Esclerosis múltiple: Conceptos actuales y futuros desafíos

Dr. Jorge Correale

Departamento de NeurologíaInstituto de Investigaciones Neurológicas Dr. Raúl Carrea (FLENI)

Buenos Aires, Argentina

¿Qué es la EM?

Es la enfermedad desmielinizante

autoinmune más frecuente que

afecta elsistema nervioso central

¿Desmielinizante?

¿Desmielinizante?

Anatomía Patológica

Anatomía Patológica

Hipótesis Etiopatogénicas

• Existencia de una infección viral persistente

• Proceso autoinmune con pérdida de tolerancia hacia antígenos de la mielina.

• Presencia de un fenómeno de mímica molecular entre antígenos virales y proteínas de la mielina.

Virus propuestos como agentes etiológicosde la Esclerosis Múltiple

• Sarampión

• VS-5

• CMV

• EBV

• HSV 1,2

• Coronavirus

• HHV-6

• Paperas

• Rubeola

• Influenza A,B

• Parainfluenza 1,2,3

• Adenovirus

• HTLV-1,2

• VSR

Evidencias de daño autoinmune en laEsclerosis Múltiple

• Características anatomopatológicas de la lesión.

• Similitud con EAE y encefalomielitis post-vaccinal.

• Anormalidades de los linfocitos T.

• Anormalidades de Inmunoglobulinas. • Incremento de la enfermedad luego del uso de IFN-γ

Evidencias de daño autoinmune en laEsclerosis Múltiple

• Presencia de un background inmunogenético

• Observaciones de la historia natural de la enfermedad:– Predominancia femenina– Curso con exacerbaciones y remisiones– Influencia del embarazo

¿Autoinmune?

Requisitos para el desarrollo de una enfermedad autoinmune

Ermann and Fathman, Nature Immunology, 2001

Genes

Environment

Autoimmunedisease

Immuneregulation

T

DC B

Edad de inicioSexo

2F/1M 20 - 40 años

Etnia

¿A quiénes afecta?¿A quiénes afecta?

Bajo riesgo

ALTO riesgo

Recaída-remisión

Secundaria Progresiva

Progresión de la discapacidadcon o sin recaídas sobreimpuestas

Tiempo

Dis

capa

cida

d

SDA

Interacciones del péptido antigénico con el receptor de células T y el complejo mayor de histocompatibilidad

Posibles antígenos blanco en la mielina

Dispersión de Epítopes

PLP

PLPPLP

PLPPLP

PLP

PLP

MBPMBPMBPMBP

MBP

MBP

MBP

MOG

MOG

MOG

MOGCELULAS DE MEMORIA

CELULAS NAIVECELULAS ACTIVADAS

Diferenciación de células T

Inducción de moléculas de adhesión

Rol de las metaloproteinasas en la patologíadesmielinizante del SNC

Probables sitios de acción de diferentes fármacos en EM

Fenómenos neuroprotectores en el curso del daño del SNC

Oligodendrocytes Neurons

Antibodies• ↑ Ca ²⁺ influx and cystoskeletal changes• Opsonization myelin debris• ↓ Caspase-3 activity• Inhibition NOGO and MAG (+)

(-)Apoptosis

T

B Antibodies

(+)

Oligodendrocyte progenitors

Neurotrophins and Growth factors

Macrophages•Remove myelin debris

TNF-α IL- 1

TNFR2(+) Astrocytes

(+)

Factores antiinflamatorios y neuroprotectivos

Citoquinas Th2TGF-βTNFL-1PGsReceptores solublesTIMPAntitrombinaBDNF, NTs, GDNF, NGF, LIF

Factores proinflamatorios y

neurotóxicos

Citoquinas Th1TNFIL-1LeucotrienosMMPNOGlutamatoAnticuerpos + complementoCitotoxicidad

El resultado final de la respuesta inmune resulta del balance entre factores pro-inflamatorios y anti-inflamatorios

Patogénesis de la disfunción neurológica durante el curso de la Esclerosis Múltiple

Degeneración axonal

La evolución de la Esclerosis Múltiple

Relapsing remitting MS

Neurodegeneración

Progresión

Atrofia/ Agujeros negros

Mínimo refuerzo post-Gd

Inmunoterapia: No efecto en la progresión

EM Brotes y Remisiones EM progresiva

Inflamación

Recaídas

Refuerzo post- Gd

Lesiones multifocales sustancia blanca

Inmunoterapia: disminución recaídas

Mecanismos de daño axonal

Antibodies + Complement

MacrophagesMicroglia

CD 8+ T cellsPerforineCD 8

M H C C la s s I

TCD 4

NOTNF-

GlutamateMMPs

V

M

NA+/K+ATPase

N a+Na+K+

CI Na /Ca+ 2+Na 1.6v

Na+ Ca2+

C a 2+

Ca2+

N type Cachanne l

2÷

ATP

Na

Mitochondria Axoplasmicreticulum

CalpainphospholipasesPKCON synthase

O N(-)

(+)K + K +

Acción de linfocitos CD8+ en el proceso de degeneración axonal

La vía Nogo

GLIAL CELL

Nogo- AMAG

P 75

Lingo-1

Rho-GDI / GEF

Rho activation

C AMP

CofilinP

ActinActin dynamics

affected

PKA

NEURON

NgR

OM gp

Rho Rac

Upregulation of Lim - Kinase

Growth conecollapse

Ca2+

Unknownreceptor

Plexin B1

Sema 4DCSPG

La vacunación con Nogo623-640 modifica la inflamación, desmielinización y pérdida axonal

Lingo 1: Función y Expresión

Inhibición de Lingo-1promueve el crecimiento axonal

Requisitos para el desarrollo de una enfermedad autoinmune

Ermann and Fathman, Nature Immunology, 2001

Genes

Environment

Autoimmunedisease

Immuneregulation

T

DC B

Introducción

Ascherio A, Munger KL. Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part I: the role of infection. Ann Neurol. 2007 Apr;61(4):288-99

La Esclerosis Múltiple afecta a 2.500.000 personas en el mundo.

La Esclerosis Múltiple presenta mayor prevalencia en latitudes al Norte del Ecuador.

Estudios migratorios demuestran cambios en la prevalencia de la enfermedad conforme la edad de migración.

Variaciones en prevalencia e incidencia de la Esclerosis Múltiple pueden explicarse por factores ambientales.

Factores ambientales asociados a Esclerosis Múltiple

El tabaquismo está asociado con un incremento del riesgo de padecer Esclerosis Múltiple

Handel AE, Williamson AJ, Disanto G, Dobson R, Giovannoni G, Ramagopalan SV. Smoking and Multiple Sclerosis: An Updated Meta-Analysis. PLoS ONE. 2011 Jan. 13;6(1):e16149.

El tabaquismo está asociado con la progresión de la discapacidad en la Esclerosis Múltiple.

Hernán MA, Olek MJ, Ascherio A. Cigarette smoking and incidence of multiple sclerosis. Am J Epidemiol. 2001 Jul. 1;154(1):69-74.

Healy BC, Ali EN, Guttmann CRG, Chitnis T, Glanz BI, Buckle G, et al. Smoking and disease progression in multiple sclerosis. Arch Neurol. 2009 Jul.;66(7):858-864.

Handel AE, Williamson AJ, Disanto G, Dobson R, Giovannoni G, Ramagopalan SV. Smoking and Multiple Sclerosis: An Updated Meta-Analysis. PLoS ONE. 2011 Jan. 13;6(1):e16149.

El tabaquismo está asociado con la progresión de la discapacidad en la Esclerosis Múltiple.

El tabaquismo interactúa con factores genéticos y ambientales.

Hedstrom AK, Sundqvist E, Baarnhielm M, Nordin N, Hillert J, Kockum I, et al. Smoking and two human leukocyte antigen genes interact to increase the risk for multiple sclerosis. Brain. 2011 Feb. 24;134(3):653-664.

Simon KC, van der Mei IAF, Munger KL, Ponsonby A, Dickinson J, Dwyer T, et al. Combined effects of smoking, anti-EBNA antibodies, and HLA-DRB1*1501 on multiple sclerosis risk. Neurology. 2010 Apr. 7;

El tabaquismo interactúa con factores genéticos y ambientales.

Handel AE, Williamson AJ, Disanto G, Handunnetthi L, Giovannoni G, Ramagopalan SV. An updated meta-analysis of risk of multiple sclerosis following infectious mononucleosis. PLoS ONE. 2010;5(9).

Incremento del riesgo de Esclerosis Múltiple luego de padecer Mononucleosis infecciosa.

Farrell RA, Antony D, Wall GR, Clark DA, Fisniku L, Swanton J, et al. Humoral immune response to EBV in multiple sclerosis is associated with disease activity on MRI. Neurology. 2009 Jul. 7;73(1):32-38.

Asociación entre respuesta inmune contra EBV y actividad de la enfermedad en estudios de RMN.

La Hipótesis higiénica

Fleming JO. Multiple sclerosis and the hygiene hypothesis. Neurology 2006;67:2085-2086 Bach JF. The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic diseases. N Engl J Med, Vol. 347, No. 12. (2002)

Resultados clínicos

Resultados radiológicos

Caracterización de la producción de citoquinas por células mononucelares mediante ELISPOT

Caracterización de la producción de citoquinas por células mononucleares mediante ELISPOT

0

50

100

150

200

250

0 0,5 1 1,5 2 Infected Uninfected Controls

125

3140

IL-10

0

50

100

150

200

250

300

0 0,5 1 1,5 2

185

5771

TGF- β

Infected Uninfected Controls

Resultados clínicos y radiológicos en pacientes con EM infectados por helmintos y que recibieron tratamiento antiparasitario

Infecciones sistémicas en pacientes con EM

Semanas

MRI

1 2 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

ARP

Estudios inmunológicos

Estudios inmunológicos

MRI

Estudios inmunológicos

Estudios inmunológicos

Estudios inmunológicos

Documentación clínica y

microbiológica de la infección

Resultados clínicos y radiológicos en pacientes con EM luego de padecer infecciones sistémicas

Vitamina D como un factor ambiental que puede afectar la prevalencia de EM.

Existe una reducción del riesgo de desarrollar EM en asociación con la exposición solar y el uso de suplementos de Vitamina D (Munger et al., 2004; van der Mei et al., 2001).

Existe una asociación entre latitud y prevalencia de EM por un lado, y cantidad de de luz solar y niveles séricos de Vitamina D en la población general por el otro.

Un estudio longitudinal realizado entre pacientes de América del Norte mostró decremento del riesgo de desarrollar EM en pacientes cuacásicos con altos niveles séricos de 25(OH) Vitamina D. (Munger et al., 2006).

Van derMei et al., Neuroepidemiology 2001; 20:168

Resumen efectos Vitamina D

• Pacientes con EM RR particularmente durante las exacerbaciones presentan niveles séricos bajos de 25(OH) Vitamina D, y 1,25 (OH)2 Vitamina D, en comparación con sujetos controles.

• VDR es inducido por la activación de células T y la presencia de 1,25 (OH)2 Vitamina D.

• Células T metabolizan 25 (OH) Vitamina D a 1,25 (OH)2 Vitamina D.

• La Vitamina D posee diferentes efectos inmunomoduladores sobre las células T CD4+:

– Inhibe la proliferación de células T CD4+

– Incrementa el desarrollo de células secretoras de IL-10 e inhibe el desarrollo de células productoras de IL-6 e IL-17.

– Induce células regulatorias T CD4+CD25+FoxP3+ a través de una vía mediada por IDO:

• Expansión de células CD4+CD25+FoxP3+

• Incremento de la apoptosis de células CD4+CD25- sobre células CD4+CD25+

• Conversión de células CD4+CD25- en células CD4+CD25+

Preguntas y direcciones futuras

• Posee la Vitamina D un efecto protector en EM?

• Tiene la Vitamina D algún rol en el control de la progresión de la enfermedad luego que esta comenzó?

• Los niveles séricos de Vitamina D deben ser medidos sistemáticamente?

• Los estudios sobre el uso de Vitamina D son aún limitados:– Deben realizarse estudios extensos aleatorizados que

permitan saber si los suplementos de Vitamina D contribuyen a la prevención de EM.

– Se requieren estudios terapéuticos más extensos (fase II y III).

• La dosis adecuada de Vitamina D debe ser determinada. • El uso de análogos de la Vitamina D como agentes

inmunomoduladores debe ser explorado.

Colaboradores

Mauricio Farez

Marcela Fiol

Célica Ysrraelit

Wendy Gilmore

María Inés Gaitán