Espinosa García Noemí Dalia Pérez Reyes América Semestre 2006-II

Espinosa García Noemí DaliaEspinosa García Noemí Dalia

Pérez Reyes AméricaPérez Reyes América

Semestre 2006-IISemestre 2006-II

UNAM, FACULTAD DE QUÍMICAUNAM, FACULTAD DE QUÍMICA

Inmunología Aplicada Inmunología Aplicada

Grupo 02Grupo 02

Profesora: Ma. Dolores Lastra AzpilicuetaProfesora: Ma. Dolores Lastra Azpilicueta

IntroducciónIntroducción Una de las tantas funciones del Sistema Inmune es proteger al Una de las tantas funciones del Sistema Inmune es proteger al

organismo de las agresiones externas principalmente de los agentes organismo de las agresiones externas principalmente de los agentes microbiológicos.microbiológicos.

Las respuestas inmunitarias adaptativas son provocadas por antígenos Las respuestas inmunitarias adaptativas son provocadas por antígenos asociadas con agentes infecciosos en la mayoría de los casos. asociadas con agentes infecciosos en la mayoría de los casos.

La tolerancia a lo propio se adquiere durante el desarrollo de los La tolerancia a lo propio se adquiere durante el desarrollo de los linfocitos en los órganos linfoides primarios (Tolerancia central) y el la linfocitos en los órganos linfoides primarios (Tolerancia central) y el la periferia (Tolerancia periférica), por eliminación o inactivación de los periferia (Tolerancia periférica), por eliminación o inactivación de los clones celulares potencialmente autoreactivos. clones celulares potencialmente autoreactivos.

AUTOINMUNIDADAUTOINMUNIDAD

DEFINICIÓNDEFINICIÓN La autoinmunidad es la insuficiencia o pérdida de los La autoinmunidad es la insuficiencia o pérdida de los

mecanismos responsables de la tolerancia a lo propio.mecanismos responsables de la tolerancia a lo propio.

En esta se desarrolla una respuesta inmune humoral o En esta se desarrolla una respuesta inmune humoral o celular contra antígenos propios. celular contra antígenos propios.

La consecuencia normal es una respuesta inmunitaria La consecuencia normal es una respuesta inmunitaria adaptativa contra un antígeno extraño con la eliminación adaptativa contra un antígeno extraño con la eliminación del mismodel mismo

Si el antígeno es propio el antígeno no se puede eliminar y Si el antígeno es propio el antígeno no se puede eliminar y la respuesta es continua, por lo tanto, las vías efectoras de la respuesta es continua, por lo tanto, las vías efectoras de la inmunidad causan daño inflamatorio crónico a los tejidos, la inmunidad causan daño inflamatorio crónico a los tejidos, lo cual puede ser fatal.lo cual puede ser fatal.

Mecanismos de Mecanismos de autoinmunidadautoinmunidad

El fenómeno de autoinmunidad se produce por El fenómeno de autoinmunidad se produce por múltiples factores, entre los cuales destacan:múltiples factores, entre los cuales destacan:

• Anormalidades en los linfocitosAnormalidades en los linfocitos

• Factores genéticosFactores genéticos

• Papel de la infeccionesPapel de la infecciones

• Factores hormonalesFactores hormonales

• Otros mecanismos Otros mecanismos

Anormalidades en los Anormalidades en los linfocitoslinfocitos

Pueden ocurrir en los linfocitos B, T o en ambos. La Pueden ocurrir en los linfocitos B, T o en ambos. La pérdida de la autotolerancia puede ser pérdida de la autotolerancia puede ser consecuencia de: consecuencia de:

Selección o regulación anomalas de los linfocitos Selección o regulación anomalas de los linfocitos autoreactivos.autoreactivos.

Alteración en la presentación de autoantígenos al Alteración en la presentación de autoantígenos al sistema inmunitario.sistema inmunitario.

FactoresFactores genéticos genéticos La mayoría de las enfermedades autoinmunes tiene La mayoría de las enfermedades autoinmunes tiene

un fuerte componente genético. ejemplos de un fuerte componente genético. ejemplos de alteraciones genéticas:alteraciones genéticas:

Alteración genética del sistema HLAAlteración genética del sistema HLA Deficiencia congénitas de proteínas del Deficiencia congénitas de proteínas del

complementocomplemento Gen de IL-2Gen de IL-2 Mutación del gen FasMutación del gen Fas Alteraciones en la génesis de las inmunoglobulinasAlteraciones en la génesis de las inmunoglobulinas Gen de CTLA-4Gen de CTLA-4

Los estudios de poblaciones demuestran la asociación de la susceptibilidad a la diabetes mellitus insulinodependiente (DMIB) con el genotipo HLA

Janeway, et. al, 2001

Papel de las infeccionesPapel de las infecciones

Las lesiones de la autoinmunidad no se deben al Las lesiones de la autoinmunidad no se deben al agente infeccioso (virus o bacterias) propiamente agente infeccioso (virus o bacterias) propiamente dicho, sino que son el resultado de las respuestas dicho, sino que son el resultado de las respuestas inmunitarias del hospedero que pueden haber sido inmunitarias del hospedero que pueden haber sido desencadenadas o alteradas en su regulación por el desencadenadas o alteradas en su regulación por el microorganismo.microorganismo.

Asociación de las infecciones con enfermedades autoinmunes. Severas enfermedades autoinmunes ocurren después de infecciones específicas y son presumiblemente consecuencia de la infección.


Factores hormonalesFactores hormonales La mayoría de las enfermedades autoinmunes La mayoría de las enfermedades autoinmunes

ocurre en mujeres. En el Lupus la frecuencia de ocurre en mujeres. En el Lupus la frecuencia de la enfermedad en mujeres con respecto a los la enfermedad en mujeres con respecto a los hombres es de 10:1.hombres es de 10:1.

El papel de las hormonas sexuales se puede El papel de las hormonas sexuales se puede relacionar con lo siguiente:relacionar con lo siguiente:

Los estrógenos estimulan la producción de IgG que Los estrógenos estimulan la producción de IgG que puede formar complejos inmunes.puede formar complejos inmunes.

Los andrógenos tienen cierto efecto inmunosupresor Los andrógenos tienen cierto efecto inmunosupresor ya que favorecen el desarrollo de linfocitos T ya que favorecen el desarrollo de linfocitos T reguladores.reguladores.

Otros factoresOtros factores Existen autoantígenos que normalmente no son visibles para el Existen autoantígenos que normalmente no son visibles para el

sistema inmune por lo tanto no han inducido tolerancia. sistema inmune por lo tanto no han inducido tolerancia.

En situaciones donde hay alteraciones en tejidos como En situaciones donde hay alteraciones en tejidos como inflamación se pueden exponer estos autoantígenos y producir inflamación se pueden exponer estos autoantígenos y producir aanticuerposnticuerpos con el consecuente daño tisular. con el consecuente daño tisular.

Se ha visto que algunas personas que tienen Se ha visto que algunas personas que tienen inmunodeficiencias tienen mayor riesgo de desarrollar inmunodeficiencias tienen mayor riesgo de desarrollar enfermedades autoinmunes. Por ejemplo en la enfermedades autoinmunes. Por ejemplo en la hipogammaglobulinemiahipogammaglobulinemia..

Dependiendo si la respuesta está dirigida principalmente a:Dependiendo si la respuesta está dirigida principalmente a:•Antígenos localizados en un tejido específico (ÓRGANO-ESPECÍFICAS).Antígenos localizados en un tejido específico (ÓRGANO-ESPECÍFICAS).•Antígenos sistémicos (NO ÓRGANO-ESPECÍFICAS).Antígenos sistémicos (NO ÓRGANO-ESPECÍFICAS).


Reacciones autoinmunes mediadas Reacciones autoinmunes mediadas por anticuerpos (Tipo II)por anticuerpos (Tipo II)

Se producen autoanticuerpos, que generalmente son de tipo Se producen autoanticuerpos, que generalmente son de tipo IgG o IgM específicos para los antígenos propios tanto IgG o IgM específicos para los antígenos propios tanto localizados en superficies celulares como en matriz localizados en superficies celulares como en matriz extracelular.extracelular.

Producen síntomas distintos según el origen y naturaleza del Producen síntomas distintos según el origen y naturaleza del antígeno.antígeno.

Existen diversos mecanismos por los que un anticuerpo puede Existen diversos mecanismos por los que un anticuerpo puede

causar enfermedadcausar enfermedad.

Reacciones autoinmunes mediadas por Reacciones autoinmunes mediadas por anticuerpos (Tipo II)anticuerpos (Tipo II)

Enfermedades autoinmunitarias causadas por autoanticuerpos contra receptores en superficie. Estos anticuerpos producen efectos diferentes si son agonistas (estimulan) o antagonistas (inhiben)


En la anemia hemolítica autoinmunitaria Se tiene una respuesta autoinmunitaria de IgM o IgG contra antígenos localizados en la superficie de los eritrocitos


Una clase de hepersensibilidad tipo II Se produce cuando el autoanticuerpo se une a un receptor de superficie celular; como en la enfermedad de Graves


En la miastenia grave los autoanticuerpos inhiben la función del receptor


Mediadas por inmunocomplejos Mediadas por inmunocomplejos (Tipo III)(Tipo III)

Producen síntomas según el lugar de deposición.Producen síntomas según el lugar de deposición.

Los inmunocomplejos se forman siempre que tiene Los inmunocomplejos se forman siempre que tiene lugar una respuesta inmune frente a antígenos lugar una respuesta inmune frente a antígenos solubles.solubles.

Estos complejos son eliminados por células con Estos complejos son eliminados por células con receptores específicos para proteínas del receptores específicos para proteínas del complemento y para la porción Fc de las complemento y para la porción Fc de las inmunoglobulinas.inmunoglobulinas.

Cuando la cantidad de inmunocomplejos generada es Cuando la cantidad de inmunocomplejos generada es demasiado elevada para poder ser eliminada, se deposita demasiado elevada para poder ser eliminada, se deposita en los glomérulos del riñón y en pequeños vasos en los glomérulos del riñón y en pequeños vasos sanguíneos donde el flujo sanguíneo es menos intenso.sanguíneos donde el flujo sanguíneo es menos intenso.

Se produce una reacción inflamatoria en el lugar del Se produce una reacción inflamatoria en el lugar del depósito (causando nefritis, vasculitis artritis, etc.)depósito (causando nefritis, vasculitis artritis, etc.)

• Cuando es causada por patógenos se resuelve Cuando es causada por patógenos se resuelve eliminando al antígeno.eliminando al antígeno.

• Cuando es causada por antígenos solubles propios, los Cuando es causada por antígenos solubles propios, los inmunocomplejos nunca se agotan.inmunocomplejos nunca se agotan.


Lupus Eritematoso SistémicoLupus Eritematoso Sistémico


Se forman gran cantidad de autoanticuerpos frente a Se forman gran cantidad de autoanticuerpos frente a DNA, histonas, ribosomas, snRNP, scRNP, de modo DNA, histonas, ribosomas, snRNP, scRNP, de modo que tiene lugar una continua formación de pequeños que tiene lugar una continua formación de pequeños complejos inmunes que se depositan en el riñón, complejos inmunes que se depositan en el riñón, vasos, articulaciones etc.vasos, articulaciones etc.

Se han implicado algunos genes en la etiología de Se han implicado algunos genes en la etiología de LES, y se han agrupado en tres categorías, basadas LES, y se han agrupado en tres categorías, basadas en su función fisiológica:en su función fisiológica:

• Los primeros son genes cuyos productos son activos en Los primeros son genes cuyos productos son activos en mecanismos para eliminar las células muertas o moribundas.mecanismos para eliminar las células muertas o moribundas.

• Los segundos son los que codifican proteínas que regulan los Los segundos son los que codifican proteínas que regulan los umbrales de tolerancia y activación de los linfocitos B y T.umbrales de tolerancia y activación de los linfocitos B y T.

• Los terceros son genes que codifican proteínas que modifican Los terceros son genes que codifican proteínas que modifican la expresión de Lupus en cada uno de los órganos por su la expresión de Lupus en cada uno de los órganos por su implicacion en la inflamación mediada por inmunocomplejos implicacion en la inflamación mediada por inmunocomplejos


Los genes que codifican tres clases funcionales de proteínas están implicados en la etiología del LES


La deposición de inmunocomplejos en el glomérulo renal, causa fallo renal en el LES


a) El depósito de inmunocomplejo causa un espaciamiento en la membrana glomerular

b) Sección glumerular teñida con antiinmunoglobulina fluorescente que revelar el depósito de inmunoglubulina en la membrana basal.

c) Microscopia electrónica. Se aprecian complejos imnunitarios como depósitos densos de proteínas.


web.unife.it

www.uaq.mx

Mediadas por células T Mediadas por células T (Tipo IV)(Tipo IV)

Enfermedad Mecanismo Consecuencia

Esclerosis múltiple

Parece existir células T específicas para la proteína básica de la mielina

de los exones neurales

Destrucción de las vainas de mielina que rodean los axones de las células

nerviosas en el cerebro y en la médula espinal.

Artritis reumatoide

Puede ser causada por células Th1 específicas de un antígeno todavía

no identificado y presente en articulaciones.

La unión con el antígeno desencadena la liberación de

linfocinas por las células T que inician la inflamación local dentro de las articulaciones y destrucción de

articulaciones por la acumulación de PMN y macrofágos.

Diabetes mellitus

Mediada por células Tc, que reconocen peptidos de una proteína

específica de células beta

Las células del páncreas, productoras de insulina, son destruidas selectivamente.

Ya no hay síntesis de insulina


Destrucción selectiva de células beta pancráticas en la diabetes mellitus insulinodependiente (DMID) indica que el autoantígeno se produce en las células beta y se reconoce en su superficie.

Diagnóstico Diagnóstico

Se basa en particular en el seguimiento de criterios que definen una enfermedad, la búsqueda de autoanticuerpos son gran ayuda para el diagnóstico.

Algunas técnicas que ayudan en el diagnóstico son inmunofluorescencia, ELISA, aglutinación pasiva, y análisis molecular entre otras.


El diagnóstico del lupus eritematoso sistémico (LES) se basa en 11 criterios, de los cuales se requieren 4 o más de estos criterios, ya sea en secuencia o simultáneamente, durante cualquier intervalo de la observación:

1. Erupción malar2. Erupción discoide3. Fotosensibilidad 4. Artritis 5. Úlceras bucales6. Serositis 7. Trastorno renal 8. Trastorno neurológico 9. Trastorno hematológico10. Trastorno inmunitario11. Anticuerpo antinuclear


DETECCIÓN DE ANTICUERPOS ANTINUCLEARES

Es una determinación analítica que mide las inmunoglobulinas IgG que son específicas contra antígenos del núcleo de células del propio cuerpo, son específicas para varios antígenos nucleares que incluyen a DNA de cadena sencilla o doble, histona y ribonucleoproteínas.

La presencia de anticuerpos antinucleares (ANAs) en la sangre puede indicar:

(Nifli, A.P, 2006)

DETECCIÓN DE ANTICUERPOS ANTINUCLEARES

Los diferentes patrones de tinción son más específicos de ciertas enfermedades:

Patrón homogéneo (LES, Enfermedad mixta del colágeno); anticuerpos antinucleares específicos para ribonucleoproteína.Patrón perfilado (LES) Patrón moteado (LES, Escleroderma, Artritis Reumatoide, Enfermedad mixta del colágeno, Síndrome de Sjogren, Polimiositis) Patrón nucleolar (Escleroderma, Polimiositis)

INMUNOFLUORESCENCIA INDIRECTA

Es una técnica complementaria para el estudio de la autoinmunidad. El método se desarrolla usando:

•Improntas de monocapas de del cultivo HEp-2•Improntas de Crithidia lucilliae para la detección de dsDNA.

http://www.laci.com.ar/consejos/imagenes/CelulasHep2.jpg

Tratamiento Tratamiento

Las terapias inmunosupresoras tratan de bloquear la respuesta adaptativa contra un autoantígeno y lo hacen bloqueando la proliferación de los linfocitos T.

• Azatioprina o la ciclosfosfamida, son muy poco específicos ya que matan a todas las células en división.

• Ciclosporina, KF506 o rapamicina inhiben específicamente la proliferación de los linfocitos T mediante el bloqueo de la síntesis de la IL-2 (citocina responsable de su proliferación); además inhiben la proliferación de los clones T autorreactivos, inhiben también la respuesta inmune contra patógenos u otro tipo de antígenos.

BibliografíaBibliografía Janeway, C.A.; Travers, P.; Walport, M.J.; INMUNOBIOLOGÍA “El sistema inmunitario en condiciones de salud y enfermedad”, 2e ed, Masson (2003), Barcelona (España), pág.; 501-522

Imágenes: Janeway, C.A.; et.al, 2ed en inglés (2001)

Abbas, A.K; Lichtman, A.H; INMUNOLOGÍA CELULAR Y MOLECULAR; 5a ed. Elsevier, Madrid, España (2004), pág.: 411-431

Cruse, J.M; Lewis, R.E; ILLUSTRATED DICTIONARY OF INMUNOLOGY, 2e ed, CRC Press LLC, USA (2003), pág,:54-55, 71, 316, 386

Nifli, A.P., Notas G., Mamoulaki, M., Niniraki M., Ampartzaki V., Theodorophulos P.A., Kopnitsky M.J., Castanas E. Comparison of a multiplex, bead-based fluorescent assay and immninofluorescence methods for the detection of ANA and ANCA autoantibodies in human serum. J. Immunol. Methods 2006; 311:189-197

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