ERRORES CONGÉNITOS

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ERRORES CONGÉNITOS. DEL METABOLISMO. DEFINICIÓN. - PowerPoint PPT Presentation

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DEFINICIÓN

CLASIFICACIÓN FISIOPATOLÓGICA

Las metabolopatías o errores congénitos del metabolismo (ECM) son enfermedades genéticas que se caracterizan por la alteración de una proteína (enzima, transportador o cofactor) que produce el bloqueo de un proceso metabólico con distintas consecuencias: acumulación del sustrato, déficit del producto o activación de rutas alternativas.

Enfermedades por …

1. Alteración del metabolismo de moléculas complejas.

2. Acúmulo de sustancias tóxicas.

3. Déficit energético.

4. Enfermedades endocrino-metabólicasRELEVANCIA

28. Trastornos del metabolismo intermediario: Aminoacidopatías, acidurias orgánicas y enfermedades mitocondriales. Diagnóstico por el laboratorio.

29. Enfermedades lisosomales y peroxisomales. Diagnóstico bioquímico.

Enfermedades raras >4000 1:300-600 nacidos vivos

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ABORDAJE DIAGNÓSTICO …

CRIBADO NEONATAL

Definición: Práctica multidisciplinar de prevención secundaria de Salud Pública, destinada a la identificación precoz de recién nacidos afectos de ciertas patologías genéticas, metabólicas, infecciosas, que amenazan su vida o salud y cuya intervención precoz puede reducir significativamente la mortalidad, morbilidad y discapacidades.Criterios de inclusión Wilson-Junger (recomendación American Collage of Medical Genetics):

• Elevada morbi-mortalidad si no se diagnostica en periodo neonatal.• Pasa inadvertida con el examen físico del neonato.• Tratamiento efectivo disponible.• Prevalencia elevada > 1/10.000 neonatos.• Cribado analítico eficiente (fiable, rápido, accesible y de bajo coste).

Cribado neonatal

Sospecha clínica

Metodología: • Métodos clásicos: Microscopía, EAM, Cromatografías, Inmunoensayos…• Espectrometría de Masas en Tándem (MS-MS) y Cromatografía de gases (GS): Fragmentación de aminoácidos y acil-carnitinas o de ácidos orgánicos, respectivamente, que se caracterizan por sus iones resultantes. • Biología molecular: Confirmación del origen genético de las ECM.

Formatos: • Clásico: Hipotiroidismo congénito + Fenilcetonuria.• Ampliado: Clásico + Alteraciones del metabolismo de aminoácidos, ácidos grasos y ácidos orgánicos .

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ABORDAJE DIAGNÓSTICO …

CRIBADO NEONATAL

Cribado neonatal

Sospecha clínica

Consentimiento informado: La participación se realiza sin consentimiento explícito y documentado de los padres en todo el Estado Español (base legal enfermedad tratable ).

Realidad española: Consenso 2009 de AECOM + AEP + SEQC Para 17 ECM … Pero … realmente, solo existe uniformidad en el cribado clásico:

• Cribado clásico en el 100% (21/21): Fenilcetonuria e Hipotiroidismo congénito.

Algunas comunidades criban también para: • Fibrosis quística (8/21), Hiperplasia suprarrenal congénita (6/21).• Anemia falciforme, Hipoacusias, Déficit biotinidasa, Galactosemia, Alteraciones del metabolismo de aminoácidos, ácidos orgánicos o ácidos grasos (1-4/21).

Controversia:

Aumento importante en los ECM diagnosticados

• Coste de MS-MS y CG• VPP <60% (confirmar elevado coste)• Muchos casos no llegan nunca a

confirmarse

Realidad mundial: No existe uniformidad, pero algunos países han instaurado de forma “casi uniforme” el cribado ampliado de 15-30 ECM (USA, Holanda, Dinamarca, Portugal y Austria).

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ABORDAJE DIAGNÓSTICO …CRIBADO NEONATAL

Cribado neonatal

Sospecha clínica

Muestras:• Pre-analítica (estrategia de extracción): Extracción única: A partir del 3er día de vida. Doble extracción: La primera, a partir de las 48 horas (Hipotiroidismo congénito e HSC). La segunda, a partir del 5º día (Fenilcetonuria).• Analítica (tipo de muestra ): Sangre capilar del talón del neonato impregnada en papel de filtro (Watman-S&S nº 903) y desecada. Normas rígidas de toma de muestra.• Post-analítica (almacenamiento de muestras ): Normas rígidas: Temperatura, humedad, tiempo y tipo compartimiento). Interés futuro: Particular o científico. Tratamiento en base a la ley, 2007, de investigación biomédica (autonomía, beneficencia, no maleficencia y

justicia).

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Principalmente en pediatría > 50% debutan en neonatos.

SOSPECHA CLÍNICA

ABORDAJE DIAGNÓSTICO …

Cribado neonatal

Sospecha clínica

Confirmar el ECM

• MS-MS y CG.• Pruebas de funcionalidad de

proteínas.• Pruebas de biología molecular o

citogenética.

Parámetros iniciales • Hemograma,

inmunoglobulinas• Lactato y piruvato .• Amonio.

• Orina: cuerpos reductores, olor y tira reactiva.

• Gasometría, electrolitos y glucemia.• Lípidos, ácido úrico, ALT/AST y CPK.

Alteración del metabolismo de

moléculas complejasEnfermedades de

moléculas complejas (lisosomales,

peroxisomales de transporte/

procesamiento /depósito)Alteraciones neurológicas

y psicomotoras. Alteraciones óseas,

musculares, hepáticas, cardiacas, endocrinas,

gota, inmunodeficiencias…

Acúmulo de sustancias tóxicas

Aminoacidopatías, acidurias orgánicas,

alteraciones del ciclo de la urea, de carbohidratos y de bases nitrogenadas

Alteraciones neurológicas.Acidosis láctica o cetósica,

hipoglucemia, hiperamonemia.

Alteraciones cutáneas, oculares, hepáticas, renales, cardiacas…

Déficit energétic

oCitopatías

mitocondriales y

glucogenosisAlteración

neurológica.Acidosis láctica o

cetósica, hipoglucemia, hiperlipemias,

hiperamonemia... Alteraciones hepáticas,

musculares, cardiacas…

Enfermedades

endocrino-metabólicas

Hipotiroidismo congénito,

HSC, hipoacusias,

anemia falciforme …

Variadas…

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• Enfermedades lisosomales: Tipos:

El laboratorio en el diagnóstico :

Glucoesfingolipidosis y Gangliosidosis :Enfermedades de Tay-Sachs, Sandhoff, Fabry, Gaucher, Nieman-Pick, leucodistrofia metacromática.

Mucopolisacaridosis :Enfermedades de Hurler, Hunter, Sanfilippo, Morquio (A y B),

Mucopolisacaridosis VI y VII. Otras: Sialidosis, Fucosidosis, Manosidosis,

enfermedad de Salla y enfermedad por acúmulo de ésteres de colesterol.

1ª línea Oligosacáridos en orina. 2ª línea Actividad enzimática en

fibroblastos. 3ª línea Pruebas de biología

molecular/genética.• Enfermedades peroxisomales: Tipos: Enfermedades de Zellweger y Refsum infantil, condroplasia

punctata rizomélica, adrenoleucodistrofias. El laboratorio en el diagnóstico:Pruebas de biología

molecular/genética.• Alteraciones del transporte, procesamiento y/o depósito:

Tipos: Fibrosis quística, déficit de 1-antitripsina, hemocromatosis, enfermedad de Wilson.

El laboratorio en el diagnóstico:Pruebas bioquímicas, inmunoquímicas y de biología molecular/genética.

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Aminoácidos ramificados: Enfermedad del jarabe de arce1, acidemia isovalérica2, 3metilcrotonil aciduria2, aciduria 3OHmetilglutárica2, acidemia propiónica2, aciduria metilmalónica2, déficit biotinidasa y múltiple de carboxilasas2…

Aminoácidos aromáticos: Fenilcetonuria1, tirosinemia1, alcaptonuria1, albinismo1.

Aminoácidos azufrados:Homocisteinuria1. Otros aminoácidos: Aciduria glutárica2, trimetilaminuria1… Transporte de aminoácidos: Cistinuria, síndrome HHH y

enf. de Hartnup. 1ª línea Parámetros iniciales BQ y hemograma.

2ª línea MS-MS y CG. 3ª línea Actividad enzimática en

fibroblastos… 4ª línea Pruebas de biología

molecular/genética.

• Aminoácidopatías1 y Acidemias Orgánicas2: Tipos:

El laboratorio en el diagnóstico :

• Alteraciones del ciclo de la urea: Tipos: Hiperinsulinemia/hiperamonemia, déficits de carbamoil-P-

sintetasa,de N-Ac-glutámico sintetasa, de ornitina-carbamoil

transferasa, citrulinemia, aciduria arginino-succínica, hiperargininemia.

El laboratorio en el diagnóstico:Como en aminoacidopatías y acidemias.

• Otras alteraciones : Tipos:

El laboratorio en el diagnóstico:Como en aminoacidopatías y acidemias.

Carbohidratos: Galactosemia, déficit de galactokinasa, fructosuria e intolerancia a la fructosa.

Purinas: Sdrm. Lesch-Nyhan, hipouricemias. Pirimidinas: Aciduria orótica.

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• Glucogenosis: Tipos: Déficit glucógeno sintasa (tipo 0), enf. Von Gierke (tipo Ia), déficit

de glucosa 6P-traslocasa (tipo Ib), enf. Pompe (II), enf. Cori-Forbes (tipo III), enf. Andersen (tipo IV), enf . McArdle (tipo V), enf. Hers (tipo VI), enf. Tauri (tipo VII), déficit de fosforilasa inactiva hepática (tipo VIII), déficit de fosforilasa kinasa hepática (tipo IX).

El laboratorio en el diagnóstico :

1ª línea Glucosa (hipoglucemia), lactato (acidosis láctica), perfil lipídico, urato, ALT/AST, CPK y mioglobina.

2ª línea Actividad enzimática en eritrocitos y/o biopsia hepática o muscular.

3ª línea Pruebas de biología molecular/genética.

• Citopatías mitocondriales: Tipos:

El laboratorio en el diagnóstico:

Ciclo piruvato: Déficits del piruvato deshidrogenasa o de piruvato carboxilasa.

Ciclo de Krebs: Déficit de fumarasa. Fosforilación oxidativa: Alteraciones en la cadenas de

transporte electrónico. -Oxidación: Alteración de acil-coA-deshidrogenasas (déficit de

acidos grasos de cadenas corta, media, larga o muy larga), déficit de carnitina o de carnitina-O- palmitoil tranferasas I ó II. 1ª línea Glucosa (hipoglucemia), Amonio

(hiperamonemia), ác. grasos libres, ácido úrico… 2ª línea Lactato/Piruvato,

Hidroxibutirato/Acetoacetato, carnitina libre , total y acil-carnitina.

3ª línea Actividad enzimática y carnitina en miocitos.

4ª línea Pruebas de biología molecular/genética.

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