Es que el gene predice el pronostico?

O. Dulac, P. Plouin and R. NabboutO. Dulac, P. Plouin and R. Nabbout Hôpital Necker-Enfants Malades,Hôpital Necker-Enfants Malades,

Université Paris V, INSERM U663Université Paris V, INSERM U663

o.dulac@nck.aphp.fro.dulac@nck.aphp.fr

Comprension variable

• Genetico = idiopatico, non sintomatico,

benigno?

• Sin embargo, – La mayor parte de las epilepsias benignas no

son genéticas: estudios de los gemelos (Valdamudi et al 2005)

– Los casos idiopaticos pueden ser muy severos

no hay lesion focal que se pueda retirar

Enfermedad (McKusick) Cromosoma Gene (producto)ADJME (MIM 600669) 5q34 GABRA1 (GABAA receptor)

ADNFLE1 (MIM 6000513) 20q13.2-q13.3 CHRNA4 (ACh receptor)

ADNFLE3 (MIM 605375) 1p21 CHRNB2 (ACh receptor)

ADPEAF (MIM 600512) 10q24 LGI1 (non-canal)

BFNC1 (MIM 125370) 20q13.3 KCNQ2 (K+-canal)

BFNC2 (MIM 121201) 8q24 KCNQ3 (K+-canal)

BFNIS 2q23-q24.3 SCN2A (Na+-canal)

EA1 (MIM 160120) con epilepsia parcial 12p13 KCNA1 (K+-canal)

EA2 (MIM 108500) con epilepsia generalizada

19q CACNA1A (Ca2+-canal)

FS & crisi no febril (MIM 604233) 2q23-q24.3 SCN2A (Na+-canal)

FS+ & ausencias 5q34 GABRG2(GABAA receptor)

GEFS+1 (MIM 604233) 19q13.1 SCN1B (Na+-canal)

GEFS+2 (MIM 604233) 2q24 SCN1A (Na+-canal)

GEFS+3 (MIM 604233) 5q34 GABRG2 (GABAA receptor)

IGE (MIM 600669) 3q26 CLCN2 (Cl    -canal)

IGE (MIM 600669) 2q22-23 CACNB4 (Ca2+-canal)

JME (MIM 254770) 2q22-23 CACNB4 (Ca2+-canal)(Segun Hirose et al 2005)

Relativamente BUENA correlation genotipo/fenotipo:

sub-unidad del canal potasio (KCNQ2 y KCNQ3) :

• Crisis neonatales familiares benignas (CNFB) • Comienzo precoz• Crisis frecuentes con compocente tonico

Crisis Neonatales Familiares Benignas

DEL…Maxime 4 dias NEM

Crisis Neonatales Familiares Benignas

ELG…8 dias SVP

CNFB

CNFB

• Edad de comienzo y semiologia muy monomorfas, que permite el reconocimiento muy precoz

• Puede ser una mutacion “de novo” : 4/6 (Claes et al 2004)

• Excelente evolucion :– desarrollo normal

– 15% epilepsia,

Sin embargo…

• Espasmos infantiles en un miembro de la familia con BNFC (Mori et al 1993)

• Una familia con myokimias mas tarde en la vida (Dedek et al 2001)

• Una grand familia con “frameshift” mutacion que concierne el C-termino a 1931 del KCNQ2 gene con crisis que persisten hasta 12-18 meses de edad (Tang et al 2004)

CNFB con puntas rolandicas en la infancia (Coppola et al 2003)

Comienza entre el primero y septimo dia :-Crisis tonicas asimetricas-Durante 2-3 dias-Buena evolucion-Puntas en la region rolandica a l’edad de 3 anos

2043T delecion

Nuevas mutaciones en la quinta parte transmembranaria de KCNQ2 (S247W)

(Dedek et al 2003)

Comienza en D2 (madre) o D3 (hijo): •crisis parciales de los dos lados con desviacion lateral de la cabeza , implicacion de los miembros•“suppression bursts” (hijo)•resistente a los medicamentos antiepilépticos convencionales, sensible a la ACTH•ultima crisis en la 13 semana, retrazo del desarrollo

“CNFB” con encefalopatia: nueva mutation en KCNQ2 (Borgatti et al 2004)

II2 y III2: CNFB hasta D20

II3: CNFB desde D3 hasta D8, epilepsia

focal de D40 hasta el fin del seguido clinico a los 5A, retraso de la vision

III1: CNFB hasta D8, crisis multifocales

y encefalopatia epileptica desde D40

K526N mutacion implica la parte C-terminal del gene: CaM o kinase?

KCNQ3: implicacion del pore de KCNQ2: sitio de fijacion por calmodulina?

Correlacion mediocre : el mismo tipo de epilepsia…

• Epilepsia Autosomica Dominante Nocturna del Lobulo Frontal (ADNFLE) : actividad tonica breve y hyperkinecia

• Epilepsia Parcial Autosomica Dominante con Elementos Auditivos (ADPEAF)

• En fin, sindromes epilepticos en neurologia de adultos– No hay lesion del cerebro a la IRM– Crisis con expresion monomorfica– Sin manifestationes clinicas intercriticas, sin puntas

intercriticas al EEG– Generalmente, buena respuesta a los antiepilepticos

Crisis Auditivas reflejas en ADLTLE (Brodtkorb et al., 2005)

Sin embargo…

• Manifestaciones no limitadas al adulto– ADNFLE : edad de comienzo 2/12-55 anos,

3-14 anos en una familia dada (Steinlein et al 2000)

– ADPEAF : edad de comienzo 8-50 anos (Michelucci et al 2003)

Una semiologia util para el pronostico

• No hay diferencia entre la sintomatologia y la edad de comienzo entre los casos familiares y esporadicos (Bisulli et al 2003)

• Screening de los pacientes esporadicos con mutationes en LGI1 (Flex et al 2005) o CHRNA4 (Picard et al 2002) negativo y no es util en el consejo genetico de esos pacientes

Penetrancia y expresividad variables

• Penetrancia:– ADNFLE : 79% (Steinlein et al 2000)– ADPEAF : 54% (Ottman et 2004)

• Expresividad:– ADNFLE pueden tener un retardo mental (Cho et al

2003)– ADPEAF 2/3 de los pacientes tienen auras auditivas

(Hereda et al 2004) pero algunos pacientes tienen una mutation con:

• fenotipo de IGE (Ottman et am 2004)• manifestaciones visuales y psichiatricas

… Epilepsia temporal lateral (ADLTLE)

CORRELACION IMPOSIBLE : Crisis familiares infantiles benignas 1.1

Vigevano et al 1990

Crisis familiares infantiles benignas 1.2

Vigevano et al 1990

IMPOSIBLE de evaluar la correlacion

Ch.16p12-q12

Caraballo et al., 2001; Callenbach et al., 2004

Gene no identifiablelocus parecido por ICCA

(Convulsiones infantiles con Coreoatetosis)

Ch.2q24

Malacarme et al., 2001

Na+ canal (SCN2A/BFNIS) ?

(Crisis benignas familiares neonatal- infantiles)

Ch.19q

Guipponi et al., Gennaro et al., 1999

Gene no identifiable

Todos los miembros familiares con BFIS o FHM han la mutacion:

Recapto debil del K+ ha diferentes efectos en el bebe y en el nino/adulto?

Co-segregacion de BFIS con migrana hemiplégica : ATP1A2 gene (Vanmolkot et al 2003)

Ch 6q

22 genes y ESTs

9 genes secuensados (AKAP18, S7, PNR, GPR58, 57, 102…)

Mutacion no identificada …

CytogeneticIdeogram

Genedensity

RH-mapGB4 C3

Crisis febriles simples(Nabbout et al., 2002)

CF Simples CF Complicadas FC+ (GEFS+)

Pronostico bueno Epilepsia temporal? Epilepsias familiares

SMEI

MR

6q 19p13

2q(SCN1A,SCN2A)

5q (GABRG2)

correlacion fenotipo-genotipo en las crisis febriles?

Diagnostico precoz en las epilepsias severas?

Epilepsia parcial familiar con varios focos (Berkovic et al 2004)

• Edad de comienzo de 1 mes a 52 anos• Una mezcla de crisis temporales, centro-

temporales (como BECTS) y frontales• Muchas crisis no estan claramente

localizadas• 30-50% no responden al tratamiento o

recaen al fin del tratamiento• “Linkage” en 22q12

Correlacion POBRE

• SCN2A sub-unidad de canal sodio – Crisis NN/infantiles : excelente evolucion, pero

en pocos casos (Berkovic et al 2004)– GEFS+ en una familia (Ito et al 2004) pero 3

mutaciones y penetracion muy baja

• Mutaciones en un canal cloro (CLCN): la exprecion clinica comporta todos los tipos de crisis de IGE: CAE, JAE, JME y TCS (Haug et al 2003)

A tout seigneur tout honneur: GEFS+…

• Mutaciones en – canal sodio (SCN1A, SCN1B, SCN2A) y

– GABA sub-unidad del receptor GABRG2 :

• Crisis febriles simples, crisis febriles +, IGE, y combinaciones (mismo MAE y epilepsia focal)

• Sin embargo, el pronostico es bueno en la mayoridad de los casos : la ultima crisis es antes de los 11 anos

… y SCN1A mutaciones en las epilepsias infantiles severas

• Sindrome de Dravet • Epilepsia generalizada severa en la ninos :

mutaciones observadas en– 61% de los casos de sindrome de Dravet– 26% de las epilepsias intratables del nino con

crisis generalizadas tonico-clonicas (ICETC) (Fujiwara et al 2003)

Mecanismo de la heterogeneidad fenotipica en SCN1A implica

• La mayoria de las mutaciones truncadas producen el sindrome de Dravet (SD) (Claes et al 2001)

• La mayoria de las mutaciones que llegan al poro provocan el SD o epilepsia intratable del nino con crisis generalizadas tonico-clonicas ICEGTC (Kanai et al 2004)

• Typo de AA sustitutivo modifica la selectividad ionica (Kanai et al 2004)

• Gano o perdida de la funcion? (Yamakawa 2005)

Genotipo-fenotipo correlacions con la mutacions en SCN1A

(Ceulemans et al 2004)

60 mutaciones (publicadas y datos personales):

• Mutacion truncada (52%): SD en 94%

• Mutacion “missense” en el poro (27%): SD en 75%

• Mutacion “missense” en el “voltage sensor” (12%): de FS+ hasta SD

• Otros (10%): FS+

Mutaciones herencia en el SD (Nabbout et al)

Madre del paciente con SD ha FS simples (Gennaro et al 2003)

CLINICAL CHARACTERISTICS

No

t m

uta

ted

(n

=60

)

Mu

tate

d (

n=

33

)

Fis

her

's e

xa

ct t

est

(p)

Po

int

mu

tati

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=1

3)

Pro

tein

del

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n (

n=

20

)

Fis

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's e

xa

ct t

est

(p)

Sex ratio (M/F) 1.0 (30/30) 1.1 (17/16) 1.00 0.9 (6/7) 1.2 (11/9) 0.73

Familial FS/ 1°+2° degree 20/619 10/390 0.70 1/184 9/206 0.22

Gen

era

l in

fo

Familial Epil. /1°+2° degree 2/619 9/390 0.0043 4/184 5/206 1.00

Afebrile seizures 29 14 7 7

Ty

pe

of

the

1st

seiz

ure

Febrile seizures 31 19 0.66

6 13 0.47

Clonic Generalized 58 33 0.53 13 20 -

Unilateral motor 38 28 0.033 8 20 0.005

Complex partial 43 26 0.54 10 16 1.00

Absence 42 20 0.37 8 12 1.00 typ

e o

f se

izu

re

Status epilepticus 44 25 0.80 8 17 0.21

Febrile susceptibility (> 50%) 24 16 0.51 5 11 0.48

Clinical photosensitivity 23 15 0.66 6 9 1.00

Ataxia 48 28 0.78 11 17 1.00

M 19 10 0.49 4 7 1.00

MS 21 10 0.37 5 5 0.46

Oth

er n

euro

log

ica

l sy

mp

tom

s

Psychomotor delay

S 20 13 0.51 4 8 0.72

Caracteristicas clinicas

Antecedentes familiares en el Sindrome de Dravet

Edad del comienzo, edad del status epileptico

y… tratamiento

• Valproato

• Bromo

• Topiramato

• Stiripentol con valproato y clobazam (controlado)

• Levetiracetam?…

Conclusiones (I)• Por un gene dado (o mutacion en un gene?),

homogeneidad de la exprecion clinica … a veces muy selectiva

• Sin embargo, la penetrancia y la expresividad varian mucho

• Es muy importate de observar los pacientes con un espiritu amplio para poder identificar los nuevos fenotipos, incluyendo enfermedades graves que tienen en comun el mismo gene que en las enfermedades benignas, mismo en una familia dada

Conclusiones (II)

• El tratamiento puede modificar la evolucion si esta dado precozmente : valor del diagnostico precoz, para

• …prevenir que el gene determine un pronostico mediocre