Epigenética y enfermedades alérgicas

Epigenética y

Enfermedades Alérgicas

Dr. José Antonio Ortega Martell

Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo

[email protected]

Objetivos• Respuesta alérgica• Genes y alergia• Epigenética:

• Contaminación ambiental

• Microbiota y microbioma

• Vida epigenética

• Conclusiones

Objetivos Respuesta alérgica• Genes y alergia• Epigenética:




• Conclusiones

Respuesta alérgica

Fase de Sensibilización

Fases: Inmediata (min) / Tardía (Hrs)

Conceptos importantes

Definición Demostración

Atopia Predisposición genética h IgE

• AHF o personales• IgE total h

SensibilizaciónRespuesta

específica hacia un Antígeno

IgE específica:• In vivo (PC +)• In vitro (h KU/L)

AlergiaRespuesta

inmunológica exagerada g Ag

mediada o no IgE

• IgE esp. + clínica

• Reto oral + clínica

Respuesta alérgica: respuesta inmunológica adaptativa específica hacia un Ag

Alergia mediada IgE (Th2)Alergia no IgE (Th17, Th1)

• Interacción DC con Th0 decide el patrón linfocitos:

• Th1

• Th2

• Th17

• Treg

• Th9

• TfH

Desarrollo del patrón Th2

Requerimientos: IL-2

TGF-b

IL-10

STAT5

Smad3

Equilibrio

Memoria

Específicos para el Ag

Específicos para el Ag

Inflamación

Objetivos Respuesta alérgica Genes y alergia• Epigenética:




• Conclusiones

Gregor Mendel 1822-1884

• Experimentos: 1856 – 1863• 28,000 plantas de Pisum sativum

Diseño de estudios de asociación con genes candidatos

Control Caso AsmaAlelo 1 Alelo 2

Alelo 2 se asocia con el fenotipo

Tabla de contingencia

Marcador

Alelo 1

Alelo 2

Múltiples grupos de Genes

• Grupo I• Interacción

con ½ amb.

• Grupo II• Respuesta

células Th2

• Grupo III• Respuesta

del epitelio

Cromosoma Genes

Asma

1 CRB1, DENND1B, C1orf53, ERO1LB

2 ANTXR1, IL18R1, DPP10, PROCC, HNMT

5 PDE4D, ADRA1B

6 HLA-DQB1, RNGTT

8 CHRNA2, NRG1, FCNB2

9 IL33, TLE4, ZNF618

10 DNAJC1, PRKG1, CTNNA3

14 C14orf180

15 SCG3, SMAD3

16 SLC38A7

17 IKZF3, ZPBP2, GSDMB, ORMDL3, GSDMA

20 PRNP, SALL4, ADAM33

21 C21orf94

X MAGEE1

Genes y SNPs relacionados con asma en niños:

17q12:• GSDMB (Gasdermina B)

• rs2305480/G• rs11078927/T

9p24.1:• IL-33 (Epitelio g Th2)

• rs928413/G• rs1342326/C• rs2381416/A

J Allergy Clin Immunol 2016;137:667-79

Sibilancias en 1-3 años y Rinovirus

• Locus en Cromosoma 17q (SNP rs7216389)

• 3 veces mayor riesgo de asma a los 6 años (TT)

Childhood Origins of Asthma Copenhagen Prospective Studies on Asthma in Childhood

Protection against Allergy Study in Rural Environments


Cromosoma 17

ORMDL3 Orosomucoid like 3

GSDMB Gasdermin B

Rinovirus, Tabaquismo,

Alergenos

ILC2, Th2

IL – 4, IL – 13

Pediatric Research 2014;75(1):165-170

Inflamación

Remodelado

HRVA Hiperrespuesta VA

SNP: rs7216389 / rs2305480/G / rs11078927/T

Fenotipos de Asma

Asma

Alérgica

NoAlérgica

Eosinofílica

Neutrofílica

InicioTemprano

InicioTardío

Gen

otip

o En

do

tipo

Hekking PPW, Bel E. J Allergy Clin Immunol Pract 2014;2:671-80

Fenotipos y Endotipos en Asma.

Inf lamaciónB r o n c o e s p a s m o

E o s i n ó f i l o s N e u t r ó f i l o s

I g E No IgE IFN-g

IL-17

T h 2ILC2NKT

Th1

ILC1Th1 7

ILC3

ROS g NFk-B Ach g AchR HCHO g TRPA1 Estrés

Objetivos Respuesta alérgica Genes y alergia Epigenética:




• Conclusiones

Genes y Epigenética

Cromosoma g Nucleosomas g Histonas g DNA g RNAm

Epigenética• Genética: Información en el DNA

• Genómica: Interacciones entre genes

• Epigenética: Cambios heredables sin afectar secuencia DNA

• Epigenómica: Proceso para expresar o inhibir información genes

http://epigenome.eu

Epigenética• Siglo XXI:

• “Estudio de los cambios heredables y

reversibles en la función génica que se

producen sin modificaciones en la

secuencia del DNA”

• Genes + ½ ambiente expresiónhttp://epigenome.eu

Epigenética• No hay

cambios en la secuencia del DNA

• Herencia de marcadores epigenéticos

• Diferente expresión de los genes

La importancia del silencio

• 30,000 genes

• ¿Activos?

• ¿Apagados?

• Fenotipo de

cada célula

• Núcleo g Cromosomas• Nucleosomas g DNA• DNA g RNAm g Proteína

• Cromatina abierta / cerrada• Genes } control de su transcripción

Epigenómica

Histonas

Nucleosoma

Acetilación

Metilación

Fosforilación

Micro RNA

Mecanismos epigenómicos

Heterocromatina

Eucromatina

Metilación DNA: Genes inaccesibles

No acceso a F de T

Genes inactivos

Acetil Histonas: Genes accesibles

Sí acceso a F de T

Genes activos

Enzimas que agregan modificaciones

Enzimas que quitan modificaciones

Proteínas que se unen a las modificaciones para

cambiar expresión genes

Acetilación

Desmetilació

n

Desacetilació

n

Metilación

Control epigenómico de Linfocitos T

Desarrollo de Th1 :

• Desmetilación del promotor de IFN-g

Diferenciación a Treg :

• Desmetilación de locus Foxp3

Desarrollo de Th2 :

• Desmetilación del promotor de IL-4

• Acetilación de histonas en GATA3The Allergy Epidemic. A Mystery of Modern Life. Susan Prescott. 2011


Silenciar: Desacetilar

Histonas Metilar DNA miRNA Metilar Histonas

Activar: Acetilar Histonas Metilar Histonas Desmetilar DNA

Nucleosoma: Histonas (H1, H2A, H2B, H3, H4) + DNA

Cada nucleosoma tiene ≈ 200 bases

de DNAHistona H1 mantiene la

heterocromatina

J Allergy Clin Immunol 2015;135:15-24A = Asma no alérgica COPD = EPOCAA = Asma alérgica

Genes y epigenómicaJ Allergy Clin Immunol 2010;126:453-65


Epigenómica en Asma

• IL-4, IFN-g, IL-3, IL-5



• FoxP3, HLA-G, IL-13, IL-12, TGF-b



• Tabaquismo activo / pasivo



• Dermatophagoides:• Induce expresión de miRNA-126

• Activa gen TLR4 (LPS)

• h inflamación, h Th2, h HRVA

J A

llerg

y C

lin Im

mun

ol 2

010;

126:

453-

65


Contaminación ambiental



• Conclusiones

Contaminación ambiental y Asma

• Efectos epigenéticos:

• Acetilación o desacetilación de histonas, inhibición de fosfatasas, hiper o hipometilación de promotores…

• Cambios metilación in útero g h respuesta Th2

Sánchez J, Caraballo L. Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301

Contaminación ambiental y Asma

• Mecanismos de acción:

• Aumento de IgE, IL-13, IL-4, IL-5, IL-8, CCL11, CCL20, CCL17, actividad de CPA, producción de iRO2…

• Respuesta inflamatoria persistente postnatal

Sánchez J, Caraballo L. Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301

Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301

Buenos mecanismos antioxidantes

Malos mecanismos

antioxidantesRev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301


h Respuesta alérgica

h Inflamación


Genes y moléculas participantes

Clin Exp Allergy. 2015 Jan; 45(1): 238–248

• Metilación de FoxP3• Inhibe expresión FoxP3• Menor función Treg• Mayor inflamación


Contaminación ambiental Microbiota y microbioma


• Conclusiones

Microbiota y Microbioma

Microbiota• 2001, Lederberg:

• Comunidad de m-org comensales

(simbiontes o patobiontes) que

comparten espacio con nosotros

• Microbiota = bacterias, virus, hongos

• Microbioma = DNA y RNA de m-BiotaScientist 2001;15: 8

Microbiota• Colonización:

• In útero (mínima)

• Nacimiento (P vs C)

• Lactancia (Exclusiva)

• Ablactación (Edad)

• Familia (Hermanos)

• Comunidad (Rural)

Microbiota• Funciones:

• Digestión

• Competencia

• Metabolismo

• Maduración del sistema

inmunológico

Microbioma y efectos en la salud

Cambios ½ ambiente

Cambios en Microbioma

Cambios en la Salud

Mantener Biodiversida

d

Mantener buena Salud

Microbioma y efectos en la salud

Disbiosis • Desequilibrio en microbioma

Desregulación

• Disfunción del sistema inmunológico

Inflamación y microbiota

Olszak T, Blumberg R, et al. Science. 2012 Apr 27;336(6080):489-93.

m-biota al nacer

m-biota adulto

Inflamación en mucosas (Enfermedad Inflamatoria Intestinal /

Asma)

No Sí No Sí

Treg

NKT

Treg

NKT

Dieta:• Fibra• Grasas

Microbiota:• Metabolitos

S. Inmune:• Maduración• Tolerancia

Feto – Lactante:• Prenatal (placenta)

• Postnatal (lactancia)

Immunity 2014;40:833-42

Immunity 2014;40:833-42

Dieta:• Triptofano

Lactobacilos:• Metabolitos

Treg Patógenos

Ác. Grasos de cadena corta

Moco

SIgA

Reparación

Treg

Epitelio

NF-kB

Imm

unity

201

4;40

:833

-42

Dieta• Fibra + microbiota• Ác. Grasos de cadena

corta (SCFA):• Acetato, Butirato,

Propionato• Activación receptores• C. Dendríticas (tolerancia)

DC reg IL-10

• Treg Th2 Th17

Julia V. Nat Rev Immunol 2015;15:308-22

Ác. Grasos poliinsaturados w-3 Inflamación

Ácidos grasos cadena media Omega 6 Omega 3

Colesterol

Vitamina A• Célula dendrítica CD103+

• Vit A Ácido retinoico:

• Linfocitos Tgd, ILC3 IL-22

• Th2 Th17 Th1

• Treg CCR9+

• Migración a mucosas

• Tolerancia a Ag

Vitamina A• ILC3 / ILC2

• IL-5 IL-13

• Cél. Dendríticas Th2

• IL-13 TNF-a

• Th2 CCR4+ / Lig E-Selectina


• Tolerancia a Ag

Vitamina D• VD3 25(OH)VD3 1,25(OH)2VD3

• Macrófagos, Cél. Dendríticas, T

• Th2 Th17 Th1

• Treg

• IgE

• Migración a piel y mucosas

• Inflamación piel y vías aéreas

Microbiota• Lactobacilos, Bifidobacterias

• TLR2 permeabilidad

• TLR2 Ácido retinoico

• TLR9 DCreg IL-10

• Treg IL-10


• Tolerancia a Ag

Microbioma y alergia

• Alta diversidad g i riesgo de alergia

• Rural vs Urbano, Niño vs Adulto

• Dieta alta en fibra g i riesgo de alergia

• Fibra g m-biota g Ac. grasos cadena corta

• Clostridia, Lactobacillus, Bacteroides

• Acetato, Propionato, Butirato g h Treg

• IL-18, IL-22 g reparación del epitelio


Fibra + m-biota g SCFASCFA g GPR g IL-18SCFA g GPR g h DCreg

SCFA g GPR g h Treg

m-biota g ILC3 g IL-22IL-22 g h barrera mocoIL-22 g h AMP (REG3b)


Sensibilización:

• Antibióticos g i m-biota

• Dieta g i h g m-biota

• i SCFA, i IL-18, i IL-22

• h paso de Ag

– Alimentos

– Bacterias

• DC g h Th2

Inflamación


Contaminación ambiental Microbiota y microbioma Vida epigenética

• Conclusiones

Vida epigenéticaPre-concepción Embrión Lactante Escolar Adolescent

e Adulto joven Adulto maduro

Adulto mayor

Marcadores epigenéticos

en futuros padres

Desarrollo celular con instructivo

epigenético

Epigenoma es flexible a cambios

ambientales y nutricionales

Medio ambiente y nutrición: herencia en generaciones futuras

+ / - de genes modifica riesgo heredado de

enfermedades y la calidad de vida

Dieta materna apoya cambios epigenéticos

Efecto transgeneracional• Durante el embarazo (F0) los cambios

ambientales afectan epigenéticamente a los

óvulos (F2) del embrión/feto (F1):

• Generación F0

• Generación F1

• Generación F2

Madre

Hija

Futura Hija

Efecto Transgeneracional• Estímulo / Efecto: Abuela g Madre g Hija(o)

• Cambios en la dieta g cambios en m-bioma

• Mantener biodiversidad = mantener Salud

Cambios en 3 generaciones (1930 - )

• Dieta = “ fast food ”

• h Uso de antibióticos

• h Uso de pesticidas

Cambios en microbioma:

• i Biodiversidad g h riesgo de alergia

Nature. 2014 January 23; 505(7484): 559-63

• Cambios en ácidos

grasos de cadena corta

(SCFA):

• Dieta vegetariana:

• h Acetato y Butirato

• i Inflamación

• i Riesgo de Cáncer

• Dieta vegetariana:• Largo plazo g h Prevotella• i Inflamación intestinal

• Dieta con lácteos:• h Ac. Biliares• h Bilophila wadsworthia• h Inflamación intestinal

Nature. 2014 January 23; 505(7484): 559-63

• Comer lo más sanamente posible• Mayor cantidad de fibra y comida fresca• Cambio en estilo de vida (más Natural)

Ag en dieta y ½ ambiente

Procesamiento de Ag por sistema

digestivo materno Leche materna:• Antígenos• IgA• F. de tolerancia• F. crecimiento GI• F. para microbiota

Ag pasan por barrera intestinal

ToleranciaJulia V. Nat Rev Immunol 2015;15:308-22

Leche humana y microbiota

Leche Humana

Diversidad microbiota

Th1

Th2 Th1 Th2

Lactobacillus Bifidobacteria Bacteroides

Treg

J Allergy Clin Immunol 2010; 125;1013–19

Riesgo de Sibilancias Recurrentes

• Estocolmo

• 3,425 niños

• Lactancia > 4m

• RN 8 años

• Ajustado para sexo,

peso al nacer,

atopia en ambos

padres, tabaquismo

materno

• riesgo sibilancias


Contaminación ambiental Microbiota y microbioma Vida epigenética

Conclusiones

Fisiopatología de la Alergia

Fisiopatología de la Respuesta Alérgica

Genes

Medio ambiente

Alergia

Herencia

Cambios lentos

Cambios rápidos

Respuesta innata T reguladores

Epigenoma

Transcriptoma

Proteoma

Metaboloma

Atopia: Th2 g B g IgE Hipersensibilidad

Epitelio (TLR, AMP)ILC: 1,2,3Citocinas

C. dendríticas

Sensibilización

No atópica (Th1, Th17)

Fallas en:FOXP3TGFbIL-10¿?

Asma

Rinitis

Eccema

Anafilaxia

Alergia alimentos

SNPs relacionados con enfermedades

Regulación epigenética

Afinidad de unión a factores transcripción

Respuesta inmunológica

Enfermedad

Genes10%

Epigenética90%

Salud

Expresión h

Expresión i

Una Vida Saludable

• Respirar aire limpio

• Nutrirse sanamente

• Hacer ejercicio

Epigenética y forma de vida

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