GENÉTICA DE LAS ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS, EXPERIENCIAS EN

ECUADOR

César Paz-y-Miño, Jennyfer M. García-Cárdenas, Carolina Salazar, Fabián Porras

BASES PSICO-FÍSICAS Y GENÉTICAS

LO QUE SOMOS ES PRODUCTO DE: FENOTIPO = GENOTIPO + AMBIENTE PARA SER NECESITAMOS:

– INTEGRIDAD, FORMACIÓN Y MADURACIÓN ADECUADA DEL SISTEMA NERVIOSO (SN)

– ALIMENTACIÓN ADECUADA– PRÁCTICA– APRENDIZAJE– REFORZAMIENTO DEL COMPORTAMIENTO– ESTIMULACIÓN SOCIO CULTURAL– ESTÍMULO PSICOLÓGICO

REQUISITOS GENÉTICOS PARA UNA INTEGRIDAD DEL SNC

• DOTACIÓN CROMOSOMICA NORMAL• DOTACIÓN GENÉTICA NORMAL• CONSTRUCCIÓN ANATOMO-FISIOLÓGICA Y

METABÓLICA• SISTEMA NERVIOSO ESTRUCTURADO

FUNCIONES BÁSICAS DE LA NEURO-PSIQUIS HUMANA

SENSACIONESPERSEPCIONES

ATENCIÓNMEMORIA

PENSAMIENTO

INTELIGENCIACONCIENCIA

AFECTIVIDADVOLUNTAD

TEMPERAMENTOCARÁCTER y PERSONALIDAD

RELACIÓN GENES Y AMBIENTEFENOTIPO = GENOTIPO + AMBIENTE

G e n e s

Genes

G e n e s

Ambiente

Ambiente

A m b i e n t e

Monogénica Poligénico/Multifactorial Multifactorial

NORMALSUBNORMAL

P < 10GENIOS

P > 90

Distribución gausiana de las funciones neuro-psíquicas

UMBRAL +UMBRAL -

GENESAMBIENTE

FENOTIPO = GENOTIPO + AMBIENTE

PROBLEMA AL ENFRENTAR LAS PATOLOGÍAS MENTALES -> GENÉTICA

• PATOLOGÍAS CON CLASIFICACIONES DIVERSAS• EL AMBIENTE MODULA LA ETIOLOGÍA Y LA EVOLUCIÓN• FUNCIONES CEREBRALES (PSIQUICAS) POCO CONOCIDAS• EN MUCHOS CASOS NO SE HA RELACIONADO UN PROBLEMA PSIQUIATRICO

CON UN TIPO DE HERENCIA O GEN DETERMINADO• SE ESTUDIA PATOLOGÍAS, COMPORTAMIENTOS O TENDENCIAS?• PROBLEMAS EN EL ANÁLISIS DE GENEALOGÍAS• UNA ENFERMEDAD MENTAL -> UN GEN? (PLEIOTROPIA)• UNA ENFERMEDAD MENTAL -> VARIOS GENES? (HETEROGENEIDAD)• UNA ENFERMEDAD MENTAL -> GRUPO DE GENES? (POLIGENIA)

FENOTIPO = GENOTIPO + AMBIENTE

POLIMORFISMO FENOTÍPICODIVERSIDAD FENOTÍPICA

• OCURRENCIA DE DOS O MÁS FORMAS DE CARACTERES O RASGOS FÍSICOS DENTRO DE UNA POBLACIÓN (fisiológico o patológico)

• LA DIVERSIDAD SE DEBE A LA VARIACIÓN EN LA SECUENCIA DEL GENOMA

• EL FENOTIPO ES IGUAL AL GENOTIPO + AMBIENTE F = G + A

EL PROBLEMA DEL FENOTIPO

¿QUÉ ES LO QUE SE VA A ESTUDIAR?

LO QUE OBSERVAMOS, SUSCEPTIBLE A MEDIR O NO

ENFERMEDAD DE HUNTINGTON (HERENCIA AUTOSOMICA DOMINANTE)

ESQUIZOFRENIA, DESORDENES BIPOLARES (HERENCIA ?)

AGRESIVIDAD (TENDENCIA vs COMPORTAMIENTO)

ANÁLISIS DEL FENOTIPO (ENFERMEDAD NEURO PSIQUIÁTRICA) UN PROBLEMA DE APROXIMACIÓN

MODELO GENÉTICO• HERENCIA DOMINANTE• HERENCIA RECESIVA• HERENCIA LIGADA AL SEXO• HERENCIA POLIGÉNICA o MULTIFACTORIAL

MODELO SOCIOBIOLOGISTA

MODELO GENÉTICO DE TRASTORNOS NEURO - PSIQUIÁTRICOS

HERENCIA MONOGÉNICA (ESTUDIOS MOLECULARES PCR, SECUENCIACIÓN DE GENES)ENFERMEDAD DE HUNTINGTONSÍNDROME DE LESCH-NYHANSÍNDROME DE X FRÁGIL(PROBLEMAS DE ANÁLISIS DEL FENOTIPO - HETEROGENEIDAD)

HERENCIA POLIGENICATENDENCIA A LA AGRESIVIDADALCOHOLISMO(PROBLEMAS DE ANÁLISIS DEL FENOTIPO - TENDENCIA VS. ACTIVIDAD)

ALGUNAS ENFERMEDADES NEUROPSIQUIATRICAS Y SU UBICACIÓN EN EL GENOMA

_______________________________________________________________ENFERMEDAD SITIO DEL GEN EN EL CROMOSOMA_______________________________________________________________DEMENCIAS:ALZHEIMER 21, 14, 1FAMILIAR MULTINFARTO (CADASIL) 19qCREUTZFELDT-JAKOB 20RETARDO MENTAL MUCHOS SINDROMESX FRAGIL Xq27FRAGILIDAD DEL X (NO X FRA) Xq28RETT XDISLEXIA 15AUTISMO XS. DE TAURETTE A (?)ALCOHOLISMO A (?)ESQUIZOFRENIA HETEROGENEADESORDENES AFECTIVOS HETEROGENEAHUNTINGTON 4_______________________________________________________________

Enfermedades del SNC

Genómica

Pescando genes

U26

6LP

1K

MS

11JI

M3

10-20 Mb vs. submegabases

Biomicrochips

Enfermedades Neuro Psiquiátricas

• Los desórdenes neurológicos son enfermedades del cerebro, espina dorsal, todos los nervios que los conectan, uniones neuromusculares y músculos (INDNA, 2015).

• Existen más de 400 enfermedades del sistema nervioso como: tumores cerebrales, epilepsia, Parkinson, etc.

• Miles de personas a nivel mundial se encuentran afectadas por desórdenes neurológicos.

• Más de 6 millones de individuos mueren por apoplejías cada año.

• Se estima que globalmente existen más de 47.5 millones de individuos con demencia.

• La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia y contribuye con el 60 a 70% de los casos.

WHO, 2016

Enfermedades Neuro Psiquiátricas

• Trastornos genéticos cerebrales por mutaciones genéticas espontáneas

• Mutaciones causadas por la exposición a tóxicos• Hereditarios : monogénicas o poligénicas• Cambios genéticos y factores ambientales

Ejemplos de trastornos cerebrales genéticos incluyen: Leucodistrofias Fenilcetonuria Enfermedad de Tay-Sachs Enfermedad de Wilson

GENÉTICA MOLECULAR

PRUEBAS GENÉTICAS• Cómo se hacen?

Pruebas de genes candidatosPaneles de genesAnálisis de todo el genoma

PacienteCaracterizació

n de la enfermedad

Recolección de la muestra

Pruebas en el ADN

Diagnóstico genético

• VentajasPronóstico de la enfermedad específicaAsesoría genética y pruebas para los familiares

• RiesgosHallazgos inesperados (Ética)

PRUEBAS GENÉTICAS

ECUADOR

• De acuerdo al Instituto Nacional de Ciencias en Salud Ambiental (NCSA, 2012), el riesgo de padecer una enfermedad neurodegenerativa aumenta dramáticamente con la edad.

• En el Ecuador los adultos mayores en el 2010 representaron el 7% de la población y al 2050 serán el 18%.

ECUADOR

ECUADOR

INEC, 2014

• Según el Instituto Nacional de Estadísticas y Censos (INEC, 2012) – De 1’133.566 egresos hospitalarios 6% fueron enfermedades

neurológicas• 70% de los casos corresponde a Alzheimer.

• Alzheimer por provincias – Guayas (32,68%)– Pichincha (16,3%)– Manabí (7,5%)– El Oro (6.15%)– Azuay (5.14%) (Luna, 2010).

ECUADOR

LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER EN EL ECUADOR

César Paz-y-Miño y Jennyfer M. García Cárdenas

Número de estudios sobre prevalencia

ECUADOR4

4

4

PATOLOGÍA DEL ALZHEIMER

PATOLOGÍA

Síntomas

Olvido de palabras o

sustitución de palabras

inapropiadasDificutad para

desarrollar tareas de rutina

Desorientación de tiempo y

espacio

Colocar cosas en lugares

inapropiados

Pérdida o cambios de memoria

Problemas al hablar, leer,

escribir y comprensión

Juicio pobre o disminuido

Problemas con el pensamiento

abstracto

Cambios drásticos de personalidad

GENÉTICACAUSE GENE % CASESAll familial

- Early-onset familial < 65

- Late-onset familial > 65 years old

APP (29)PSEN1 (166)PSEN2 (10)

ApoE

~25%

< 2%10%-15%20% -70%Rare

15% -25%

Chromosomal (Down syndrome)

APP < 1%

Late-onset UnknownIncludes genetic/environment interactions

~75%

Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., editors. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2015.

FACTORES AMBIENTALES ASOCIADOS AL ALZHEIMER

Concentraciones de metales en el agua, pesticidas y otros contaminantes

Dieta

Traumas en la cabeza

Condiciones médicas crónica o agudas (infección viral o bacteriana)

Nicotina

Abuso de alcohol

Bajos niveles de educación

RESULTADOS

RESULTADOS

• ApoE se ha propuesto como el factor de riesgo más significativo encontrado hasta ahora.

• En la población ecuatoriana los polimorfismos e2, e3 y e4 están presentes

• Otros polimorfismos representan un mayor riesgo para la EA– Polimorfismo Pro198Leu en GPX-1.

CONCLUSIONES ALZHEIMER

CONCLUSIONES ALZHEIMER

• El genotipo protector contra Alzheimer es el e2e2 el cual no está presente en la población ecuatoriana porque tiene un origen caucásico.

• La presencia de Ala224Val aumenta el riesgo de desarrollar EA en 8,1 veces en el Ecuador, al contrario que en otras poblaciones, posiblemente a causa de modificadores ambientales y genéticos presentes en la población mestiza estudiada.

ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

Cesar Paz-y-Miño y Carolina Salazar

• El tamaño de cada región varía entre individuos y es polimórfico en individuos normales.• Cuando el número de repeticiones excede el umbral (35), se presenta la enfermedad.

7 repeticiones

8 repeticiones

CAG

REPETICIONES DE TRIPLETES

• Gen Huntingtin en 4p16.3 • Expansión en CAG en el exon 1

Corea de Huntington

Número de repeticiones

Resultado

10-28 Normal , no hay transmisión de EH29-35 Normal, inestabilidad meiótica36-39 Penetrancia reducida (25%: 36

repeticiones, 90%: 39)40-100+ Desarrolla EH

Distribución del número de repeticiones en la población de estudio

Inestabilidad del número de repeticiones CAG en el paso generacional

Repeticiones de tripletes en CHComparación de datos obtenidos en población afecta y no afecta en varios estudios a nivel mundial.

Composición genética de la población ecuatoriana

EuropeoNativo

AmericanoAfro-

Ecuatorianos0,43 0,40 0,10

AFRa EURb NAMcAfro-Ecuatoriano 0.676 0.19 0.134Mestizo 0.027 0.509 0.464Nativo Americano 0.083 0.089 0.828

n=1012

Promedio de repeticiones CAG en cada grupo étnico

INDÍGENAS MESTIZOS AFROECUATORIANOS PACIENTES E.H

Número promedio de

CAGs 26 28 26 48

Promedio de la edad de

inicio 27 26 36 39

Promedio del número de repeticiones CAG y edad de inicio de la enfermedad según grupo étnico.

REPETICIONES CAG INDÍGENAS MESTIZOS AFROECUATORIANOS PACIENTES E.H

<28 59 (78,6 %) 151 (75,5 %) 61 ( 93,8 %) 21 ( 34,4 % )

29-35 13 (17,3 %) 51 (24,1 %) 2 ( 3,07 %) 4 ( 6,5 % )

36-39 2 ( 2,60 %) 6 ( 2,80 % ) 0 1 ( 1,6 % )

>39 1 ( 1,30 %) 3 ( 1,42 % ) 2 ( 3,07 %) 35 ( 57, 3 % )

TOTAL 75 211 65 61

Número de repeticiones CAG en la población estudiada

Genes de la Neurotransmisión química de la Dopamina y el tratamiento de la

Esquizofrenia

FARMACOGENÓMICA

César Paz-y-Miño y Fabián Porras

ESQUIZOFRENIA

DIFERENCIAS METABÓLICAS EN LOS CEREBROS DE LOS AFECTOS, PERO NO SE SABE SI SON HEREDADAS.

SE ATRIBUYE AL AMBIENTE UN PAPEL IMPORTANTE.

15% DE PARIENTES DE ENFERMOS PADECEN EL TRASTORNO, FRENTE AL 1% DE LOS NO EMPARENTADOS.

CONCORDANCIA ENTRE GEMELOS MONOCIGOTOS ES DEL 55 AL 100% FRENTE AL 10-45% DE LOS DICIGOTOS

GENES DEL CROMOSOMA X, 5, 11, 19.

ETIOLOGÍA MÁS PROBABLE = POLIGÉNICA

La esquizofrenia es un trastorno cerebral crónico multifactorial en el que los procesos del pensamiento están alterados.

Causa: alteración de los sistemas neuronales

Síntomas:

Tratamiento: antipsicóticos = bloqueo de los receptores de las monoaminas.

DopaminérgicoSerotoninérgicoGabanérnicoGlutamatérgico

Positivos NegativosDelirios Aplanamiento afectivo

Alucinaciones AlogiaAbulia

ESQUIZOFRENIA

Genes relacionados al metabolismo de fármacos en esquizofrenia

No beneficios& Tóxico

Beneficioso& Tóxico

> BeneficiosoNo Tóxico

No BeneficiosNo Tóxico

Todos los pacientes con el mismo diagnóstico

Genes y dosis de fármacos

Determinar la frecuencia alélica de variantes genéticas polimórficas (SNP’s) de la neurotransmisión química de la dopamina y la sintomatología relacionada con la respuesta terapéutica al haloperidol en una muestra de pacientes diagnosticados con esquizofrenia del Instituto Psiquiátrico “Sagrado Corazón” de la ciudad de Quito.

OBJETIVO

Reporte de variantes genéticas de la dopamina como relevantes dentro de la respuesta al tratamiento con antipsicóticos en población

asiática, europea y americana

• Análisis genético

• Análisis estadístico

METODOLOGÍA

DRD2TH DTNBP1

Gene DRD2

Gene DRD2 y principales polimorfismos relacionados con la respuesta al Haloperidol y Risperidona

GENE SNP Genotipo

DRD2

S311C C-GPRO319 C-THIS T-CTAQ1-B G-ANR_A T-C

TRATAMIENTORESULTADOS

Presencia de polimorfismos y puntuacionessintomatológicas registradas en la escala PANSS-psicopatología general

No existe asociación entre los polimorfismos y la respuesta al fármaco

Existe relación entre la presencia de TAQ1-B y el aumento de la sintomatología negativa en pacientes con esquizofrenia (p 0,045)

Diferencias interétnicas en la velocidad de metabolización

• Metabolizadores Lentos

• Metabolizadores Rápidos y Ultrarápidos

• 1-2% asiáticos• 5% afroamericanos • 6-10% caucasoides

• 29% etiopes• 20% árabes• 1-2% caucasoides• 7-10% españoles

CYP 450

Número de individuos de las variantes del CYP3A4 en la población Ecuatoriana

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Variante 1 Variante 2 Variante 3 Variante 4 Variante 5 Variante 6 Variante 7 Variante 8

Individuos

Variantes

Cholos

Mestizos

Indigenas

m1m1 m1m2 m2m2 ile/ile Ile/val val/vla

De la terapia tradicional a la terapia genética

Prueba - Error

Personalizada

Hoy

Futuro

Diagnóstico

Diagnóstico

AGRADECIMIENTOS

UNIVERSIDAD DE LAS AMÉRICAS