmacos desde sangre a diversos tejidos. Estas protenas se hallan enla barrera hematoenceflica, rin y placenta. Adems, es conocida


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la existencia de diversas isoenzimas del sistema del citocromo P-450en tejidos distintos de hgado y pared intestinal, caso del cerebro, yque su actividad enzimtica puede ser regulada por diversos neuro-

transmisores. Indudablemente, la presencia de estas isoenzimas entejido cerebral podra ser responsable de la biotransformacin a estenivel de frmacos activos en sistema nervioso central y de la regula-cin en la concentracin de los psicofrmacos a nivel local.

En la fase cintica de metabolismo el sistema de isoenzimas del ci-tocromo P-450 juega un papel claramente preponderante en la ma-yora de los medicamentos utilizados en clnica humana.

En la fase de eliminacin de los medicamentos, tambin existevariabilidad intra e interindividual. En recin nacidos, pacientes deedad avanzada, y en los que padecen insuciencia renal, la excrecinrenal de los frmacos (o de sus metabolitos) habitualmente elimina-dos por esta va puede ser limitada, lo que eventualmente originaacumulacin si se administran dosis repetidas. De nuevo la existen-cia de protenas transportadoras puede contribuir signicativamentea la excrecin facilitada de frmacos de ciertos tejidos. La conocidapresencia de isoenzimas del sistema del citocromo P-450 en tejidos

como rin y pulmn son factores adicionales a considerar tambinen la variabilidad interindividual en la eliminacin de frmacos delorganismo.

Naturalmente tambin es conocida la variabilidad interindividualen la dotacin y estructura de receptores, canales inicos y otras mo-lculas implicadas en la accin farmacodinmica de los medicamen-tos de uso humano.

Por ltimo la presencia de enfermedades concomitantes, comoinsuficiencia renal, hepatopata avanzada, insuficiencia cardaca, di-versas endocrinopatas, trastornos hidroelectrolticos y muchas otras,tambin puede determinar modificaciones de la velocidad y la cuantade la absorcin, la distribucin, la metabolizacin o la excrecin delos frmacos. Se han descrito asimismo motivos algo ms sutiles devariabilidad intra e interindividual en la farmacocintica: diferenciasentre sexos, aquellos determinados por la alimentacin, la posicindel paciente, la temperatura ambiente, la temperatura corporal, etc.


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La aproximacin cientca ms adecuada hasta hace pocos aosal problema de la variabilidad de la respuesta de los medicamen-tos lo daba la farmacocintica. Atendiendo a la denicin clsica de

farmacocintica como el estudio y caracterizacin de la evolucintemporal de los frmacos y sus metabolitos en el organismo, a tra-vs del anlisis cintico de las curvas concentracin/tiempo o can-tidad/tiempo obtenidas a partir de uidos orgnicos asequibles almuestreo y de los procesos que integran la absorcin, distribucin,metabolismo y excrecin de los medicamentos podemos estudiar yobjetivar la variabilidad en la respuesta de los medicamentos. De he-cho y como consecuencia de la alta variabilidad encontrada en algu-nos procesos, la farmacocintica tambin estudia el comportamientodel frmaco sobre el organismo enfermo y sobre grupos particularesde poblacin tanto en determinados estados siolgicos como pue-den ser neonatos, lactantes, adultos, gestantes o ancianos frgiles,tambin en estados patolgicos como pacientes en hemodilisis ocrticos. Sin embargo la aproximacin farmacocintica para denirla variabilidad interindividual en la respuesta a los medicamentos ne-cesita obligatoriamente de una explicacin gentica para entenderdicho concepto.

Es claro que la accin de cada frmaco en cada individuo y encada momento depende de un cmulo de factores mutuamente in-terrelacionados y susceptible de ser modicados tambin por otrosfactores endo y exgenos implicados en la siologa y patologa decada individuo en dicho momento. Por ello, podemos armar quela respuesta farmacolgica en un paciente, es una respuesta de ca-rcter polignico con una modulacin ambiental particular en cadaindividuo.


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Farmacogentica

En la respuesta farmacolgica hemos visto que intervienen, entreotros factores, enzimas responsables del metabolismo de los frma-cos (y/o de sustancias endgenas implicadas en la accin de estos),protenas transportadoras de frmacos (y/o de sustancias endgenascomo por ejemplo neurotransmisores, hormonas, etc.) y receptoreso dianas teraputicas en general. Todos estos factores presentan va-riantes genticas que condicionan la ecacia teraputica y la toxici-dad de cualquier tratamiento medicamentoso.

Fue en el ao 1959 cuando Fredrich Vogel us por primera vezel trmino Farmacogentica, para designar el estudio del papelque juega la variacin de los genes individuales en la respuesta alos medicamentos, ante los numerosos ejemplos de lo que sola de-nominarse idiosincracia a medicamentos tales como: anestsicos,opiceos, quimioterpicos anticancergenos, etc. Farmacogenmica,por su parte, tiene su inicio ms recientemente y su relacin conla Farmacogentica no est exenta de controvertidas interpretacio-

nes entre los investigadores de la materia. La farmacogenmica hasido denida por el Centro para la Evaluacin e Investigacin deMedicamentos (CDER) de la FDA como la investigacin de las va-riaciones del ADN y del ARN relacionadas con respuesta a medica-mentos; una subcategora de ella es la farmacogentica, denidacomo la inuencia de las variaciones del ADN en la respuesta amedicamentos. Como la mayora de autores est de acuerdo enconsiderar los trminos farmacogenmica y farmacogentica comosinnimos, en esta conferencia se usarn en forma indistinta.


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Ejemplos de factores genticos que afectan a la variabilidad in-terindividual farmacocintica y farmacodinmica se conocen desdehace tiempo. Entre los primeros se encuentra la sensibilidad a la suc-

cinilcolina (1) en pacientes con seudocolinesterasas sricas atpicasque prolonga la parlisis respiratoria, la toxicidad observada en pa-cientes con fenotipo acetilador lento en tratamiento con isoniazida(2), o la falta de respuesta clnica en acetiladores rpidos. Entre lossegundos se puede citar, el desarrollo de anemia hemoltica conse-cuencia del dcit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa asociado altratamiento con determinados medicamentos como las sulfamidas,antimalricos o AINES (3).

El fundamento gentico de la variabilidad en la respuesta a losmedicamentos en la especie humana, hay que buscarlo en su po-limorsmo gentico, denido como una variacin en la secuenciadel ADN que se encuentra en ms del 1% de los individuos de unapoblacin. Dicha variacin puede ser de varios tipos:

a) Por la simple sustitucin de una base, donde un solo nucle-tido (A, C, G T) es reemplazado por otro (single nucleotide poly-morphisms: SNPs).

b) Por insercin o deleccin de una base en el ADN o de unconjunto de bases, en nmero de cientos a miles. (deletion insertionpolymorphisms: DIPs).

c) Insercin o deleccin, repetidas veces, de una o ms bases,constituyendo los denominados microsatlites. (short tandem re-peats: STRs).

En lo que respecta a los SNP, son ya alrededor de cuatro millo-nes los registrados en las bases de datos, a las que se puede acudiren consulta para su actualizacin, suponen alrededor de 90% de lavariacin gentica y se encuentran dispersos por todo el genoma hu-mano. La consecuencia genotpica para un determinado individuo,depender de la localizacin en el gen de los citados SNP, que po-dremos resumirlos as:

a) Que se site en la regin codicadora del gen, con la consi-guiente alteracin de la secuencia de los aminocidos de la protena


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codicada, lo que puede afectar a su estructura y, por tanto, a supapel siolgico en el organismo humano; dando como resultadodisminucin, prdida o incremento de su funcin (por ejemplo, se

modica la anidad de un receptor o la actividad de una enzima porel frmaco).

b) Que se site el SNP en la regin reguladora del gen, lo quepuede conllevar que se vea afectada la capacidad de enlace de losfactores de trascripcin al gen y, en denitiva, que se vean afectadoslos niveles normales de expresin del citado gen y la consiguientecantidad de protena expresada.

c) Que se localicen en las regiones no-codicadoras del genoma,en cuyo caso est por conocer el impacto que pueden tener sobreel fenotipo de un individuo, aunque su estudio es del mayor inte-rs como marcadores en la identicacin forense y en determinadosprocesos patolgicos de origen gentico.

d) Se pierde el gen o, por el contrario, se producen varias copiasde l, lo que se traduce en ausencia o excesivas cantidades de enzimay, en consecuencia, el portador ser un metabolizador lento o ultra-rpido de los frmacos sustratos de la enzima (4).

Concretndonos al organismo humano, la accin farmacolgicade un medicamento estar condicionada por el polimorsmo gen-tico, que inuir tanto en el proceso de farmacocintica como en elde farmacodinmica.

Por eso, llegar a comprender las bases moleculares de la accinfarmacolgica, o txica, de los medicamentos, as como los determi-nantes genticos que pueden inuir en sus respuestas farmacolgi-

cas, optimizar el uso de los mismos, en lo que ya se conoce comomedicina personalizada, que viene a signicar la administracin acada individuo del medicamento adecuado a la patologa que pade-ce, a las dosis tambin adecuadas para salvaguardar la ecacia y se-guridad del mismo, y en el horario prejado. El principal problemacon el que hay que enfrentarse para que la que se ha denominadomedicina personalizada llegue a tener plena vigencia, es el de poderdisponer de la metodologa analtica que nos permita identicar laexistencia de un determinado polimorsmo gentico en la persona


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a la que se pretende medicar, y que pueda, en algn sentido, condi-cionar la medicacin administrada.

Afortunadamente, se est avanzando mucho en el desarrollo delas tcnicas analticas que nos permiten adentrarnos en la bsque-da del polimorsmo gentico, a travs de los siguientes caminos: a)identicacin de los SNP; b) identicacin de la existencia de pr-didas o multiplicacin de los genes implicados y c) la determinacinde los perles de expresin de los genes mediante la utilizacin delos chips de ADN apropiados.

La bsqueda del impacto de las variaciones del genoma huma-no en la respuesta a los medicamentos se ha extendido en los lti-

mos aos gracias a la culminacin del Proyecto Genoma Humano y,ms recientemente, del Proyecto HapMap Internacional (5), el cualdene patrones de asociacin entre diferentes variantes gnicas ypermite seleccionar un mnimo de SNPs que capturen la mximadiversidad del genoma humano; el uso de tales SNPs evita tener quegenotipar todos los alelos (6). Por supuesto, no se puede ignorar elacompaamiento de las poderosas herramientas de la bioinform-tica, la biotecnologa y las tcnicas experimentales disponibles; con

cuya ayuda se ha hecho cada vez ms accesible la informacin conte-nida en el genoma humano (4,7).

Tradicionalmente los estudios farmacogenticos han empezadocon el descubrimiento de un efecto indeseable relevante o de unaamplia variabilidad en los efectos de un frmaco, y continan con labsqueda de la base gentica de esa respuesta. En el ejemplo ms sen-cillo, a individuos que no responden o lo hacen en forma exageradaa un frmaco, se les miden concentraciones sanguneas del mismo y

se encuentra que varan ampliamente en comparacin con quienesresponden de la manera habitual a dosis similares; enseguida se inves-tiga la ruta metablica del frmaco y se halla que la enzima responsa-ble de su metabolismo funciona de manera defectuosa o se encuentraen cantidades inusuales (fenotipo); nalmente el anlisis del gen quecodica la enzima revela variaciones que pueden explicar la cantidado el funcionamiento anormal del enzima (genotipo) (7).

Para poner las cosas en una perspectiva histrica, en el Figura 1se muestran los datos las publicaciones en el campo de la farmacoge-


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ntica desde 1967-2007 (ambos inclusive). El paso de unas cuantaspublicaciones cientcas anuales a superar ampliamente el millar enel curso de unos pocos aos, demuestra el inters de la comunidad

cientca por esta disciplina en expansin, aunque hay que aceptarque sigue siendo un tema relativamente marginal, si se compara conotros como la hipertensin, la diabetes y la insuciencia cardiaca, queestn en el orden de 5 a 10 mil artculos publicados por ao (8).

La farmacogentica parte de la premisa de que la estructura ge-ntica del individuo tiene un papel determinante en la respuestaa medicamentos y, por tanto, era posible explicar una respuestafarmacolgica a partir de un genotipo. En los primeros aos de sudesarrollo, los estudios farmacogenticos se enfocaron en los genesinvolucrados en procesos farmacocinticos, especialmente el meta-bolismo y transporte de medicamentos a travs de membranas bio-

Figura 1. El crecimiento de las publicaciones en el campo de la farmacogenticadesde 1967-2007 (ambos inclusive). Modificado de Holmes M V et al (2009) (8).


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lgicas. Como la respuesta farmacolgica corresponde a un fenotipocomplejo en el que tambin estn implicados genes que participanen la secuencia de circunstancias que van desde el momento en que

el frmaco interacciona con su receptor hasta la aparicin de losefectos teraputicos o txicos, rpidamente la bsqueda de marca-dores farmacogenmicos se extendi a todos los procesos biolgicosque se dan a partir del momento en que un frmaco y un organismoentran en contacto (5).

Los frmacogenes asociados con la seguridad o ecacia terapu-tica (Pharmacogenetics Research Network: http://www.nigms.nih.gov/Initiatives/PGRN/) pueden clasicarse en cuatro categoras:

Farmacocinticos. Relacionados con la absorcin, distribucin,metabolismo o excrecin de frmacos.

Farmacodinmicos.Implicados en el mecanismo de accin y efec-tos de los frmacos. Se incluyen los genes que codican receptoresde frmacos y protenas funcionales involucradas en las accionespost-receptor. Los polimorsmos de estos dos grupos de genes sue-len ser neutrales, no coneren ventajas ni desventajas y sus conse-cuencias fenotpicas se visualizan slo cuando el individuo se expone

al frmaco.

Modicadores de enfermedad.Son genes del paciente comprometi-dos a la vez con una enfermedad y con una respuesta farmacolgica.Por ejemplo, algunos polimorsmos de canales inicos predisponenal paciente a arritmias cardacas (las llamadas canalopatas), lascuales pueden ser precipitadas por medicamentos que prolonganel intervalo QT; en este caso la misma variante allica predispone alpaciente a enfermedad y a toxicidad farmacolgica.

Genes de procesos neoplsicosque funcionan como marcadores derespuesta a medicamentos, como el oncogen Her-2 del cncer demama.

Podra esperarse la existencia de una quinta categora de poli-morsmos genticos con funciones biolgicas que se asemejen a lasde frmacos y protejan o sirvan para tratar enfermedades; es decir,verdaderos genes-frmacos denominados por algunos como genes


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farmacomimticos. Un buen indicio de la existencia de variantesgenticas farmacomimticas est en la reciente descripcin de unpolimorsmo del gen GRK5 (quinasa 5 acoplada a receptor de pro-

tena-G), que se comporta de manera similar a lo que ocurre cuandose bloquea el receptor adrenrgico -1 en pacientes con insucien-cia cardiaca.

1. bs fs

No se sabe cuntos genes resultan implicados a partir del mo-mento en que un frmaco y un organismo humano se ponen encontacto, pero s se sabe que el perl gentico del individuo per-manece estable a lo largo de la vida, a diferencia de otras variablesdemogrcas, clnicas y medioambientales inuyentes en respuestasfarmacolgicas. El proyecto PharmGKB (The Pharmacogenetics andPharmacogenomics Knowledge Base, http://www.pharmgkb.org/)reconoce hasta ahora 284 genes asociados con procesos farmacoci-nticos y 771 genes asociados a mecanismos farmacodinmicos; ade-ms el proyecto describe 41 frmacogenes muy importantes (VIP,

por su sigla en ingls) que corresponden a los genes de particularrelevancia actual en farmacogenmica.


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gen vip nombre del gen

ABCB1 ATP-binding cassette, sub-family B (MDR/TAP), member 1ACE angiotensin I converting enzyme (peptidyl-dipeptidase A) 1

ADH1A alcohol dehydrogenase 1A (class I), alpha polypeptideADH1B alcohol dehydrogenase 1B (class I), beta polypeptideADH1C alcohol dehydrogenase 1C (class I), gamma polypeptideADRB1 adrenergic, beta-1-, receptorADRB2 adrenergic, beta-2-, receptor, surfaceAHR aryl hydrocarbon receptorALDH1A1 aldehyde dehydrogenase 1 family, member A1ALOX5 arachidonate 5-lipoxygenaseBRCA1 breast cancer 1, early onsetCOMT catechol-O-methyltransferaseCYP2A6 cytochrome P450, family 2, subfamily A, polypeptide 6CYP2B6 cytochrome P450, family 2, subfamily B, polypeptide 6CYP2C9 cytochrome P450, family 2, subfamily C, polypeptide 9CYP2C19 cytochrome P450, family 2, subfamily C, polypeptide 19CYP2D6 cytochrome P450, family 2, subfamily D, polypeptide 6CYP2J2 cytochrome P450, family 2, subfamily J, polypeptide 2CYP3A4 cytochrome P450, family 3, subfamily A, polypeptide 4CYP3A5 cytochrome P450, family 3, subfamily A, polypeptide 5DPYD dihydropyrimidine dehydrogenaseDRD2 dopamine receptor D2F5 coagulation factor V (proaccelerin, labile factor)

GSTP1 glutathione S-transferase pi 1HMGCR 3-hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzyme A reductaseKCNH2 potassium voltage-gated channel, subfamily H (eag-related), member 2KCNJ11 potassium inwardly-rectifying channel, subfamily J, member 11MTHFR 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (NADPH)NQO1 NAD(P)H dehydrogenase, quinone 1P2RY1 purinergic receptor P2Y, G-protein coupled, 1P2RY12 purinergic receptor P2Y, G-protein coupled, 12PTGIS prostaglandin I2 (prostacyclin) synthaseSCN5A sodium channel, voltage-gated, type V, alpha subunitSLC19A1 solute carrier family 19 (folate transporter), member 1

SLCO1B1 solute carrier organic anion transporter family, member 1B1SULT1A1 sulfotransferase family, cytosolic, 1A, phenol-preferring, member 1TPMT thiopurine S-methyltransferaseTYMS thymidylate synthetaseUGT1A1 UDP glucuronosyltransferase 1 family, polypeptide A1VDR vitamin D (1,25- dihydroxyvitamin D3) receptorVKORC1 vitamin K epoxide reductase complex, subunit 1

Figura 2. Frmacogenes muy importantes (VIP, por su sigla en ingls) que correspondena los genes de particular relevancia actual en farmacogenmica. (The Pharmacogenetics

and Pharmacogenomics Knowledge Base. Consultado 19 febrero 2010).


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Hacer una revisin exhaustiva de todos los biomarcadores far-macogenmicos conocidos excede los lmites de esta conferencia. Acontinuacin se revisan algunos ejemplos de los marcadores farma-

cogenmicos mejor caracterizados, divididos entre aquellos que in-ciden sobre las propiedades farmacocinticas del medicamento (enespecial los relacionados con el metabolismo), los que afectan suspropiedades farmacodinmicas y marcadores tumorales.

1.1. Biomarcadores que inciden en la farmacocintica

1.1.1. Enzimas metabolizadoras de medicamentos

Se acepta que las enzimas capaces de degradar productos qumi-cos a los cuales se exponen los organismos vivos aparecieron comoun fenmeno de co-evolucin entre plantas y herbvoros. Las clulasanimales se fueron armando as de todo un arsenal de enzimas ca-paces de inactivar sustancias qumicas exgenas, conocidas como xe-nobiticos. Esta estrategia result biolgicamente tan fructfera quese extendi a todos los seres vivos y ahora es parte de los principiosque gobiernan las interacciones entre sistemas biolgicos y sustan-

cias qumicas, pasando a ser un componente de la dinmica de lavida y de la muerte (9,10).

Al formar parte de la primera lnea de defensa para evitar el in-greso de sustancias exgenas potencialmente nocivas al interior delorganismo, las enzimas metabolizadoras de medicamentos, que for-man parte de las enzimas xenobiticas, exhiben algunas caracters-ticas destacables. La primera es su amplia especicidad de sustrato,porque cada una de ellas es capaz de metabolizar muchos frmacos.

De la misma manera un mismo frmaco puede ser metabolizado porvarias enzimas, aunque siempre habr una ruta metablica principalpara cada frmaco. En segundo lugar, la mayor parte de estas enzi-mas son fcilmente inducibles o inhibibles por los propios frmacoso productos xenobiticos, que pueden competir entre s por la mis-ma enzima (11). Por ltimo, existe un alto grado de polimorsmogentico en muchas de ellas, que da origen a los distintos fenotiposhallados en la poblacin: la mayora de los individuos tiene activi-dad enzimtica normal y se clasica en el fenotipo metabolizador


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eciente (EM); algunas personas pueden heredar variantes alli-cas que codican enzimas con actividad cataltica deciente o nula(fenotipo metabolizador pobre o lento, PM); en casos puntuales

tambin se encuentran individuos con mutaciones o varias copiasfuncionales de un gen, capaces de expresar isoenzimas muy activaso cantidades excesivas de enzima (fenotipo metabolizador ultrarr-pido, UM) y por ltimo los considerados como metabolizadoresintermedios (IM) (4).

Estas caractersticas de las enzimas xenobiticas resultan impor-tantes para la supervivencia de la especie. Por un lado, la capacidadde las enzimas para ser inhibidas o inducidas y las relaciones mlti-

ples entre enzimas y sustratos facilitan la detoxicacin y le permiteal organismo adaptarse a los cambios de su entorno qumico; comoalgunos frmacos, por ejemplo, si se eleva su concentracin tambinse eleva la actividad de la enzima que lo degrada. Por otro lado, lospolimorsmos de los genes que codican estas enzimas son garantade supervivencia de la especie en la medida en que, como ya se dijo,si la comunidad se expone a un txico de gran impacto, sobrevivirnlos individuos portadores de las variantes genticas que conerenresistencia a la agresin (12,13).

Tras la administracin de un medicamento, el organismo huma-no procede a su eliminacin bien por excrecin sin modicacinalguna del mismo, o bien tras un proceso previo de biotransforma-cin, con la formacin de metabolitos, que podrn ser activos o inac-tivos. Se denomina metabolismo o biotransformacin a la conversinbioqumica (enzimtica) de un frmaco en otra forma qumica querecibe el nombre de metabolito. Este proceso se puede producir endiferentes localizaciones como: hgado, intestino, pulmones, rin,

cerebro, plasma o piel. Existen distintas reacciones involucradas enel metabolismo de los frmacos, las cuales tienen lugar en dos fases:reacciones de fase I y reacciones de fase II. Las reacciones fase I con-sisten en procesos de oxidacin (reaccin metablica ms importan-te), reduccin e hidrlisis. Son las que habitualmente se producenprimero y alteran o crean nuevos grupos funcionales. Estos cambiosinducen un aumento de la polaridad de la molcula y pueden pro-ducir cambios en la actividad farmacolgica (ecacia/toxicidad) delfrmaco como por ejemplo: inactivacin, conversin de un producto


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inactivo a otro activo, conversin de un producto activo en otro ac-tivo (metabolito activo) o conversin de un producto activo en otrotxico entre otras.

Para llevar a cabo el proceso de biotrasformacin, existen en elorganismo humano ms de treinta familias de enzimas metaboliza-doras, en las que el polimorsmo gentico constituye prcticamentela regla general, con la consecuencia de que dichas variantes genti-cas podrn originar cambios funcionales en la protena codicada.De acuerdo con ello, encontraremos individuos con fenotipo de me-tabolizadores lentos, normales, rpidos y ultra-rpidos. Los primerossern aquellos en los que la enzima codicada carece de actividad;

los normales sern portadores de al menos una copia del gen activo,mientras que los rpidos o ultra-rpidos tendrn duplicado o multi-plicado el gen activo.

Las consecuencias para los individuos portadores de estos poli-morsmos genticos podrn ir, desde la ausencia de actividad far-macolgica del frmaco administrado, hasta la toxicidad severa delmismo. Se debe tener presente que los profrmacos son metaboliza-dos al compuesto activo en el cuerpo del paciente, de modo que las

personas decitarias en la va activante del frmaco tienen mnimoo ningn benecio al administrarlo. Con profrmacos como la co-dena, las consecuencias de esta carencia no son graves y pueden serfcilmente manejadas, pero con otros profrmacos, como el clopido-grel o el tamoxifeno, las consecuencias pueden ser importantes enpacientes con enfermedad coronaria o cncer de mama, respectiva-mente (14).

Las reacciones de oxidacin ms importante son las mediadas

por la familia de enzimas denominadas con el trmino citocromo P-450 (CYP450) de las cuales se han caracterizadas cientos diferentes yque constituyen una superfamilia gentica.


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Reacciones de Fase I

Enzimas del citocromo P-450

A mediados del siglo pasado se descubrieron en hepatocitosacmulos de pigmentos que absorben la luz a 450 nm, por lo quese les denomin citocromos P-450 (CYP-450). Luego se esclarecique tales pigmentos correspondan a un enorme grupo de enzimascon similitudes estructurales entre s, razn por la cual fueron clasi-cadas como una superfamilia. Las enzimas de una misma familia(designadas por un nmero arbigo: CYP1, CYP2, CYP3) tienen unahomologa en la secuencia de aminocidos no menor de 40%; cada

familia se divide en subfamilias (designadas por una letra: CYP1A,CYP2D, CYP3A) con una homologa mayor de 77% en su secuenciade aminocidos. Cada enzima especca se designa por un segundonmero arbigo: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4. Por convencin, cuan-do se hace referencia al gen que codica la enzima se emplea lamisma nominacin, pero en letra itlica o cursiva: CYP1A2, CYP2D6,CYP3A4. Cada una de las variantes o alelos del mismo gen se repre-senta con un tercer nmero arbigo, separado del correspondiente

gen por un asterisco; por ejemplo, los alelos CYP2D6*3 y CYP2D6*4.En humanos se han descrito al menos 18 familias y 44 subfamilias

CYP-450 metabolizadoras de xenobiticos, de las cuales slo las fami-lias CYP1, CYP2 y CYP3 parecen tener importancia en el metabolismode frmacos. Recientemente se revis la ruta de eliminacin de los200 medicamentos ms vendidos por prescripcin en los EEUU y seencontr que cerca de 80% de los frmacos son metabolizados porlas familias 1, 2 y 3 del CYP-450 y que la mayor contribucin la hacen

las isoenzimas CYP3A4/5 (37%), CYP2C9 (17%), CYP2D6 (15%),CYP2C19 (10%), CYP1A2 (9%), CYP2C8 (6%) y CYP2B6 (4%). Lasenzimas CYP1A2, CYP2C8 y CYP3A4, que carecen de polimorsmosfuncionales, son responsables del metabolismo de la mitad de es-tos frmacos, mientras la otra mitad se metaboliza por la ruta de lasisoenzimas CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6, cuyos genes sonricos en polimorsmos que causan cambios en la expresin, selecti-vidad o actividad de la enzima, que se reejan en variabilidad en larespuesta a frmacos (15).


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Siguiendo la clasicacin por familias segn se ha descrito an-teriormente repasaremos la importancia clnica de las principalesisoenzimas individualmente.

cyp1a2. Si bien esta enzima metaboliza un nmero menor defrmacos que otras subfamilias del CYP-450 como por ejemplo lasisoenzimas de la subfamilia 2C, es en el campo de los frmacos psico-activos, que generalmente presentan un margen teraputico peque-o, es donde esta enzima adquiere una especial relevancia, ya seaporque muchos de estos frmacos se metabolizan por CYP1A2 o bienporque sean potentes inhibidores de la enzima. Estos sustratos inclu-yen entre otros, amitriptilina, cafena, imipramina, uvoxamina, clo-

zapina u olanzapina (16). CYP1A2 es adems una enzima altamenteinducible, algunos de sus inductores son el tabaco, el ejercicio fsico,la ingestin de carnes a la brasa, de ciertos vegetales como el brecolo numerosos contaminantes ambientales (17).

CYP1A2 es junto con el otro miembro de la subfamilia 1A, CYP1A1,la principal enzima activadora de procarcingenos. As, CYP1A2 par-ticipa en la activacin metablica de aminas heterocclicas y arom-ticas presentes en la dieta (18). Igualmente se ha demostrado que el

CYP1A2 participa en la activacin metablica de estrona a sustanciasque se cree pueden estar asociadas con cncer provocado por estr-genos (19). En fumadores, la actividad hidroxilasa de hidrocarburosaromticos que los activa a intermediarios txicos y las concentracio-nes de CYP1A1 y CYP1A2 estn relacionadas con riesgo de carcino-gnesis (20). Por el contrario, hay varios estudios que relacionan lainduccin del 1A2 por factores dietticos con una disminucin dela incidencia del cncer de mama (21,22). De la misma manera, unestudio mostr que la actividad CYP1A2, y por tanto su capacidadactivadora de procarcingenos, era menor en pacientes de cncerde colon comparados con controles sanos (23). Es claro pues que laimportancia clnica de la actividad procarcingena de CYP1A2 debeser relativizada y puesta en un contexto particular.

Existen grandes diferencias interindividuales en la actividad en-zimtica CYP1A2 tanto in vivo como in vitro (24). Estas diferenciasadquieren importancia clnica en relacin a la respuesta del indivi-duo frente a frmacos metabolizados por el CYP1A2 como teolina,


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imipramina o cafena (25). Es improbable que esta variabilidad inte-rindividual mencionada tenga, al menos en su mayor parte, una basegentica, ya que aunque existen variantes allicas del gen, el carcter

polimrco de CYP1A2 no est todava claro. Hasta la fecha, ms de15 alelos y una serie de subvariantes del gen CYP1A2han sido iden-ticados y algunos de ellos han sido asociados con la eliminacindel frmaco y la alteracin de respuesta y la susceptibilidad a enfer-medades. No existen alelos inactivos y la variante ms caractersticaidenticada hasta ahora (CYP1A2*1F) parece provocar un aumentoen la inducibilidad de la enzima (26).

Como se ha dicho antes, la actividad CYP1A2 es especialmente

importante en el caso de frmacos que actan sobre el sistema ner-vioso central. De hecho, el grado de actividad de esta enzima, juntocon el tabaco y el sexo, se ha asociado a la aparicin de efectos txi-cos por la ingestin de cafena. Esta ingesta de cafena se ha sugeridoque debe ser controlada en terapias con otros sustratos de la enzimapara evitar interacciones farmacolgicas que pueden tener efectossecundarios graves, por ejemplo en el tratamiento con clozapina.Otras terapias con antipsicticos como la olanzapina, ven afectadasu ecacia debido a la reduccin asociada al tabaco de sus nivelesplasmticos a travs de la induccin del CYP1A2. Recientemente seha apuntado que la monitorizacin de los niveles plasmticos de estefrmaco junto a la realizacin de un test de cafena para determinarla actividad enzimtica 1A2 pueden ser herramientas muy tiles ala hora de evitar efectos adversos o fallos teraputicos en pacientesesquizofrnicos tratados con olanzapina. Asimismo, es convenienteque los profesionales de la salud tengan en cuenta la posibilidad deuna interaccin con consecuencias clnicas graves al instaurar un

tratamiento antipsictico con tioridazina y con antidepresivos comouvoxamina, que sean inhibidores de CYP1A2 (26).

El hecho de que esta enzima est presente en cerebro acentatodava ms su importancia por el probable metabolismo in situ depsicofrmacos y como consecuencia la regulacin, endgena o no,que pueda experimentar CYP1A2 en este entorno (27).

El descubrimiento de variantes allicas nuevas de este gen quepueden afectar a su inducibilidad, unido a su papel cada vez ms re-


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levante en el metabolismo de psicofrmacos como los nuevos antipsi-cticos, hacen que CYP1A2 est siendo objeto de una mayor atenciny que el conocimiento previo de su actividad pueda utilizarse como

una herramienta til a la hora de elegir regmenes de dosicacinadecuados.

cyp2a6. Si bien esta enzima, adems de tener la capacidad de ac-tivar numerosos carcingenos, contribuye al metabolismo de frma-cos tales como metoxiurano, halotano, cido valproico y disulram,su relevancia clnica radica en que tiene a la nicotina como sustrato.En humanos, el 70- 80% de la nicotina es inactivada a cotinina, sien-do el CYP2A6 el responsable de la mayor parte de esta conversin y

de subsiguientes biotransformaciones de cotinina.CYP2A6 es una enzima polimrca y como tal presenta una mar-

cada variabilidad interindividual, siendo los individuos metaboliza-dores lentos mucho ms frecuentes en poblaciones asiticas que eneuropeas. Dicha variabilidad puede tambin explicarse por el usoconcomitante de ciertos frmacos como antiepilpticos o debido afactores ambientales. Se ha sugerido que el polimorsmo de CYP2A6es un factor determinante en el tabaquismo, incluso se ha propuesto

el uso de inhibidores de la enzima para tratar la dependencia deltabaco (28). Sin embargo los resultados de un estudio en el que seobserv una representacin ms baja de individuos portadores dealelos defectuosos del gen entre personas dependientes del tabacoque entre personas no dependientes, han sido puestos en duda porotros estudios posteriores que no han podido reproducir sus conclu-siones (29).

cyp2b6. Codicada por uno de los genes CYPms polimr-

cos, con ms de 100 variaciones descritas. Se calcula que la enzimaCYP2B6 da cuenta entre 3% y 6% del pool microsomal hepticopero, debido a los polimorsmos genticos, hay variabilidad interin-dividual de hasta 100 veces en los niveles hepticos de la enzima; porejemplo, la variante allica ms comn (CYP2B6*6) reduce hasta en75% la expresin de la enzima. Ejemplos farmacogenticos: neuro-toxicidad por efavirenz y cardiotoxicidad por metadona (sndromede QT largo) en homocigotos mutados 2B6*6, pertenecientes al fe-notipo metabolizador lento (30).


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cyp2c8. La importancia clnica de este citocromo, al contrarioque su homlogo CYP2C9, es limitada y radica principalmente en elmetabolismo de compuestos endgenos y ciertas estatinas. CYP2C8

media la transformacin de cido araquidnico en numerosos meta-bolitos llamados cidos epoxieicosatrienoicos (EETs) implicados ennumerosos procesos de biotransformacin que se llevan a cabo poresta enzima, principalmente en rganos como el cerebro Se ha iden-ticado un polimorsmo en este gen (CYP2C8*3) que afecta signi-cativamente a la produccin de EETs, pudiendo afectar a procesosen los que estos cidos estn implicados, tales como el ujo sangu-neo en los vasos cerebrales.

Esta mutacin tambin reduce el aclaramiento de frmacos comoel paclitaxel. Aunque la signicacin clnica del aumento de los nive-les plasmticos de este frmaco est todava por dilucidar, su elevadatoxicidad convierten a este hallazgo en un hecho interesante desdeel punto de vista clnico.

CYP2C8 est asimismo implicado en el metabolismo de cerivas-tatina. Este hipolipemiante fue retirado del mercado en Agosto de2001 despus de registrarse varias muertes por miopatas asociadas

a altos niveles plasmticos del frmaco. Muchas de estas muertes co-rrespondan a pacientes con terapia concomitante con un brato,gembrozilo. El mecanismo de esta interaccin es probable que seexplique por una inhibicin por parte del gembrozilo del metabo-lismo de cerivastatina mediado por CYP2C8 (31). Este brato inhibetambin el metabolismo a travs del CYP2C8 de otros compuestos,tales como el antidiabtico rosiglitazona, lo cual podra aumentar laecacia de este frmaco aunque tambin el riesgo de efectos adver-

sos dosis-dependientes (32).La subfamilia CYP2C representa aproximadamente el 20% del

total de citocromo P-450 en microsomas de hgado humano. Estasubfamilia est compuesta por cuatro miembros: CYP2C8, CYP2C9,CYP2C18 y CYP2C19, siendo CYP2C9 la isoforma 2C ms abundanteen el hgado (33).

cyp2c9. La enzima se expresa abundantemente en el hgado, esgenticamente polimrca y metaboliza algunos medicamentos con


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estrecho margen teraputico. Los alelos*2 y *3son los ms estudia-dos y se relacionan con disminucin de hasta 90% de la actividad dela enzima, dependiendo del frmaco sustrato. Ejemplos farmacoge-

nticos: en metabolizadores lentos hay mayor incidencia de hipogli-cemia por hipoglucemiantes orales, de gastropata por AINEs y desangrado por warfarina y acenocumarol

Todas las variantes conocidas parecen susceptibles de ser inhibi-das en la misma proporcin (34). Existen efectos adversos clnica-mente relevantes derivados del uso de frmacos sustratos de CYP2C9que tienen una explicacin gentica, este es el caso del anticoagu-lante warfarina, frmaco sustrato de la enzima que puede provocar

hemorragias en individuos con una enzima CYP2C9 defectuosa (35).O tambin del antiepilptico fenitona: se ha descrito un caso detoxicidad seria, con sntomas de confusin mental y prdida de me-moria, asociada a este frmaco en un paciente con una variante al-lica no funcional de CYP2C9 (36). Esta asociacin no se repite, sinembargo, en otros sustratos tipo de la enzima como el diclofenac.CYP2C9 metaboliza varios sustancias relacionadas con el cncer decolon, habiendo sido ligado su genotipo al riesgo de desarrollar di-

cho cncer, sin embargo en otros cnceres como el de pulmn estarelacin no ha podido ser establecida (84). Estos polimorsmos, si seconrman los indicios que apuntan a la presencia de esta enzima encerebro, pueden ser importantes, sumados a una posible regulacinendgena, en el metabolismo local de sustratos neuroactivos de estaenzima tales como fenitona, amitriptilina, uoxetina y varios AINEscon actividad analgsica (37).

Dejando a un lado la inhibicin competitiva entre los sustratos

del CYP2C9, varios frmacos han mostrado capacidad de inhibir estaenzima, pudiendo provocar interacciones de cierta importancia cl-nica. A este respecto, existen estudios que demuestran la potencia-cin del efecto anticoagulante de la warfarina cuando se administraconjuntamente con amiodarona (38), efecto adverso que continaan semanas despus de la retirada del frmaco. Asimismo, el anti-depresivo uvoxamina es capaz de reducir signicativamente el acla-ramiento de tolbutamida, un antidiabtico oral sustrato de CYP2C9,con el consiguiente riesgo potencial de hipoglucemia.


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Otros estudios llevados a cabo con cimetidina, inhibidor micro-somal del CYP2C9 in vivo, han mostrado que sta ejerce un efectovariable en la eliminacin de sustratos de esta isoenzima de manera

dosis-dependiente; a altas dosis puede disminuir el aclaramiento detolbutamida hasta un 40%, mientras que a dosis normales no alterasu eliminacin. Incluso puede provocar reduccin en la estereose-lectividad de algn frmaco quiral como la warfarina (39).

Los azoles antifngicos tambin han demostrado capacidad deinhibir la actividad CYP2C9 in vivoy/o in vitro. El uconazol inhibela hidroxilacin de tolbutamida, diclofenac, y warfarina. Varias pi-razolonas tambin se encuentran entre los inhibidores del CYP2C9,

algunos antiinamatorios como fenilbutazona y oxifenbutazona sonconocidos desde hace mucho tiempo como potentes inhibidores delmetabolismo de tolbutamida in vivo.Es conocido a su vez que, eltratamiento durante una semana con sulnpirazona reduce el acla-ramiento plasmtico de tolbutamida y S-warfarina (40) en aproxi-madamente un 40%, con el consiguiente trastorno potencial en laterapia hipoglucmica y anticoagulante.

cyp2c19.De los cuatro genes de la subfamilia CYP2C, el gen

de la isoenzima 2C19 fue el primero en el que se identicaron ale-los nulos asociados con el fenotipo metabolizador lento. Ha sidoobjeto de amplia investigacin farmacogentica no slo por tenerentre sus sustratos agentes tan importantes como los inhibidores dela bomba de protones (IBP), el antiagregante plaquetario clopido-grel y algunos antidepresivos de primera lnea, sino porque existengrandes diferencias en las frecuencias de metabolizadores lentosentre los grupos tnicos: 1%-3% de mestizos, 5% de blancos y negrosy hasta 20% de orientales. Ejemplos farmacogenticos: las personaspertenecientes al fenotipo EM metabolizan los IBP a una velocidadtal que requieren dosis hasta cuatro veces mayores que los individuoscon fenotipo PM, para alcanzar concentraciones sricas y efectos si-milares del frmaco (41); los individuos con el fenotipo PM tienenmenor efecto antiplaquetario con clopidogrel, en razn a que ste esun profrmaco que debe ser activado por esta enzima (42).

Estudiado el polimorsmo del CYP2C19 se ha comprobado queadems del que se denomina normal o salvaje CYP2C19*1, se en-


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cuentran otros dos alelos mutados, el CYP2C19*2y el CYP2C19*3,por lo que los individuos se distribuirn en seis grupos diferentes,atendiendo a su genotipo:

Homozigoto CYP2C19*1//CYP2C19*1- metabolizadores rpidos.

Heterozigoto CYP2C19*1//CYP2C19*2- metabolizadores rpidos.

Heterozigoto CYP2C19*1//CYP2C19*3 - metabolizadores rpidos.

Homozigoto CYP2C19*2//CYP2C19*2- metabolizadores lentos.

Homozigoto CYP2C19*3//CYP2C19*3- metabolizadores lentos.

Heterozigoto CYP2C19*2//CYP2C19*3- metabolizadores lentos.

Tomemos el caso de un frmaco inhibidor de la bomba de pro-tones como es el omeprazol, que usado en combinacin con deter-minados antimicrobianos, tiene una marcada utilidad teraputica enel tratamiento y prevencin de las lceras gstricas y duodenales. Ensu uso para la erradicacin del Helicobacter pylori, la pauta teraputi-ca recomendada es la de omeprazol, unido a amoxicilina y de clari-tromicina. Siguiendo este protocolo teraputico, la bibliografa nosmuestra que en aquellos pacientes con fenotipo de metabolizadoreslentos, se consigue en todos ellos la total erradicacin del H. pylori.Por el contrario, en los pacientes con fenotipo de metabolizadoresrpidos, el fracaso teraputico es patente en un porcentaje relativa-mente alto.

Si nos jamos en el proceso de metabolizacin del omeprazol,se sabe que en l interviene preferentemente el citocromo P450CYP2C19 y, en menor proporcin, el CYP3A4, dando origen a la for-macin de dos metabolitos el 5-hidroxiomeprazol y la omeprazol-sulfona, los cuales en una segunda fase y con intervencin de lascitadas enzimas, se transforman en omeprazol hidroxisulfona.

Dado el papel clave que juega el omeprazol en la terapia de erra-dicacin del H. pylori, Kita y cols. (43) se plantearon el estudio far-macocintico del omeprazol en individuos sanos con los diferentesgenotipos arriba mencionados. Administraron una dosis nica deomeprazol de 20, 40, y 80 mg determinando a continuacin las con-centraciones plasmticas mximas (Cmax) y el rea bajo la curva de


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los niveles plasmticos del omeprazol y sus metabolitos. Basndoseen los resultados obtenidos llegaron a la conclusin de que, paraalcanzar la ecacia teraputica de erradicacin del H. pylori que se

obtiene en los pacientes metabolizadores lentos con 20 mg de ome-prazol dos veces al da, dicha dosis debe elevarse a 80 mg dos veces alda en el caso de los metabolizadores rpidos.

Otro caso interesante es el del Clopidogrel un profrmaco que semetaboliza en el hgado, a travs del CYP2C19 y el metabolito activoes el principal implicado en su actividad antiagregante. Se ha vistoque clopidogrel es menos efectivo en ciertos pacientes debido a lapresencia polimorsmos genticos del CYP2C19. La baja expresin

de la isoenzima se ha estimado que est presente entre un 6 y un10% de los pacientes de raza blanca, y se puede etiquetarlos comometabolizadores lentos. En dichos pacientes la efectividad del trata-miento estar comprometida, y ello podra ser ms acusado si se usanfrmacos como los IBP, que compiten en su metabolismo al utilizarla misma va metablica del CYP2C19 (44).

cyp2d6.El CYP2D6 aunque representa slo un pequeo por-centaje de todos los CYP hepticos (aproximadamente 2-4%), es otro

de los citocromos ms investigados en relacin con el polimorsmogentico al existir una variacin interindividual importante en su ac-tividad enzimtica. La enzima es en gran parte no inducible y meta-boliza aproximadamente el 25% de los frmacos ms utilizados enel presente. Los sustratos tpicos de CYP2D6 son las bases lipoflicasy entre los medicamentos que metaboliza se incluyen algunos anti-depresivos, antipsicticos, antiarrtmicos, antiemticos, bloqueantesbeta-adrenrgicos, el tamoxifeno y los opiceos.

La actividad del CYP2D6 oscila considerablemente dentro de unamisma poblacin e incluye metabolizadores ultrarrpidos (UM),metabolizadores rpidos (EM), metabolizadores intermedios (IM) ymetabolizadores lentos (PM). Hay una considerable variabilidad enla distribucin de los alelos del gen CYP2D6entre los diferentes gru-pos tnicos, lo que resulta en porcentajes variables de PM, IM, EMy UM en una poblacin dada. Se han detectado frecuencias de UMentre el 20% y el 29% en algunas poblaciones africanas, entre el 7%y el 10% de espaoles, el 2% de mestizos y un 1% de caucsicos. En


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relacin con el origen de la multiplicacin del gen se ha formuladola hiptesis de que la ms alta prevalencia informada en africanos,seguida por espaoles y despus por mestizos americanos se podra

explicar porque este alelo tuvo origen en frica, fue transmitido a losespaoles durante la migracin musulmana a la Pennsula Ibrica, yellos lo transmitieron a los mestizos a partir del descubrimiento deAmrica (45).

Hasta la fecha se han descubierto 74 variantes allicas y una seriede subvariantes del gen CYP2D6y el nmero de alelos sigue crecien-do. Entre estos se encuentran alelos funcionantes, alelos con la fun-cin reducida y otros con funcin nula (no funcional), lo que supone

una amplia gama de variabilidad en la actividad enzimtica. Los alelos* 10, * 17, * 36y * 41dar lugar a la disminucin de la actividad sustra-to-dependiente. Se han descubierto alelos nulos del CYP2D6que nocodican una protena funcional y por tanto no se detecta actividadenzimtica residual. Se ha demostrado que los alelos * 3 * 4, * 5, * 6,* 7, * 8, * 11, * 12, * 13, * 14, * 15, * 16, * 18, * 19, * 20, * 21, * 38,* 40, * 42, * 44, * 56y * 62no tienen actividad enzimtica. Estos sonresponsables del fenotipo PM, cuando se presentan como homocigo-

tos o heterocigotos compuestos. Estos alelos son de gran importanciaclnica, ya que a menudo causa alteracin en el aclaramiento del fr-maco y en la respuesta farmacolgica. Entre las variantes ms impor-tantes destacan: CYP2D6 * 2, * 3, * 4, * 5, * 10, * 17y * 41. Por otrolado, el gen CYP2D6est sujeto a variaciones del nmero de copiasque se asocian a menudo con el fenotipo de metabolizadores ultrarr-pidos (UM). Descensos notables en las concentraciones del frmacose han observado en UM con tramadol, venlafaxina, morna, mirtaza-pina y metoprolol. El impacto funcional de los alelos CYP2D6puedeser sustrato-dependiente. Por ejemplo, CYP2D6*17es generalmenteconsiderado como un alelo con la funcin reducida y muestra unavariabilidad notable en su actividad hacia sustratos tales como el dex-trometorfano, la risperidona, la codena y el haloperidol. (46,47)

La consecuencia clnica del polimorsmo del CYP2D6puede serla aparicin de reacciones adversas a los medicamentos o de dismi-nucin de la respuesta. Los medicamentos ms afectados por los po-limorsmos CYP2D6son normalmente aquellos en los que represen-


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ta una va metablica importante, tanto en la activacin para formarmetabolitos activos o de aclaramiento del frmaco. Por ejemplo, losmetabolitos de la encainida son ms potentes que el frmaco origi-

nal y por lo tanto la prolongacin del complejo QRS es ms evidenteen los IM que en los PM. En contraste, la propafenona es un beta-bloqueante ms potente que sus metabolitos y por tanto el efectoteraputico durante el tratamiento con propafenona es ms promi-nente en los PM que en los IM.

El CYP2D6 desempea tambin un papel importante en el me-tabolismo de un gran nmero de otros medicamentos, destacandoaquellos que actan en el Sistema Nervioso Central. Aunque en los

estudios clnicos se ha observado un efecto dosis-gen para algunosantidepresivos tricclicos, es difcil establecer una relacin clara desus parmetros farmacocinticos y farmacodinmicos con las varia-ciones genticas de la CYP2D6, por lo tanto, un ajuste de dosis basa-da en el fenotipo de CYP2D6 no puede recomendarse en la actuali-dad. Hay pruebas iniciales de un efecto de la dosis-gen en inhibido-res selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS), pero los datossobre el efecto del genotipo CYP2D6 / fenotipo en la respuesta a los

ISRS y sus efectos adversos son escasos. Por lo tanto, las recomen-daciones para ajustar la dosis de los ISRS prescritos basndose en elgenotipo CYP2D6 / fenotipo puede ser prematuros. Un nmero deestudios clnicos han indicado que existen relaciones signicativasentre el genotipo CYP2D6 y concentraciones en estado estaciona-rio de la perfenazina, zuclopentixol, la risperidona y el haloperidol.Sin embargo, las conclusiones sobre las relaciones entre el genoti-po CYP2D6 y parkinsonismo y discinesia tarda en los tratamientoscon antipsicticos tradicionales son contradictorios, probablementea causa del pequeo tamao de las muestras, la inclusin de antipsi-cticos con el metabolismo del CYP2D6 variable, y la co-medicacinutilizada. Fenotipo y genotipo CYP2D6parecen ser tiles en la pre-diccin de concentraciones en estado estacionario de algunos fr-macos antipsicticos clsicos, pero su utilidad en la prediccin de losefectos clnicos todava no son concluyentes. (46,47)

Sin embargo el control de la dosicacin es altamente recomen-dable para algunos antipsicticos, incluyendo haloperidol, clorpro-


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mazina, ufenazina, perfenazina, risperidona y la tioridazina, queson metabolizados por el CYP2D6. Es posible combinar control te-raputico del frmaco y las pruebas farmacogenticas para CYP2D6

en la prctica clnica para estos medicamentos. Partiendo de estarecomendacin Lozano y col. han propuesto la relacin entre prola-ctina srica y dosis de risperidona como marcador de la prediccinde los efectos farmacolgicos de este medicamento, concluyendo ensu estudio que la relacin propuesta es adecuada para la deteccinde pacientes con efectos secundarios y pacientes no respondedores,lo que permite detectar los metabolizadores lentos (CYP2D6) de larisperidona (48).

Existe un claro efecto dosis-gen sobre la formacin de metabo-litos de ciertos opioides, pero el signicado clnico de esto puedeser mnimo, ya que el efecto analgsico no se ve alterado en los me-tabolizadores pobres (PMS). El CYP2D6 es la causa gentica de lainactividad en cierto tipo de pacientes de la codena debido a queno se produce la biotrasformacin en morna. Tambin disminuyela ecacia del tramadol, debido a una formacin reducida del me-tabolito activo O-desmetil-tramadol y reduce el aclaramiento de lametadona.

Debido a la importancia del papel de CYP2D6 en el metabolismodel tamoxifeno y su activacin metablica en el metabolito activo, lossujetos PM es probable que presenten fracaso teraputico, y aquellosmetabolizadores ultrarrpidos (UM) son propensos a experimentarefectos adversos y toxicidad. Existe un claro efecto-gen de concentra-cin para la formacin de endoxifeno y 4-OH-tamoxifeno. En pacien-tes tratadas con tamoxifeno, caracterizadas con los alelos CYP2D6 * 4,* 5, * 10, o * 41asociados con menor formacin de metabolito activo,disminuy signicativamente la accin antiestrognica, tuvieron unarecurrencia signicativamente mayor de cncer de mama y perodoslibres de recada ms cortos. As, la forma ms adecuada de abordarel tratamiento con tamoxifeno debe ser a travs de una previa eva-luacin gentica del citocromo CYP2D6, y realizar ajuste de la dosiscuando el genotipo CYP2D6 est determinado en la paciente (49).

Los antiemticos dolasetrn, ondansetrn y tropisetrn, son enparte metabolizados por el CYP2D6, y han demostrado ser menos


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ecaces en los UM que en el resto de pacientes. En general, hay unafuerte relacin de gen-concentracin slo para tropisetrn. La detec-cin del genotipo CYP2D6 antes del tratamiento antiemtico puede

permitir la modicacin de la dosis de antiemticos. Una alternativaes utilizar un agente agonista de la serotonina que se metaboliza deforma independiente de CYP2D6, el granisetrn,

Hasta la fecha, el impacto clnico de la presencia de los alelosCYP2D6no ha llagado a ser evaluado de forma sistemtica para losfrmacos de mayor importancia clnica que se metabolizan princi-palmente por el CYP2D6, Segn una exhaustiva revisin reciente deZhou (47), una correlacin concordante genotipo-fenotipo propor-

cionara una base para predecir el fenotipo con la realizacin depruebas genticas, lo que signicara un importante potencial paraconseguir el ideal de una farmacoterapia personalizada. Sin embar-go, las pruebas de genotipo CYP2D6 no se realizan rutinariamenteen la prctica clnica y son necesarios ms estudios prospectivos so-bre el impacto clnico del CYP2D6 en grandes cohortes de sujetos(33).

cyp2e1. CYP2E1 es una enzima clave en las reacciones de toxi-

cidad, ya que est implicada en la activacin de numerosos procar-cingenos y protoxinas, metaboliza adems numerosos xenobiticoscomo etanol, benzeno, tolueno, nitrosaminas, as como ciertos fr-macos como paracetamol y clorzoxazona. El alelo mutado (C2) delCYP2E1es responsable de la mayor actividad enzimtica.

Los niveles de CYP2E1 varan interindividualmente debido sobretodo a su inducibilidad por xenobiticos como el etanol y compues-tos orgnicos voltiles. Los individuos que sean alcohlicos tienen,por tanto, mayor susceptibilidad a los intermediarios biolgicosreactivos generados por CYP2E1 a partir de sus sustratos. En conse-cuencia, las variaciones interindividuales en la expresin enzimticapueden determinar el grado de toxicidad provocado por estos com-puestos (51).

Existen varios polimorsmos genticos identicados que tambinpueden contribuir a la antes mencionada variabilidad de la enzima,sin embargo, la relacin genotipo-fenotipo no est demostrada an.


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Por eso, ms que el genotipo, la actividad enzimtica 2E1 caracteriza-da por el aclaracin de clorzoxazona, un relajante muscular, pareceser un mtodo prometedor para caracterizar dicha actividad y, por

tanto, para detectar individuos que sean particularmente sensibles aciertos compuestos txicos (52).

cyp2J2. El CYP2J2 es el nico miembro de la subfamilia CYP2J,en el que la enzima se expresa de forma elevada a nivel extrahepti-co, en tejidos como el corazn y endotelio de arterias coronarias y enmenor medida en otros como hgado, rin, pulmn, etc.

Esta enzima metaboliza varios xenobiticos como diclofenac, bu-furarol o ebastina, aunque su importancia radica en la biotransfor-macin del cido araquidnico, especialmente en el corazn (53).El cido araquidnico se transforma por esta va en EETs (cidosepoxieicosatrienoicos), que, como se ha revisado con anteriorida,intervienen en procesos importantes tales como la regulacin de laproliferacin celular, la inamacin, la homeostasis, la regulacinde la secrecin hormonal o el tono muscular liso en los bronquiosy vasos sanguneos. La biosntesis de estos EETs, y en consecuencialos procesos antes citados, puede verse afectada por factores que

afecten a la funcionalidad de CYP2J2, por ejemplo la induccinpor barbitricos o por otros inductores medioambientales, factoresnutricionales, o la propia variabilidad gentica, si bien la impor-tancia clnica de las variantes allicas encontradas est todava pordeterminar (54).

Sf cyp3a.Esta subfamilia se compone de al menos 3genes diferentes: CYP3A4, CYP3A5 y CYP3A7, el CYP3A43tambinse ha identicado recientemente aunque su importancia metablica

es, por ahora, ms que discutible. De estas enzimas, CYP3A4 es laprincipal, representando el 30% del total del citocromo P-450 en elhgado, CYP3A5 presenta una actividad cataltica muy similar mien-tras que CYP3A7 es la forma enzimtica presente en el feto. Debido ala gran similitud cataltica entre CYP3A4 y CYP3A5 as como a la casiexclusiva localizacin fetal de CYP3A7, estas enzimas se suelen deno-minar conjuntamente como CYP3A. Si bien gana terreno la idea deun papel ms preponderante del pensado hasta ahora para CYP3A5en la actividad total de CYP3A.


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Las isoenzimas 3A4 y 3A5 contribuyen al metabolismo de la ma-yor cantidad y ms variados grupos de medicamentos de uso en laactualidad, aunque la 3A5 se expresa mucho menos que la 3A4 y

carece de sustratos especcos. Estas enzimas estn localizadas en r-ganos de particular relevancia en la biodisponibilidad de los frma-cos (Intestino, hgado y rin) y poseen mecanismos de regulacincomplejos, Por un lado, muchos frmacos actan como ligandos dereceptores nucleares hurfanos, que a su vez regulan la expresinde los genes CYP3A4/5, dando como resultado una muy fcil inhi-bicin o induccin de estas enzimas. Por otro lado, la CYP3A4 es lanica enzima del citocromo P-450 que muestra diferencias de gne-ro y se expresa hasta dos veces ms en mujeres que en hombres (55).La facilidad con que la actividad enzimtica puede ser moduladacontrasta con el hecho de que no se han demostrado correlacionesgenotipo-fenotipo farmacolgico y no existe evidencia de una con-tribucin signicativa de los polimorsmos genticos en la actividadde la enzima. Otra interesante caracterstica de esta enzima es quefunciona en forma concertada con la glicoprotena P (Gp-P) parareducir la concentracin intracelular de xenobiticos (15).

A diferencia de las enzimas que exhiben polimorsmo genti-co, con las cuales es relativamente sencillo hacer la caracterizacinde los individuos mediante pruebas de genotipicacin altamenteables, la evaluacin de la actividad cataltica de la enzima CYP3Atiene complicaciones especiales. Tal circunstancia ha ocasionado tr-gicas sorpresas como las de astemizol, terfenadina y cisaprida, meta-bolizados va CYP3A4, pero cuyo metabolismo resultaba fcilmentebloqueado por un numeroso grupo de frmacos, acumulndose loscompuestos originales a niveles cardiotxicos que resultaron letales

en varios casos.Las isoenzimas de la subfamilia P-450 3A (CYP3A) son las enzimas

que predominan en la fase I del metabolismo de frmacos en el hom-bre, adems estas isoenzimas tambin metabolizan otro gran nmerode compuestos como hormonas esteroideas, toxinas y carcingenos.

Debido a la gran cantidad de frmacos metabolizados por estaenzima, la importancia clnica de este citocromo es obvia. Por ejem-plo, en la terapia farmacolgica post-transplante, muchos de los im-


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munosupresores utilizados, por ejemplo tacrolimus o ciclosporina,son sustratos de CYP3A y a menudo de la glicoprotena P (Pgp) enel tracto gastrointestinal, de manera que el uso de otros frmacos

en dicha terapia, por ejemplo esteroides, que alteren la actividad deCYP3A y/o Pgp, pueden afectar a los niveles del immunosupresordemandando un ajuste de su dosis para alcanzar el efecto teraputi-co o evitar efectos adversos (56).

Igualmente, la participacin de CYP3A en el metabolismo de lamayor parte de las estatinas hace que la inhibicin de la enzima seaclave en el aumento de los niveles plasmticos de estos hipocoleste-rolemiantes, provocando as un riesgo de miopata que potencial-

mente puede llegar a ser fatal.CYP3A tambin es importante en el metabolismo de muchas sus-

tancias psicoactivas, como cocana, metadona, ansiolticos, hipnti-cos, antipsicticos, antiepilpticos o los inhibidores de la recaptacinde serotonina (IRSs). Varios de estos IRSs, ampliamente usados, soninhibidores de la actividad enzimtica tanto in vitro como in vivoy, dehecho, muchas de las interacciones observadas tras administrar estosantidepresivos son atribuibles a interacciones con las isoenzimas de

la subfamilia CYP3A. La presencia probada de esta enzima y su acti-vidad en cerebro sugiere que pueda existir un metabolismo y regula-cin local importante, al menos cualitativamente, de estas sustanciasen el sitio de accin, aunque este hecho todava debe conrmarse.

Tomando como ejemplo la metadona, Lozano y cols. han estu-diado la alta variabilidad de la dosicacin de este medicamento enuna poblacin de 216 pacientes incluidos en un programa de mante-nimiento de metadona, encontrado que las variables independientes

asociadas a las dosis elevadas de metadona se correspondan con lapresencia de pacientes con genotipo CYP3A4/A5, posiblemente al-tamente metabolizadores. Otra variable independiente era el sexo,encontrando que las mujeres presentaban dosis medias ms altas ymayores dosis que los hombres, Este ltimo dato se explicara por sumetabolismo va CYP3A4, ya que es la nica enzima del citocromoP-450 que muestra diferencias de gnero y se expresa hasta dos ve-ces ms en mujeres que en hombres, como antes se ha comentado(57).


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De gran importancia clnica son asimismo las interacciones me-diadas por el CYP3A que desembocan en Torsades de Pointes (arritmiasgraves ventriculares que se maniestan con una prolongacin del in-

tervalo QT en el electrocardiograma). Este efecto adverso se ha obser-vado tras el aumento de los niveles plasmticos de ciertos sustratos deCYP3A (ej. terfenadina, astemizol o cisaprida) debido a la administra-cin de frmacos u otras sustancias inhibidores su metabolismo (58).

La actividad CYP3A se encuentra tambin en clulas tumorales,donde puede ejercer un efecto protector para ellas al metabolizarfrmacos anticancergenos.

Otros efectos adversos clnicamente signicativos en los que in-terviene el CYP3A son por ejemplo, la hipotensin derivada del au-mento de niveles plasmticos de antihipertensivos bloqueantes decanales de calcio metabolizados por esta enzima, la ataxia por incre-mento de la toxicidad de carbamazepina al administrarse junto coninhibidores de CYP3A o el ergotismo producido por un incrementode los niveles de ergotamina, un alcaloide sustrato de CYP3A usadocontra la migraa.

Sin embargo, el amplio espectro de frmacos metabolizados porel CYP3A tambin posibilita terapias que, mediante alteracin de laactividad enzimtica, producen unas consecuencias clnicas bene-ciosas, ya sea por ahorro de coste econmico, por ejemplo el aumen-to controlado de los niveles de ciclosporina mediante inhibicin desu metabolismo reduce la dosis necesaria de immunosupresor, ya seapor aumento de ecacia, este es el caso de la terapia combinada delos inhibidores de la proteasa ritonavir y saquinavir, la eciencia deltratamiento aumenta exponencialmente en comparacin con la mo-

noterapia, probablemente por la inhibicin combinada de CYP3A yglicoprotena P (Pgp).

Asimismo, la expresin de CYP3A4/5 se ha sugerido que pue-de ser utilizada como biomarcador en osteosarcomas, el tumor seoms comn en pediatra: una alta expresin de estas enzimas estararelacionada con un mayor riesgo de aparicin de metstasis.

En resumen, este citocromo CYP3A comprende el grupo deenzimas metabolizadoras de frmacos ms importante que existe.


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Descubrir las bases de la gran variabilidad interindividual observada,ya sea por causas genticas, ambientales o causada por xenobiticos,puede ayudar a evitar numerosas interacciones que acarrean efectos

adversos o fallos teraputicos clnicamente importantes.cyp4F2.Es una oxidasa de la vitamina K1. Los portadores del

alelo V433M del gen CYP4F2 tienen una reducida capacidad parametabolizar dicha vitammina, secundaria a una disminucin depen-diente de rs2108622 en concentraciones del estado estacionario dela enzima heptica. Por lo tanto, los pacientes con polimorsmors2108622 es probable que tengan niveles elevados de VK1 heptica,por lo que requieren una dosis ms alta de warfarina para obtener

la misma respuesta anticoagulante. Los pacientes que portan dichamutacin en homocigosis, alrededor del 8% en la poblacin blan-ca, requieren alrededor de 1 mg/da ms warfarina que los que notienen dicho alelo, que constituyen aproximadamente el 50% de lacitada poblacin (59).

Otras enzimas metabolizadoras de medicamentos

n-sfs 2 (nat2).La acetilacin es otra de lasrutas metablicas ms activas en la degradacin de xenobiticos.Varios alelos del gen NAT2 se traducen en una enzima de baja ac-tividad, dividiendo a la poblacin en acetiladores rpidos (AR) ylentos (AL) de frmacos como isoniacida, hidralazina, dapsona,sulfamidas, dipirona y cafena. En negros y poblacin caucsicade Europa y Norte Amrica hay alrededor de 70% de acetiladoreslentos, mientras en las poblaciones orientales corresponden sloentre 10% y 30%. Los hispanos aparecen en un lugar intermedio

entre blanco/africanos y asiticos con 60% de AL. Aunque no sehan establecido en forma concluyente las consecuencias clnicasdel fenotipo acetilador en el metabolismo de frmacos, s se haasociado el fenotipo AL con mayor riesgo de neuropata por iso-niacida, de sndrome lpico inducido por hidralazina y de reac-ciones txicas provocadas por sulfamidas. Sin embargo, aunqueeste marcador farmacogentico se conoce desde hace 50 aos, lacaracterizacin genotpica NAT2 todava no ha pasado a la prcti-ca clnica (60).


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msfss.La metilacin es una importante va del meta-bolismo de frmacos, hormonas, neurotransmisores y macromol-culas como protenas, ARN y ADN (61). La tiopurina S-metiltrans-

ferasa (TPMT), una enzima genticamente polimrca, cataliza lametilacin de los frmacos del grupo de las tiopurinas (azatioprina,mercaptopurina y tioguanina). La actividad de TPMT vara entre di-ferentes grupos tnicos (62), y la farmacogentica de la TPMT repre-senta uno de los mejores ejemplos de las potenciales implicacionesclnicas del polimorsmo gentico de una enzima metabolizante defrmacos, porque las tiopurinas tienen relativamente estrecho ndiceteraputico y adems se usan para tratar situaciones de alto impactoclnico en los pacientes, tales como leucemia linfoblstica aguda, en-fermedades autoinmunes, o en personas que requieren trasplantesde rganos.

El proceso metablico de estos derivados de la tiopurina condu-ce a la formacin del compuesto tioguanina nucletido (TGN), unmetabolito activo. Son varias las enzimas encargadas de este proce-so, siendo la principal la hipoxantina-fosforibosil-transferasa. En faseposterior el TGN es inactivado, bien por oxidacin por la enzimaxantina-oxidasa o por metilacin por la tiopurina-metil-transferasa(TPMT). Numerosos estudios ponen de maniesto la aparicin detoxicidad hematopoytica grave, a veces mortal, cuando ciertos pa-cientes han sido tratados con dosis de tiopurinas convencionales. Laexplicacin de estos procesos est en el hecho de que en el tejidohematopoytico la actividad de la enzima xantina-oxidasa es mni-ma, quedando por tanto como nico mecanismo de inactivacin delTGN la metilacin por TPMT. De aqu la importancia de conocer elpolimorsmo gentico que nos marcar la actividad de la TPMT, ya

que la accin txica de los frmacos que tratamos vendr dada por lanula o baja actividad de la misma.

Al menos ocho variantes allicas estn asociadas con una baja acti-vidad de la enzima TMPT. De los estudios de poblacin se deduce queaproximadamente el 90% de los individuos tienen actividad alta, el10% actividad intermedia y el 0,3% actividad baja o no detectable.

Usuarios de tiopurinas con baja o ausente actividad TPMT es-tn en riesgo de sufrir mielosupresin inducida por estos frmacos.


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Debido a las consecuencias potencialmente graves debido a la pre-sencia de polimorsmos decientes se recomienda la genotipica-cin en potenciales usuarios. Sin embargo, en el ao 2005 slo en

12% de los departamentos de oncologa, hematologa y pediatra delos EEUU aplicaban con regularidad la geno o la fenotipicacinantes de administrar tiopurinas (63).

Recientemente se demostr una favorable relacin de costo-efec-tividad del genotipo TPMT previo al tratamiento con tiopurinas ennios con diagnstico de leucemia linfoblstica aguda. Concluyenlos autores que la genotipicacin TPMT debera de ser seriamenteconsiderada como parte integral de la atencin previa al tratamiento

con tiopurinas (63).Si jamos nuestro inters en la azatioprina, un frmaco utilizado

durante aos como tratamiento inmunosupresor en pacientes some-tidos a transplantes de rganos, podemos ver que su uso se ha exten-dido para el tratamiento de enfermedades a las que se le supone unorigen inmunolgico. Este es el caso de la enfermedad inamatoriaintestinal, de la que existe un estudio con ms de 700 pacientes quereciben una dosis ja de 2 mg/kg/da, en el que se describe que el

5% de los pacientes mostraron signos evidentes de toxicidad para lamdula sea, y de entre ellos, tres desarrollaron pancitopenia y dosmurieron tras un proceso sptico. La pregunta inmediata es si estasmuertes podan haber sido evitadas con un tratamiento individuali-zado, tras el estudio de las caractersticas genticas de los pacientes,en lo que se reere a la TPMT.

Reacciones de Fase II

Las reacciones de fase II son reacciones de conjugacin en lascules el frmaco o metabolito procedente de la fase I se acopla a unsustrato endgeno aumentando as el tamao de la molcula, con locual se inactiva el frmaco y se facilita su excrecin.

udp-gsfs (ugt). Una de las enzimas que inter-viene en reacciones de conjugacin es la UDP-Glucuroniltransferasa(UGT) que tambin forman una superfamilia gentica y que son res-


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ponsables de las reacciones de glucuronidacin. Entre los enzimasdescritos pertenecientes a esta familia destacan UGT1A1, UGT1A4,UGT1A7 UGT1A9 y UGT2B7.

El irinotecn, utilizado en el tratamiento del cncer colorectal me-tasttico, es uno de los frmacos en los que mayor importancia tieneel polimorsmo de la uridina difosfato glucuronil transferasa en sumetabolismo. El SN-38 es el metabolito activo del irinotecn y es glu-curonizado a travs de la UGT1A1 (que metaboliza tambin la bilirru-bina) a un metabolito inactivoa. Las principales reacciones adversas delirinotecn son la neutropenia y la diarrea. Esta ltima en determina-dos pacientes puede provocar deshidratacin, infeccin, hospitaliza-

ciones y muerte. Hay variantes allicas de la UGT1A1, especialmenteUGT1A1*28, con una actividad metabolizadora reducida que explicanal menos en parte la variabilidad interindividual observada en la farma-cocintica y toxicidad del irinotecn (64).

Como el UGT1A1 es responsable, a travs de la glucuronidacin,de la conversin del metabolito activo del irinotecan, el SN-38, a sumetabolito inactivo SN-38G, la variabilidad en la expresin del genUGT1A1 da lugar a diferencias interindividuales en la formacin de

SN-38G. Consecuentemente, la presencia de siete u ocho repeticio-nes del dinucletido TA en la regin promotora del gen UGT1A1da lugar a una formacin reducida de SN-38G y, por tan

Espuesta a Los Medicamentos

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