Introducción

Los tumores del ovario presentan múltiples tipos histológi-cos, cada uno de los cuales posee características etiológicas yuna historia natural propias. Según el origen celular, puedendiferenciarse tres grandes grupos de tumores malignos, deprevalencia desigual, y dos de tumores benignos, existiendoademás una serie de tumores denominados limítrofes, en ellímite de la malignidad, que son neoplásicos pero no infil-trantes y tienen un pronóstico más bien favorable.Los tumores benignos son de tipo quístico (folicular, lúteo,de Stein-Leventhal, endometrial, inflamatorio tuboovárico,de inclusión germinal) o sólido (fibroma, linfangioma, deBrenner y algunos otros tipos raros). Los tumores malignospueden ser de origen epitelial (adenocarcinoma común o detipo específico: seroso, mucinoso, endometroide, de célulasclaras; tumor maligno de Brenner) o desarrollarse a partir decélulas germinales, correspondiendo entonces a carcinomasembrionarios (tumor del seno endodérmico, coriocarcinoma,teratoma, tumor mixto). Por último, se pueden encontrartumores ováricos de tipo linfoma, sarcoma o melanoma. Lostumores epiteliales son, con mucho, los más frecuentes. Porotra parte, la prevalencia relativa de los tumores germinalesvaría en función de la edad y del origen racial y étnico de lasmujeres. Es importante entonces conocer estas diferenciaspara comprender las variaciones geográficas, las tendenciasseculares y la etiología de estos tumores.

Epidemiología descriptiva

EPIDEMIOLOGÍA GEOGRÁFICA

Según los datos más recientes de la Organización Mundialde la Salud (OMS), en 1998, se produjeron 122 000 falleci-

mientos por cáncer de ovario en el mundo, lo que represen-ta el 0,5 % de los fallecimientos femeninos. El número abso-luto es mayor en los países de pocos o medianos recursos(76 000), pero la proporción que representan con respecto altotal de los fallecimientos femeninos es mayor en los paísesdesarrollados (0,6 %) que en los países en vías de desarrollo(0,2 %) [21]. La estimación de la incidencia para el año 1997 fuede 95 000 de nuevos casos de cáncer de ovario en los paísesdesarrollados y de 90 000 en los otros países [20].En 1996, se registraron en Francia 3 285 fallecimientos en loscuales los tumores malignos del ovario o de los otros anexosdel útero fueron la causa principal (inicial), lo que corres-ponde a una tasa bruta de 10,9 fallecimientos por 100 000mujeres/año. Es necesario sumar 36 fallecimientos en loscuales estos tumores se mencionaban como la segunda causaasociada, es decir una tasa bruta suplementaria de 0,1 falle-cimientos por 100 000 mujeres/año [14].Los datos de incidencia proporcionados por los registros decáncer de base poblacional son más precisos que los datos demortalidad y permiten diferenciar los tumores propios delovario de los tumores de los otros anexos del útero. Lastasas de incidencia, normalizadas por edades de la pobla-ción mundial, varían de un mínimo de 0,7 nuevos casos por100 000 mujeres/año en Bamako (Malí) a 19,9 en Yukon(Canadá). De una manera general, las tasas son relativamen-te altas en América del Norte, Europa y Oceanía, interme-dias en América Central y del Sur, y bajas en Asia y África.Paradójicamente, la mayor proporción de tumores embrio-narios se encuentra en las zonas donde las tasas de inciden-cia son menores, en particular en ciertas poblaciones asiáti-cas (India) o africanas. Entre los carcinomas, los adenocarci-nomas y los tumores serosos son los más frecuentes [25].En Francia, la incidencia del cáncer de ovario se estima en3 150 nuevos casos por año, lo que corresponde al 3 % de loscánceres femeninos [18]. Según los registros, las tasas varíande 4,5 a 11,7 por 100 000 mujeres/año (en La Reunión y Bajo-Rin respectivamente). En Francia metropolitana, todas lastasas son superiores a 6,6 [25].

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Epidemiología de los tumores del ovario

AJ Sasco

Resumen. – El estudio epidemiológico de los tumores del ovario es difícil, debido en particular a lamultiplicidad de tipos histológicos. En efecto, la distribución geográfica, la evolución secular y laetiología varían en función de la histología. Los cánceres de ovario son relativamente poco fre-cuentes, pero han aumentado considerablemente en los últimos 40 años y su pronóstico siguesiendo reservado. Están relacionados con la vida reproductiva de la mujer, con un efecto protec-tor de la multiparidad y de la contracepción oral. A la inversa, la infertilidad y su tratamiento tie-nen un efecto desfavorable, así como diversos factores genéticos, como la existencia de mutacio-nes en el gen BRCA1, y familiares, con una predisposición al cáncer hormonodependiente. El papelde las exposiciones profesionales y medioambientales todavía no se conoce suficientemente.

Palabras clave: alimentación, contraceptivos orales, epidemiología, genética, histología, esteri-lidad, ligadura de trompas, tumores del ovario.

© 2001, Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, París. Todos los derechos reservados.

Annie J Sasco : Chef de l’unité d’épidémiologie pour la prévention du cancer, centre internationalde recherche sur le cancer, directrice de recherche, institut national de la santé et de la recherchemédicale, 69000 Lyon, France.

EPIDEMIOLOGÍA SECULAR

El número de nuevos casos de cáncer de ovario está aumen-tando en el mundo. Las estimaciones para los años 1980,1985 y 1990 fueron respectivamente de 137 600 (70 400 en lospaíses desarrollados y 67 200 en los países en vías de desa-rrollo) [22], 161 500 (con un número más o menos equivalenteen los dos tipos de países) [23] y 165 500 (86 778 y 78 800) [24].En Francia, la mortalidad por cáncer de ovario aumentóregularmente entre 1952 y 1977 [12], y desde entonces ha per-manecido estable [13, 18]. Entre los períodos 1978-1982 y 1983-1987, el aumento de la tasa de incidencia, del orden del 15 %,fue mayor que el aumento de la tasa de mortalidad (6 %) [7].Desde los años 1980, se perfila una ligera disminución [18].

SUPERVIVENCIA

La evolución no totalmente paralela de la mortalidad y de laincidencia podría explicarse en parte por el aumento de lasupervivencia. No obstante, los tumores del ovario siguenteniendo un pronóstico reservado, con una supervivenciarelativa a los 5 años, normalizada por edades, del 32,9 % enEuropa, con valores extremos del 24,5 % en Polonia y del44,5 % en Suecia. En Francia, la tasa de supervivencia es del37 % a los 5 años y del 73,5 % a un año [3].

Epidemiología etiológica

El estudio de la etiología de los cánceres del ovario com-prende cuatro aspectos que se han investigado de maneradesigual. Sin lugar a dudas, los principales factores de ries-go identificados actualmente son aquellos de orden genético,que abarcan mutaciones específicas, y, de manera másamplia, el terreno familiar. La vida reproductiva y los trata-mientos hormonales han sido objeto de múltiples investiga-ciones. En cambio, los factores relativos al modo de vida, a laprofesión o al medio ambiente no han sido prácticamenteestudiados hasta ahora.

VIDA REPRODUCTIVA, HORMONALY GINECOLÓGICA

La edad de la menarca no está asociada claramente al ries-go de cáncer de ovario. Dos metaanálisis, uno norteameri-cano [30] y otro europeo [9], y un estudio de cohorte [17] nomuestran ninguna asociación. En cambio, se han observadoresultados contradictorios en países con baja incidencia,como Grecia o China.La influencia de la paridad es en cambio mucho más unifor-me. El riesgo de cáncer de ovario disminuye con la paridad,sobre todo con la multiparidad, en comparación con la nuli-paridad, con un efecto tanto más marcado cuanto mayor esel número de embarazos [11, 30]. Esta constatación surge de lacasi totalidad de los estudios, independientemente de lametodología, el lugar o el año en que fueron realizados. Porejemplo, la mujeres que tuvieron cinco o más embarazos pre-sentan un riesgo de alrededor de 0,2 a 0,7 con respecto a lasnulíparas, tanto en los países del baja incidencia (China oJapón) como en los de alta incidencia. En realidad, esta dis-minución del riesgo sería mayor para los tumores epitelialesque para los tumores del estroma o los germinomas [1, 2]. Elpapel de los embarazos interrumpidos suele ser similar al delos embarazos a término, con una disminución del riesgo endos metaanálisis [19, 30]. El papel de los abortos espontáneos oprovocados varía según los estudios. Asimismo, la influen-cia de la edad del primer embarazo no es clara y puedevariar también en función de la histología.El papel de la esterilidad es más evidente, con un riesgo aúnmayor en caso de esterilidad tratada [30], por lo que en enero

de 1993, la Food and Drug Administration de los EstadosUnidos incluyó el riesgo de cáncer de ovario entre los efec-tos secundarios del tratamiento con citrato de clomifeno ymenotropinas. El riesgo es particularmente alto para lasmujeres nulíparas [30] y para los tratamientos prolongados, de12 ciclos o más [26]. No obstante, debe destacarse que algunosestudios han encontrado un riesgo de cáncer de ovario aso-ciado a la simple noción de hipoesterilidad, determinada porel número de años sin contracepción, con un efecto mayorpara las mujeres nulíparas.El uso de contraceptivos orales se asocia a una disminucióndel riesgo, estimada de manera casi unánime en aproxima-damente 0,5 o 0,6, con la única excepción de un estudio rea-lizado en China [15]. Este efecto se observa incluso con trata-mientos breves, pero es tanto mayor cuanto más prolongadoes el tratamiento [30]. La protección persiste después de suinterrupción y es similar en las nulíparas y en las multíparas.Se observa también con contraceptivos minidosificados y esparticularmente acentuada cuando el tratamiento comienzaantes de los 25 años.Por lo general, una menopausia tardía se asocia a un aumen-to del riesgo [9], aunque esto no ha sido confirmado por estu-dios de cohorte [17].También se ha estudiado el efecto de los tratamientos hor-monales sustitutivos, se trate de estrogenoterapia aislada oestrógenos asociados a progestágenos. Para la estrogenote-rapia, de 4 estudios de cohorte y 12 estudios de casos y con-troles, sólo un estudio de cohorte y un estudio de casos ycontroles encuentran un riesgo incrementado. El análisiscombinado no muestra asociación [15]. No obstante, se habíaobservado un ligero aumento del riesgo con los tratamientosprolongados [30]. El uso conjunto de estrógenos y progestáge-nos sólo se ha evaluado en un estudio de cohorte y en unestudio de casos y controles que no han puesto de manifies-to ninguna asociación [15].Varios estudios muestran un efecto protector de diversasintervenciones ginecológicas, como la ligadura de trompas yla histerectomía [30], con una disminución del riesgo que per-siste durante mucho tiempo [10].Una forma de estudiar la fisiopatogénesis del cáncer de ova-rio consiste en calcular el número de años de ovulación yconsiderar esta variable como explicativa del cáncer de ova-rio. Se observa, por lo general, un aumento del riesgo en fun-ción de los años de ovulación, con un efecto mucho másacentuado en las mujeres de menos de 55 años [30].

TERRENO GENÉTICO Y FAMILIAR

Las nociones de contexto hereditario y de formas familiaresse ha impuesto poco a poco, a partir del análisis de los casosclínicos y luego, de los resultados de los estudios de epide-miología de población y, más recientemente, de epidemiolo-gía genética. Los principales cuadros clínicos que asociantumores de mama o de ovario han sido analizados por Soboly Stoppa-Lyonnet, en 1998. Entre las agregaciones familiaresde tumores comunes, estos autores tienen en cuenta cincosíndromes, todos de transmisión autosómica dominante:síndrome de cáncer de mama y de ovario, forma familiar decáncer de mama aislado, forma familiar de cáncer de ovarioaislado, síndrome de Li-Fraumeni y síndrome de Lynch. Seencuentran también representados en las asociaciones fami-liares de estos dos tumores, variables según los tipos histo-lógicos, otros síndromes hereditarios raros, expresión de unaherencia sin agregación familiar evidente, y por último dossíndromes con aberraciones cromosómicas [28].Las familias con riesgo de cáncer de mama son, con mucho,las más frecuentes, con tumores de mama aislados o asocia-dos a otros tumores. Las formas familiares de cáncer de ova-rio aislado son mucho más raras. El porcentaje de familiasportadoras de mutaciones genéticas varía para los cánceres

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de ovario y de mama, en particular según el tipo de tumorespresentes en la historia familiar. Para el cáncer de ovario, seestima que alrededor del 10 % corresponde a formas fami-liares y el 5 % tiene un origen genético propiamente dicho.Para las mujeres portadoras de mutaciones, el riesgo dedesarrollar un cáncer se multiplica por 30 a 40, con respectoa la población general, con un riesgo acumulado a lo largode la vida del 50 al 60 % y a menudo una edad de apariciónmás precoz [5]. En caso de síndrome genético definido, laedad de aparición y el riesgo acumulado a lo largo de la vidavarían en función de cada síndrome.En los síndromes hereditarios mama-ovario, la predisposiciónse relaciona, en el 76 % de los casos, con mutaciones del genBRCA1, pero el porcentaje aumenta al 92 % si se excluyen lasfamilias con cáncer de mama masculino. El riesgo acumuladopuede variar del 25 % al 65 % a los 70 años para familias espe-cíficas (cáncer de mama de la mujer joven, sin cáncer de mamamasculino y con dos o más cánceres de ovario). Las mutacio-nes del gen BRCA2 también incrementan claramente el riesgode cáncer de ovario, con un riesgo relativo de alrededor de 18.No obstante, el riesgo acumulado hasta los 70 años es inferioral 10 %. Incluso para las personas consideradas como no por-tadoras de mutaciones, el hecho de pertenecer a una familiade riesgo es en sí un factor de riesgo de cáncer de mama,mientras que una historia familiar de cáncer de ovario no loes. Existen diversas hipótesis para explicar las diferencias depenetrancia: influencia de otros genes, tipo y posición de lamutación y efecto de cofactores. La investigación de este pro-blema se encuentra apenas en sus inicios.

OTROS FACTORES DE RIESGO

La obesidad se ha asociado a menudo, pero no siempre, a unaumento moderado del riesgo de cáncer de ovario. Algunosestudios muestran un riesgo incrementado en la diabetes y

en la hipertensión o, a la inversa, un riesgo disminuido enlas enfermedades tiroideas. Entre los antecedentes de cáncer,hay que destacar el efecto desfavorable de los tumores demama y de colon.Una parte del riesgo relacionado con la obesidad puede serel reflejo de una alimentación hipercalórica, en particular,rica en grasas y pobre en verduras frescas, durante variosaños. También se ha propuesto la hipótesis de un efecto des-favorable de la lactosa; los estudios recientes de cohorteponen de manifiesto un efecto modesto [16].Entre los otros factores de riesgo incriminados con frecuen-cia, cabe destacar el uso de talco en la región genital [6]. Entrelos factores específicos del medio ambiente general y profe-sional, deben mencionarse las radiaciones [29] y la exposiciónprofesional agrícola a las triazinas [8], pero no la exposiciónambiental a la dioxina [8].Con respecto a las profesiones específicas, se observa un lige-ro aumento del riesgo para las peluqueras, esteticistas yempleadas de imprenta, así como para las docentes, camare-ras, químicas, farmacéuticas y agricultoras, así como para elpersonal de la industria farmacéutica y de la investigación [27].

Conclusión

La prevalencia del cáncer de ovario está aumentando en un con-texto difícil de evaluar, debido sobre todo a la existencia devarios tipos histológicos. El factor genético desempeña un papelpreponderante, pero para un número de mujeres muy restrin-gido. El efecto protector en la población general del reposo delovario, ya sea por los embarazos repetidos o los tratamientoscontraceptivos orales, es notable. No obstante, persisten todavíanumerosos interrogantes y son necesarios otros estudios paradescubrir nuevos factores de riesgo de cáncer de ovario.

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Bibliografía

Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Sasco AJ. Épidémiologie des tumeurs de l’ovaire. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS,Paris, tous droits réservés), Gynécologie, 630-A-10, 2001, 4 p.