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Esclerosis TuberosaPresentación de un caso

M. Renata Oborski1, Romina A. Garuti2, Lucía E. Carmona Cuello3, Lucía Capelli3, Alejandro Sanz3; Nadia G. Cañadas4, Graciela Carabajal5 y Miguel A. Mazzini6

RESUMEN

ABSTRACT

La Esclerosis tuberosa (ET) es un síndrome neurocutáneo autosómico dominante que se caracteriza por el desarrollo de múltiples hamartomas en distintas localizaciones. Todos los órganos pueden estar comprometidos a excepción de músculo esquelético, médula ósea y nervios periféricos. La incidencia es de 1/10.000, aunque se propone que la misma sería mayor debido a que existen casos no diagnosticados a causa de su escaso compromiso clínico. Se comunica el caso de un paciente de sexo masculino de 18 años de edad con diagnóstico de ET en la infancia con manifestaciones cutáneas floridas de esta genodermatosis.

Palabras clave: esclerosistuberosa; angiofibroma; rapamicina

Tuberous sclerosis. A case report

Tuberous  sclerosis  (TS) is  an  autosomal  dominant  neurocutaneous syndrome characterized by  the development of multiple hamartomas in different locations. All organs may be involved with the exception of skeletal muscle, bone marrow and peripheral nerves. The incidence is 1/10,000, although this may be an underestimation due to subclinical disease. We report a case of an 18-year-old male patient with TS with florid cutaneous manifestations of this genetic disease.

Key words: tuberous sclerosis; angiofibroma; rapamycin

1 Carrera de especialista en Dermatología SAD.2 Jefa de residentes de Dermatología.3 Residente de Dermatología.4 Médico de planta5 Médica de planta Anatomía Patológica.6 Jefe de ServicioHospital Churruca, Buenos Aires, Argentina

Arch. Argent. Dermatol. 2013; 63 (4): 157-161

► CASO CLÍNICO

Paciente de sexo masculino, de 18 años de edad, con antecedentes de retraso madurativo, convulsiones en tratamiento con vigabatrin y risperidona, y diagnóstico de esclerosis tuberosa (ET) en la infancia sin seguimien-to, que consultó a nuestro servicio en agosto de 2011 por presentar pequeñas pápulas eritemato parduzcas de superficie lisa distribuidas en forma simétrica en me-jillas y alas nasales compatibles con angiofibromas (Fig. 1). También se observaron acrocordones en espalda, cara lateral y posterior del cuello. En el examen esto-matológico se encontraron como datos positivos: pits

dentales en incisivos centrales de la arcada dentaria su-perior e hiperplasia gingival. Además se apreciaron cua-tro máculas hipopigmentadas lanceoladas de 3 a 4 cen-tímetros de diámetro localizadas en abdomen y región supramamilar izquierda (Fig. 2). Presentaba también pla-cas eritemato-parduzcas de aspecto rugoso en región lumbosacra y región superior de la espalda compatibles con piel de zapa (Fig. 3). En el dedo medio de la mano derecha y hállux de pie izquierdo se observaron tumores de Köenen (Fig. 4). Se realizaron biopsias de una de las pápulas de la cara y de una placa de la región lumbosacra. En la primera, con hematoxilina y eosina, se observaron en la dermis nume-

Recibido: 7-5-2012.Aceptado para publicación: 3-5-2013.

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Fig. 1: Angiofibromas en mejillas y alas de la nariz.

Fig. 2: Máculas albinóticas lanceoladas de 3 a 4 centímetros de diámetro localizadas en abdomen y región supramamilar izquier-da.

rosos capilares rodeados por tejido conectivo denso com-patible con angiofibroma, y en la lesión de la espalda se observó una epidermis sin alteraciones, visualizándose en la dermis tejido conectivo denso sin anexos pilo-sebáceos y con técnica para fibras elásticas (Azul Victoria), se obser-vó dilución de la mismas por abundante colágeno, compa-tibles con nevo de tejido conectivo. Se solicitaron estudios de laboratorio, ecocardiograma transtorácico y ecografía renal que se encontraron dentro de parámetros normales. Se realizaron estudios genéticos del grupo familiar para la mutación, siendo negativos en ambos padres, intepre-tándose que se trataba de una mutación de novo. Fue evaluado por el servicio de neurología donde se le solicitó una tomografía de encéfalo que informó calcifica-ciones subependimarias en ambos hemisferios y en región

Fig. 3: Nevos conectivos en región lumbosacra y región superior de espalda.

Fig. 4: Tumor de Köenen en hállux de pie izquierdo.

ganglio basal derecha e hipodensidades en la sustancia blanca subcortical y profunda de ambos hemisferios cere-brales (Fig. 5). También fue evaluado por el servicio de oftalmología donde le realizaron un fondo de ojo y una retinofluorescei-

159M. Renata Oborski y colaboradores

nografía encontrando en ambos ojos imágenes compati-bles con hamartomas retinianos (Fig. 6). Nuestro paciente presentaba 6 criterios mayores (an-giofibromas faciales, fibromas ungulares, máculas hipo-melanóticas, nevos de tejido conectivo, hamartomas reti-nianos y nódulos subependimarios) y 1 criterio menor (pits dentales) para el diagnóstico de ET. Algunos angiofibromas de la cara y acrocordones fueron electrocoagulados y se planteó la posibilidad de comenzar tratamiento con rapamicina tópica o asociada a tacrolimus. Se advirtió al paciente la posibilidad de re-tacrolimus. Se advirtió al paciente la posibilidad de re-cidiva de los mismos. Este tratamiento no pudo realizarse debido a la dificultad de formular rapamicina en forma tópica. Actualmente se encuentra en seguimiento y plan de tratamiento por los servicios de neurología y oftalmología de nuestro hospital, quienes debido a la estabilidad clinica del paciente decidieron mantener una conducta expectan-te en cuanto a la administración oral de este inmunosupre-sor.

► DISCUSIÓN

La esclerosis tuberosa ET o epiloia (EPI: epilepsia, LOW: baja, I: inteligencia y A: adenomas) fue descripta por Bour-neville (1880-1900) 1. Es una enfermedad multisistémica de herencia autosómica dominante, de alta penetrancia y variabilidad, con manifestaciones neurocutáneas caracte-rizadas por tener fenotipos variables y distribución de múl-tiples hamartomas en distintos órganos. La prevalencia es de 1/6000 en la población general2. La tríada clásica, con-vulsiones, retardo mental y angiofibromas, se observa solo en el 30 % de los pacientes. Las 2/3 partes de los casos son causados por mutaciones de novo o son efecto de mosaicismos. Las manifestaciones clínicas surgen de mu-taciones en dos genes supresores de tumores: TSC1 (lo-calizado en 9q34) y TSC2 (localizado en 16p13). Existen aproximadamente 400 mutaciones diferentes para ambos genes. Estos codifican dos proteínas: hamartina y tuberi-na, respectivamente, y forman un heterodímero que en su estado basal actúa como un activador de GTPasa sobre la proteína Rheb, homóloga de la proteína Ras, que al estar unida a GTP activa al complejo mTOR. La activación del complejo hamartina- tuberina inactiva a la proteína Rheb, disminuyendo los niveles del mTOR (target de rapamicina). En la ET las mutaciones del complejo hamartina-tuberi-na disminuyen la actividad GTPasa, produciendo aumento de la concentración del mTOR y estimulando la prolifera-ción celular3-5. En los casos de ET que son transmitidos ge-néticamente no hay diferencia en la localización de la mu-tación, mientras que en los casos que se desarrollan por una mutación de novo, son cuatro veces más frecuentes las mutaciones a nivel del gen TSC2 que a nivel de TSC1. También hay evidencia que sostiene que las mutaciones a nivel de TSC2 tienden a generar fenotipos más severos de la enfermedad5. El diagnóstico es fundamentalmente clínico y gene-ralmente surge a partir de las manifestaciones cutáneas. Existen criterios mayores y menores que asociados de-terminan el diagnóstico definitivo, probable o posible de esclerosis tuberosa (Tabla I). Dentro de los criterios mayores se encuentran los angiofibromas faciales, que generalmente aparecen en la infancia y aumentan en número y tamaño al llegar a la pubertad; los fibromas ungulares o periungulares (tumo-res de Köenen) se observan predominantemente en pies y aparecen en la pubertad en el 20 al 50% de los casos; las máculas albinóticas tienen una forma lanceolada, son uno de los signos de aparición más temprana y frecuente; los nevos de tejido conectivo (piel de zapa) se comunican con una frecuencia del 25 a 85% y se localizan principalmente en área lumbosacra. Los hamartomas retinianos afectan un 30 a 50 % de los pacientes. Dentro de las manifesta-ciones neurológicas, los tubérculos corticales, los nódulos y el astrocitoma de células gigantes subependimario, se encuentran en un 40 a 70 % de los pacientes. Las convul-siones son uno de los signos más prevalentes y desafian-tes dentro de la esclerosis tuberosa, siendo manifestación clínica de los anteriores. Ocurren en forma muy frecuente.

Fig. 5: TAC de cerebro sin contraste: calcificaciones subependi-marias en ambos hemisferios y en región ganglio basal derecha.

Fig. 6: Fondo de ojo se observan hamartomas retinianos que bri-llan con la administración de fluoresceína.

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Tabla I: Criterios diagnósticos de esclerosis tuberosa6.

Habitualmente son refractarias al tratamiento médico, in-cluso a la politerapia con anticonvulsivantes, por lo que en algunos casos requieren tratamiento quirúrgico. Cuando aparecen a edad temprana se asocian a retraso madura-tivo en un 20 a 30% de los pacientes. El tratamiento con vigabatrin, inhibidor irreversible del ácido g-aminobutírico (GABA) transaminasa, parece ser beneficioso en estos ca-sos2-6. Dentro de los tratamientos descriptos para los angio-fibromas, se han empleado diversas opciones, incluyendo la escisión simple, criocirugía, curetaje, dermoabrasión, láser de CO2 y terapia fotodinámica. Ningún tratamiento ha demostrado ser efectivo para controlar su aparición y/o evitar las recidivas. La rapamicina es un fármaco inmunosupresor que se utiliza principalmente en pacientes con transplantes rena-les. Éste interfiere en la vía de la proteína mTOR, responsa-ble de la proliferación celular y de la inhibición de la apop-tosis en los pacientes con ET. Se ha sugerido que las vías por las que la rapamicina disminuye el número y el tamaño de los tumores en ET serían la inhibición de la angiogéne-sis y de factores de crecimiento aberrantes, aunque estos fenómenos sólo se han comprobado en lesiones hamarto-matosas extracutáneas (cerebro, riñón y pulmón) 7. Recientemente algunos estudios sugirieron que el tratamiento con rapamicina es efectivo para neoplasias asociadas a ET. La administración oral demostró reducir el volumen de los angiomiolipomas renales, y con esto el tamaño y número de los angiofibromas faciales, por lo que se planteó su uso tópico en estos casos en forma de un-

güento al 1%. Se inició con una frecuencia de dos aplica-ciones diarias, observándose luego de una semana dismi-nución del eritema y luego de seis, reducción del número y tamaño de angiofibromas. Dentro del perfil de efectos adversos de esta droga se describen aumento de infeccio-nes oportunistas, aumento en los niveles de colesterol, al-teración de la función renal y úlceras orales, aunque no se observaron con la administración tópica8. También se des-cribió su uso por vía oral para las manifestaciones pulmo-nares y cerebrales9. Existen nuevas terapias que asocian rapamicina 0,2% con tacrolimus 0,03% en ungüento para el tratamiento de angiofibromas, observándose resultados prometedores con su utilización y un perfil bajo de efectos adversos10.

► CONCLUSIÓN

La ET es un trastorno multisistémico con gran variedad de manifestaciones dermatológicas, aunque es el com-promiso extracutáneo el que marca el pronóstico de esta entidad. Por este motivo un enfoque interdisciplinario es esencial para que el diagnóstico sea preciso y precoz. Los conocimientos de la genética de esta enfermedad han permitido grandes avances en la terapéutica. Tal es el caso de la rapamicina y sus análogos, nuevas drogas que han demostrado ser útiles en el manejo de las ma-nifestaciones sistémicas de esta entidad. Finalmente es mandatorio remarcar la importancia del consejo genético para la planificación familiar ante el diagnóstico de un pa-ciente con ET.

CRITERIOS MAYORES CRITERIOS MENORES

1- Angiofibromas faciales o placa fibrosa de la frente 1- Pólipos rectales hamartomatosos

2- Fibromas ungulares o periungulares no traumáticos 2- Quistes óseos

3- Máculas albinóticas (3 o más) 3- Líneas migratorias radiales en la sustancia blanca

4- Piel de Zapa (nevo de tejido conectivo) 4- Fibromas gingivales

5- Múltiples hamartomas nodulares retinianos 5- Hamartomas no renales

6- Tubérculos corticales 6- Parche acrómico retiniano

7- Nódulos subependimarios 7- Lesiones cutáneas “ en confetti ”

8- Astrocitoma de células gigantes subependimario 8- Quistes renales múltiples

9- Rabdomioma cardíaco 9- Pits en esmalte dental

10- Linfangiomiomatosis

11- Angiomiolipoma renal

161M. Renata Oborski y colaboradores

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M. Renata OborskiAv. Santa Fe 5323 4to Greoborski@hotmail.com