Epigenética yCA Colorrectal

Dr. Giovanny Pérez RIII Cirugía Gral.Hospital Central FF AAIOHP

CA colorrectal

Es la 3ra forma más común de cáncer y la 2da causa más importante de mortalidad asociada a CA en América.

Causa 639,000 muertes/año.

Factores de riesgo: Edad. Pólipos. Historia de CA. Herencia. Colitis ulcerosa o

enfermedad de Crohn. Tabaco. Actividad física. Dieta. HPV. Bajo contenido de

selenio.

La estructura molecular interna de los cromosomas se ha dividido en 3 capas:

1. Genes codificadores de proteínas: que son los que conocemos como los únicos depósitos de la herencia.

2. Genes no codificadores: estos que alteran el comportamiento de los genes codificadores.

3. Capa epigenética de la información: no altera la secuencia de ADN aunque influye en su expresión. Esta explica, por ej., las discordancias entre gemelos idénticos, quienes muestran idénticas secuencias de ADN.

Epigenética

Es el estudio de modificaciones en la expresión de genes que no obedecen a una alteración de la secuencia del ADN y que son heredables.

Ej.: factor ambiental, conformación de la cromatina y su interacción con las histonas.

C. H. Waddington:Estudio interacción

genes-ambiente.

Genoma: contiene info. Epigenoma: controla la info.

El genoma es el abecedario y el epigenoma, su acentuación.

Poner un acento u otro puede cambiar el sentido de una

palabra aunque la palabra sea la misma. 

El investigador Manel Esteller de EFEsalud

Características del Epigenoma

Reversibilidad: 3 ADNmetiltransferasas.

Ciclo celular.

Reparación del ADN.

Apoptosis.

Angiogénesis.

Adhesión.

Invasión.

Promoción de la carcinogénesis:

1. Silenciando genes supresores.

2. Activando oncogenes.

Se ha determinado 3 procesos epigenéticos de regulación…

1. Metilación del ADN

4 bases de nucleótidos: citosina, adenina, guanina, tiamina 16 pares.

Adición de un grupo CH3- cual permite la conformación cerrada de la cromatina Modificación covalente en los residuos de citosina a nivel del CpG.

> metilación > silenciamiento de genes.

*Hiper Vs. Hipometilación.

2. Modificación de histonasLa cromatina está conformada por el nucleosoma (histonas unidas a proteínas). En el nucleosoma se enrolla el ADN.

Las histonas sufren modificaciones por medio de procesos químicos. Combinaciones específicas sirven como una especie de código que determina si el gen ha de ser silenciado o expresado. Dado por varias enzimas:-Acetiltransferasas.

-Desacetilasas.

-Metiltransferasas.

3. ARN no codificante

Los ARN de transferencia no codifican para una proteína en específico, pero sus secuencias son complementarias a ADN o ARN codificante e impiden su traducción.

Regulación negativa de la expresión a nivel post-transcripcional. Ej.: ARN de interferencia (iARN), se unen a secuencias complementarias y degradan dicho transcrito.

Importancia en el desarrollo y funcionamiento humano

-Desarrollo embrionario.

-Crecimiento, maduración y envejecimiento.

-Comportamiento o la diferenciación celular y el cáncer.

Epigenética en el desarrollo y plasticidad fenotípica

Efectos dependientes de temperatura

Configuración de las proteínas y cómo interaccionan con otros compuestos cambios en el fenotipo.

-Mariposas: cambios en la coloración de las alas de acuerdo a la estaciónVerano (colores claros en las alas) Vs. Invierno (colores oscuros). Como los colores oscuros absorben la luz del sol de manera más eficiente, ayudan a aumentar la temperatura corporal durante el invierno.

-Reptiles y peces: determinación del sexo

Proporción 1:1 entre sexos. Por ej.:, en cocodrilos, temperaturas altas producen más hembras, de manera que puede haber hasta 10 hembras por macho.

En peces, el sexo parece ser determinado por la relación entre las hormonas estrógeno y testosterona, que a su vez es controlada por la enzima aromatasa, la cual puede regularse por la temperatura.

Efectos dependientes de la nutrición

-Abejas: la jalea real y la abeja reina El consumo de jalea real causa altas tasas de síntesis de hormona juvenil (JH) en la larva. Esta hormona retrasa la metamorfosis. Cambio en los niveles de producción de JH está correlacionado con el silenciamiento del gen Dnmt3 alteración en la metilación.

-Escarabajos: longitud de los cuernos La calidad y cantidad de estiércol que reciben los escarabajos durante el desarrollo determina el fenotipo morfológico y comportamental de los escarabajos macho de algunas especies. Esto ocurre en especies como Onthophagus taurus y acuminatus, en las que los machos tienen cuernos y las hembras no.

Efectos de la presencia de predadores

Algunos organismos pueden detectar la presencia de moléculas secretadas por sus predadores y usar esas moléculas para activar el desarrollo de estructuras que los hagan menos susceptibles.

El cladócero Daphnia (crustáceo) produce una cabeza “en forma de casco puntiagudo”.

El caracol Thais produce una concha más gruesa.

Los renacuajos de la especie Agalichnis calldryas empiezan a salir de los huevos de manera temprana en respuesta a las vibraciones causadas por las serpientes.

Efectos de la presencia de miembros de la misma especie

-Las langostas Schistocerca gregaria muestran fenotipos muy distintos con bajas y altas densidades poblacionales. Cuando la densidad poblacional es alta y los recursos son poco abundantes, es beneficioso migrar.

-Peces de muchas especies cambian de sexo dependiendo de la interacción con conespecíficos . Ej.: en los peces goby, si el macho del grupo muere, una hembra puede tomar su lugar. Pero si se inserta otro macho de mayor tamaño en el grupo, el macho que se convirtió puede revertir su fenotipo a hembra.

CA Colorrectal Hipometilación gen S-100.

Alteraciones en genes reguladores como KRAS y TP53 (micro-ARN).

Silenciamiento de otros micro-ARN. Ej.: miR-9, miR-43b, miR-34c, miR-124a, miR-129, miR-137, miR-143, miR-148 o miR-342.

Silenciamiento del gen STK11 (seronina/treonina kinasa 11).

Alteraciones en acetiltransferrasas. Ej.: CBP, pCAF y p300.

Dx epigenético

De suma importancia en historia de CA familiar.

Detecta patrones de hipermetilación de islotes CpG a través de diversas fuentes de ADN.

Nuevos fármacos

Hay muchos fármacos en

desarrollo preclínico y algunos que están usándose para pacientes con leucemias y linfomas.

Pharmion Corporation ha creado un nuevo fármaco llamado Vidaza (azacitidina) que bloquea la metilación del ADN en las células cancerígenas y estimula los genes que detienen el desarrollo tumoral. En Alemania se ha creado la empresa Epigenomics.

Pronto habrá nuevos fármacos para tratar CA de colon, mama y pulmón; mejorar la reproducción asistida y curar otras enfermedades, y con aplicación en el campo de la cirugía plástica y cosmética.

Bibliografia: http://www.aecirujanos.es/revisiones_cirugia/2012

/Mayo1_2012.pdf http://zl.elsevier.es/es/revista/cirugia-espanola-36/

articulo/epigenetica-cancer-colorrectal-90135007 http://www.binasss.sa.cr/revistas/rmcc/580/art10.

pdf http://www.institutoroche.es/Biotecnologia_geno

mica_aplicada/V47.html http://www.efesalud.com/noticias/esteller-la-epige

netica-frenara-proximamente-tumores-como-los-de-mama-colon-o-pulmon/