ENVEJECIMIENTO DE LA CÉLULA MADRE Pose Reino A Medicina Interna.

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ENVEJECIMIENTO DE LA CLULA MADREPose Reino AMedicina InternaENVEJECIMIENTO DE LAS CELULAS MADREEl envejecimiento es el resultado del descenso replicativo de las clulas madre adultas, cuya funcin es el mantenimiento y reparacin de los tejidos.

Las clulas madre adultas son la fuente de reemplazo de las clulas daadas o destruidas durante la vida del organismo. A nivel fisiolgico, la funcin de las clulas madre es la restauracin y regeneracin de los tejidos.

Los fenmenos asociados a la edad pueden interpretarse como signos de senescencia de las clulas madre adultas, lo que sugiere que un organismo es tan viejo como lo son sus clulas madre.Muchas de las condiciones patolgicas en la vejez, tales como anemia, sarcopenia y osteoporosis, etc., son una consecuencia del desequilibrio entre la prdida celular y la renovacin tisular, debidas a la menor replicacin y funcin de las clulas madre, que se asocian a muchos de los fenotipos caractersticos del envejecimientoRossi Dj, et al Cell 2008; 132: 681-696ENVEJECIMIENTO CELULAREn el envejecimiento normal, la activacin de apoptosis es producto de diferentes estmulos ya sea que lleguen a travs de interleukinas u hormonas o por dao celular por oxidacin o txicos.

Aunque no es claro el gatillo que desencadena la muerte celular existen evidencias de que la activacin del Fas o del bcl2 lleven a la muerte de estas clulas.

Bcl-2 es una familia de protenas formada por alrededor de 25 miembros que regulan procesos de permeabilizacin mitocondrial y constituyen un punto clave en la va intrnseca de apoptosis celular.

Elligando Fas(FasL o Apo-1) es una protena de membrana tipo II de 40 kDa miembro de la familia delfactor de necrosis tumoral(TNF) que est altamente expresado enlinfocitosactivados.

Bcl-2 es una familia de protenas formada por alrededor de 25 miembros que regulan procesos de permeabilizacin mitocondrial y constituyen un punto clave en la va intrnseca de apoptosis celular.Elligando Fas(FasL o Apo-1) es una protena de membrana tipo II de 40 kDa miembro de la familia delfactor de necrosis tumoral(TNF) que est altamente expresado enlinfocitosactivados.4

PROCESOS BIOLGICOS QUE AFECTAN A LAS CLULAS MADRE

La dotacin de clulas madre se mantiene cuidadosamente mediante el estricto equilibrio entre proliferacin vs. quiescencia y autorrenovacin vs. diferenciacin y la relacin dinmica entre la extravasacin en sangre y linfa (movilizacin) vs. el mantenimiento en un nicho de la mdula seaautorrenovacinProcesos biolgicos que afectan a las clulas madre. La biologa de las clulas madre implica muchos procesos celulares diferentes necesarios para mantener el reservorio de las clulas madre hematopoyticas (HSC) y su funcionalidad durante las condiciones ambientales variables a lo largo de la vida. La dotacin de clulas madre se mantiene cuidadosamente mediante el estricto equilibrio entre proliferacin vs. quiescencia y autorrenovacinvs. diferenciacin y la relacin dinmica entre la extravasacin en sangre y linfa (movilizacin) vs. el mantenimiento en un nicho de la mdula sea. Defectos en cualquiera de estos procesos supone una situacin de estrs que las conducir a la senescencia o a la apoptosis. La disminucin del nmero de clulas madre y de sus funciones dar lugar a la prdida del potencial renovador y afectar la longevidad. Las flechas verdes indican los procesos celulares que favorecen el mantenimiento de la poblacin de HSC, mientras que las flechas marrones indican aquellos factores que las comprometen para su destruccin HSC: clulas madre hematopoyticas. HPC: clulas hematopoyticas progenitoras (Liang y Zant 2008, modificado) (16).6DETERIORO OXIDATIVO CELULAR DEPENDIENTE DE LA EDADDos componentes principales: dao oxidativo y dao replicativo.

El metabolismo normal produce especies reactivas de oxgeno (ROS) que pueden oxidar y lesionar las membranas celulares, protenas y cidos nucleicos.

El envejecimiento est directamente relacionado con el metabolismo celular y la disminucin de la funcin mitocondrial.

La lipofuscina, pigmento tpico de la ancianidad, se compone de material intralisosmico polimrico que no puede ser degradado por las hidrolasas lisosmicas.

Existe una correlacin inversa entre el acmulo de lipofuscina, la funcin lisosmica y la expectativa de vida de la clula.

La presencia de lipofuscina en las clulas madre interfiere con las funciones celulares y promueve patologas tales como enfermedades neurodegenerativas, fallo cardiaco y degeneracin macularFinkel T, et al Nature 2000; 408: 239-247.Muchos mecanismos pueden estar implicados en el riesgo de oxidacin y agregacin de protenas en clulas senescentes, entre ellos el estrs oxidativo y las ROS (especies reactivas de oxgeno), representan los mayores contribuyentes

El acumulo de ROS durante el envejecimiento biolgico, conduce en sus ltimas causas a una extensa oxidacin de las macromolculas, DNA, protenas y lpidos.

El estrs oxidativo, las mutaciones al DNA y los mecanismos anteriormente citados, pueden estar implicados en el declinar en el nmero y funcin de las clulas madre por efecto del envejecimiento.DETERIORO OXIDATIVO CELULAR DEPENDIENTE DE LA EDADHETEROGENEIDAD TISULAR Y FUNCIONALIDAD DE LAS CLULAS MADRE PARA LA REPARACINY EL MANTENIMIENTO DE LA HOMEOSTASIS

Rando 2006, modificadoEl grado al cual los efectos de la edad sobre las clulas madre residentes determinan el fenotipo de un tejido se relaciona con el grado al cual las clulas madre son responsables de la reparacin y mantenimiento de la homeostasis de dicho tejido. Los tejidos con elevado recambio (sangre, piel y tubo digestivo,) tienen un compartimento prominente de clulas madre y poseen una elevada capacidad regenerativa. Los tejidos con recambio bajo, pero elevada capacidad regenerativa, pueden usar estrategias diferentes para asegurar el recambio efectivo en respuesta a la lesin aguda. Por ejemplo, en msculo esqueltico, las miofibrillas diferenciadas son incapaces de proliferar para regenerar nuevo tejido, de forma que el msculo ha de recurrir a las clulas madre residentes para el recambio y reparacin. En el caso del hgado, los hepatocitos diferenciados puedenproliferar y remodelar el tejido mediante el reemplazo de los hepatocitos perdidos. Por ltimo, los tejidos con bajo recambio y potencial regenerativo bajo poseen clulas madre que median una reparacin tisular limitada. Aunque existe un gran inters las clulas madre del cerebro y corazn para su aprovechamiento en teraputica, solo se cuenta con una capacidad limitada de reparacin endgena de estos tejidos frente a lesiones agudas (Rando 2006, modificado) (5).9PLEIOTROPA ANTAGNICAMuchos bilogos sugieren que los genes que favorecen la reproduccin de las especies ejercen efectos negativos en la ltima fase de la vida, limitando la longevidad.

Los organismos se mantienen jvenes mientras permanece su competencia reproductora.

Despus, los genes seleccionados por sus efectos beneficiosos sobre la reproduccin no se expresan.

Un ejemplo son los andrgenos, las hormonas responsables del crecimiento y funcin de la prstata en individuos jvenes y en la vejez contribuyen al cncer de prstata.10MODELO DE PROLIFERACIN DE CLULAS MADRE JVENES Y VIEJAS

Bellantuomo y Keith 2007, modificadoLa acumulacin de mutaciones en el DNA con la edadautorrenovaciondiferenciacin(A) Clulas madre jvenes, representadas aqu como clulas madre hematopoyticas, sufren la autorrenovacin, que les permite el mantenimiento del reservorio de clulas madre y la produccin de lasclulas efectoras diferenciadas requeridas por el organismo (neutrfilos, linfocitos, eritrocitos, plaquetas, etc). (B) La acumulacin de mutaciones en el DNA con la edad, produce un estado crtico (CRISIS) en las clulas madre que las conduce a la apoptosis o senescencia, con la consiguiente menor capacidad para autorrenovarse y diferenciarse en el linaje hematopoytico. Las clulas mutadas que escapan de la apoptosis o senescencia son un riesgo de cncer (Bellantuomo y Keith 2007, modificado) (23)11MECANISMOS IMPLICADOS EN EL ENVEJECIMIENTO DE LAS CELULAS HEMATOPOYTICAS

Wagner et al., 2008, modificadoNumero ilimitado de divisionesnmero limitado de divisiones tal como cualquier clula somticacontrolado por estmulos externos del microambiente la interaccin nicho con el microambiente La autorrenovacin de las HSC puede estar asociada con el rejuvenecimiento, para evitar de este modo el envejecimiento celular en clulas madre adultas. (B) Alternativamente las HSC pueden estn ligadas a la senescencia replicativa con un nmero limitado de divisiones tal como cualquier clula somtica. (C) El envejecimiento de las HSC puede estar tambin controlado por estmulos externos del microambiente que regulan el ejuvenecimiento de las HSC. (D) El anclaje de las HSC a nichos especficos en la medula sea parece mantenerlas en un estado quiescente y por tanto, la interaccin con el microambiente puede contrarrestar la senescencia replicativade las HSC12EDAD Y GENTICA(TELOMEROS)La palabra telmero procede del griego telos, "final" y meros, "parte".

Los telmeros son los extremos de los cromosomas. Son regiones de ADN no codificante, altamente repetitivas, cuya funcin principal es la estabilidad estructural de los cromosomas en las clulas eucariotas, la divisin celular y el tiempo de vida de las estirpes celulares. Adems estn involucradas en enfermedades tan importantes como el cncer.

TELMEROS, ENVEJECIMIENTO Y CANCERSon como los relojes o temporizadores de la clula, ya que marcan el nmero de divisiones celulares, hasta que la clula muere.

Apoptosis

TELOMEROS Y ENVEJECIMIENTOCuando la longitud del telmero alcanza cierto lmite, se interrumpen las mitosis quedando las clulas en el estado G0 (G Cero) de su ciclo celular.

El desgaste del telmero en el transcurso de ciclos celulares, impide su funcin protectora del cromosoma, con lo que ste se vuelve inestable, se fusiona o se pierde. Las clulas que presentan estos defectos, no slo son incapaces de duplicarse, sino que dejan de ser viables y se activan los procesos de apoptosis o muerte celular programada.

Muchas clulas cancerosas reactivan la actividad de telomerasa, favoreciendo la proliferacin de un clon maligno. Se estn estudiando frmacos que inhiben la telomerasa y as detener el crecimiento de las clulas malignas, por lo que podra ser una nueva diana teraputica del cncer.

EL PROCESO CELULAR DEL ENVEJECIMIENTORESUMENLa clula esta programada para envejecer. Esto se explica a travs de los genes reguladores y el acortamiento de los telmeros en donde probablemente reside nuestro reloj biolgico.

El dao celular aumenta a medida que envejecemos y los mecanismos para protegernos disminuyen. El stress oxidativo y la glicosilacin son ejemplos de ello.

La clula esta programada para morir tarde o temprano. La induccin espontanea de apoptosis en el envejecimiento es el ejemplo mas claro de ello.

EL ENVEJECIMIENTO ES MULTIFACTORIAL, si le aadimos el tipo de vida del organismo, su dieta, sus hbitos y su carga gentica podremos encontrar la explicacin al fenmeno de la senescencia.TRATAMIENTO ANTIENVEJECIMIENTO2 HIPOTESIS DE TRABAJO:mantenernos jvenes por siempre.una vejez con buena salud fsica y mental.

Se han obtenido recientemente prometedores resultados con el uso de inductores de telomerasas (riesgo de inmortalizacin de la clula).

La restriccin calrica ha mostrado resultados interesantes con reduccin en la incidencia de neoplasias y en mas larga sobrevida en ratones y primates.

Diferentes compuestos como la vitamina D en el hueso o el xido ntrico en el endotelio pueden inhibir la apoptosis.

TRATAMIENTO ANTIENVEJECIMIENTO IIA travs de induccin o represin de genes reguladores en organismos inferiores se ha podido prolongar su sobrevida.

Se han obtenido resultados favorables con el uso de antioxidantes y con la induccin gentica de protectores del dao oxidativo en organismo inferiores.

Pocas experiencias se han obtenido en humanos y como se puede entender tomar an un largo periodo de tiempo antes de poder detener o regular el fenmeno de envejecimiento en el ser humano.