Enfermedades genéticas más prevalentes Ismael Ejarque Doménech, MD, PhD - Grupo de trabajo sobre...

Enfermedades genéticas Enfermedades genéticas más prevalentesmás prevalentes

Ismael Ejarque Doménech, MD, PhDIsmael Ejarque Doménech, MD, PhD- Grupo de trabajo sobre “Genética Clínica y Enfermedades Raras” de la SEMFyC.- Comisión de Atención Primaria de la Asociación Española de Genética Humana (AEGH).

Jornada de Genética Clínica para Médicos de Familia Valencia, 2 de octubre de 2014

IntroducciónIntroducción

• El “Royal College of General Practitioners” del Reino Unido estableció un Currículum de conocimientos en Genética Clínica que todo Médico de Familia británico debería conocer. Allí se establecen las enfermedades más frecuentes que se deben conocer.

• El Currículum formativo español del Médico de Familia NONO aporta un apartado específico para habilidades en Genética Clínica.

Objetivo de habilidades en Objetivo de habilidades en genética clínica para la APgenética clínica para la AP

• 1) Identificación de personas a riesgopersonas a riesgo para una patología genética.

• 2) Asesoramiento preconcepcionalpreconcepcional.

• 3) Técnicas de diagnóstico prenataldiagnóstico prenatal.

• 4) TeratologíaTeratología.

• 5) Seguimiento clínicoSeguimiento clínico de los enfermos con enfermedades genéticas.

• 6) Identificación de problemas psicosocialesproblemas psicosociales.

• 7) TestsTests genéticos.

• 8) Recursos de Genética Clínica en internetinternet.

• 9) Conocer los servicios de Genéticaservicios de Genética más próximos, y como remitirlos.

• 10) Conocer las propias limitacioneslimitaciones.

Antes:…”quédese embarazada y luego la

derivaremos a la unidad de genética…”

Paradigmas (I)

Ahora: “Identificar a la pareja con riesgo de transmitir una

enfermedad hereditaria ANTES DEANTES DE la concepción y así derivarla a la unidad de genética de zona.”

“ Diagnóstico Genético Preimplantación” (DGP).

Paradigmas (II)

Ejemplos de anomalías Ejemplos de anomalías cromosómicas frecuentescromosómicas frecuentes

• Síndrome de Down.

• Síndrome de Turner.

• Síndrome de Klinefelter.

Ejemplos de enfermedades Ejemplos de enfermedades monogénicas: A.Dominantesmonogénicas: A.Dominantes

• Neurofibromatosis.

• Enfermedad de Huntington.

• Hipercolesterolemia familiar.

Ejemplos de enfermedades Ejemplos de enfermedades monogénicas: A.Recesivasmonogénicas: A.Recesivas

• Fibrosis quística.

• Hemoglobinopatías (enfermedad de células falciformes, talasemias).

• Hemocromatosis.

Ejemplos de enfermedades Ejemplos de enfermedades monogénicas: ligadas a Xmonogénicas: ligadas a X

• Distrofias musculares de Duchenne y Becker.

• Hemofilia A y B.

• Síndrome del cromosoma X frágil.

Síndrome del X frágilSíndrome del X frágil• Causa de retraso mental hereditario más frecuente.

• Debe su nombre a la rotura del cromosoma X en cultivos celulares en estos pacientes.

• Origen: patología del gen FMR1 (localizado en Xq27.3). Expansión del triplete CGG repetido.

• Herencia ligada al cromosoma X: ligada al sexo.

• Un gen (FMR1), tres patologías:– Discapacidad intelectual.– Menopausia precoz (POF).– Ataxia en el adulto (FXTAS).

• Fenómeno de anticipación.

Retraso mental

Menopausia precoz(<40)


4965

90

36 33

II

IIII

IIIIII

Del ADN a la proteínaDel ADN a la proteína

Promotor

Gen Gen FMR1FMR1ProteinaProteina

FMRPFMRPCGG CGG CGG CGG CGG CGG CGG FMR1 PROM

Alelo normal : 5 – 50 (estable)

ProteinaProteinaFMRPFMRP

CGG CGG CGG CGG CGG CGG CGG CGG CGG CGG CGG CGG CGGFMR1 PROM

Alelo premutado : 50-200 (inestable)

CGG CGG CGG CGG CGG CGG CGG CGG CGG CGG CGG CGG CGG CGG CGG CGG CGG CGG FMR1 PROM

MetilaciónMetilación Mutación completa: > 200Mutación completa: > 200

¡Sin ¡Sin proteínaproteína FMRP!FMRP!

Genotipo - Fenotipo: Genotipo - Fenotipo: Repeticiones CGGRepeticiones CGG

* Alelo normal (5-50).

* Alelo premutado (50-200):- No Retraso Mental.

- Riesgo de FXTAS (ataxia del adulto).

- Riesgo de POF (menopausia precoz).

* Mutación completa (>200):- Hombres: 100% Retraso Mental.

- Mujeres: 50% Retraso Mental.

50% Normales.

- Cara alargada.- Frente prominente.- Orejas grandes.- Mandíbula prominente.- Macroorquidismo.

- Temperamento anormal.- Hiperactividad.- Ocasionalmente autismo, etc.

NINGÚN DATO ES PATOGNOMÓNICONINGÚN DATO ES PATOGNOMÓNICO

FXTASFXTAS

• Sindrome de tremor/ataxia asociado a X-frágil.

• Premutación en hombres:– Ataxia cerebelar progresiva + temblor de intención.

– Otros hallazgos neurológicos: pérdida memoria corto plazo, declive cognitivo, parkinsonismo, etc.

– Penetrancia: dependiente de la edad.

• Premutación en mujeres: – algunas desarrollan FXTAS.

– POF: Fallo ovárico precoz (menopausia precoz).

FMR1-related POFFMR1-related POF

• POF: Fallo ovárico prematuro (< 40 años).

• Asociada a mujeres con premutación FMR1– CGG: 55-200 repeticiones.– Pero… ¡No toda menopausia precoz es Pero… ¡No toda menopausia precoz es

debida a FMR1!debida a FMR1!

Menopausia precoz.

• Fenómeno de Fenómeno de anticipaciónanticipación

Produce afectación cada vez más grave en las generaciones subsiguientes de una familia.

El mecanismo subyacente es el incremento del número de repeticiones de tripletes en el gen FMR1 a través de las generaciones.

Criterios de derivación para test genético a través Criterios de derivación para test genético a través de los datos del árbol genealógicode los datos del árbol genealógico

Síndrome de X frágilSíndrome de X frágil

Signos guía de partida:

1. Discapacidad intelectual en hombre o mujer.

2. Menopausia precoz.

3. Alteración de la marcha / parkinsonismo.

Retraso mental



4965

90

36 33

II

IIII

IIIIII

¿Alelo premutado?

¿Alelo premutado? ¿Mutación completa?

?? ??¿Normales?¿Alelo premutado?No es mutación completa.

Prevención de Retraso Mental Prevención de Retraso Mental por X frágilpor X frágil

• Técnicas de Diagnóstico Prenatal:– Amniocentesis.– Biopsia de vellosidades coriales.

• Diagnóstico Genético Preimplantación (DGP).

Ejemplos de anomalías Ejemplos de anomalías cromosómicas frecuentescromosómicas frecuentes

• Síndrome de Down.

• Síndrome de Turner.

• Síndrome de Klinefelter.

Síndrome de DownSíndrome de Down


• Su incidencia aumenta con la edad materna.

• Hay una gran incidencia de pérdidas fetales espontáneas con trisomía 21.

• La prevalencia de 1/600 por recién nacidos vivos ha disminuido a 1/1.100 debido al cribado prenatal, al diagnóstico prenatal y a la interrupción de una parte de los embarazos afectos.


• Bases moleculares:– Trisomía 21. – Translocación.– Mosaico.


• El riesgo de recurrencia de trisomía 21 se afecta por la edad materna y el mosaicismo germinal.

• Globalmente se asesora un riesgo de recurrencia ligeramente menor de 1% para mujeres menores de 39 años.

• Si un individuo tiene trisomía 21, no hay riesgo aumentado para sus familiares de segundo y tercer grado.


• Si una mujer con síndrome de Down se queda embarazada, el riesgo de dicha trisomía en la descendencia es del 50%.

• La fertilidad en varones con síndrome de Down es excepcionalmente rara.


• A los padres no se les hace el cariotipo si el cariotipo del afecto muestra trisomía 21 ó si es mosaico.

• Sin embargo el cariotipo parental es esencial si el cariotipo del afecto muestra síndrome de Down mediante translocación.


• Historia familiar de síndrome de Down:– Más de un familiar afecto en el mismo lado de

la familia: aumenta la posibilidad de una translocación robertsoniana que implique al cromosoma 21 por lo que el cariotipo del paciente es esencial.


• Cribado prenatal. El riesgo de síndrome de Down se aumenta si:– El pliegue nucal está aumentado en la

ecografía de la semana 10-12.– Niveles anormales del cribado sérico

materno, ej: triple escrínin (AFP, β-hCG y uE3) en la semana 14-16.

– ADN fetal en sangre materna: nueva tecnología.


• Diagnóstico prenatal:– La prueba definitiva es posible mediante

biopsia de vellosidades coriales en la semana 11-12 ó mediante amniocentesis en la semana 15-16. Ambas pruebas son invasivas y conllevan un pequeño riesgo de aborto en los días sucesivos a la prueba (1/100 y 1/200 respectivamente).


• Plan de consulta para atención primaria:– Historia:

• Dibujar el árbol genealógico.• Preguntar sobre cualquier otro familiar afecto.• Edad de la madre en el momento del nacimiento

del síndrome de Down.• ¿Hay algún otro miembro de la familia visto en un

servicio de genética clínica?

– Exploración (del neonato).


• Plan de consulta para atención primaria:– Historia.– Exploración (del neonato):

• Características faciales.• Braquicefalia y fontanela posterior patente.• Dermatoglifos: pliegue palmar único y “sandal gap” entre 1º y

2º dedos de pies.• Hipotonía.• Corazón: cuidadosa valoración clínica (Eco) por alta

incidencia de cardiopatías congénitas.• Parámetros de crecimiento: altura, peso, etc… con tablas

específicas.


• Manejo inicial en atención primaria:– La sospecha de que un neonato que estás

viendo por primera vez podría tener síndrome de Down requerirá una interconsulta con un pediatra.

– Para confirmar el diagnóstico, un análisis rápido de FISH para +21 y/o cariotipo (según centros) será llevado a cabo para confirmar o rechazar el diagnóstico.


• Manejo en curso en atención primaria:– Áreas clave a considerar anualmente:

• Valoración oftalmológica (son frecuentes las cataratas y los defectos refractivos).

• Valoración auditiva.• Obesidad.• Enfermedad periodontal.• Celiaquía.• Función tiroidea.• Signos precoces de demencia.

– Ser conscientes de artritis, subluxación atlantoaxial, diabetes mellitus, leucemia, apnea obstructiva del sueño y convulsiones.

Síndrome de TurnerSíndrome de Turner


• Turner describió las características de este síndrome en 1938, y en 1959 se encontró que las niñas con síndrome de Turner tienen un cromosoma X ausente (cariotipo 45,X).

• Afecta a 1/2.500 recién nacidas vivas.

• La mayoría de las concepciones Turner se pierden como abortos espontáneos.


• Características físicas:– Hay considerable variación fenotípica.– En muchas chicas Turner sólo se da la

estatura baja. – El fenotipo puede ser suficientemente sutil

por lo que el cariotipo se debe incluir rutinariamente en la evaluación de niñas con estatura baja porque de otro modo podría fallarse en el diagnóstico.


• Características físicas:– Estatura baja y disgenesia gonadal: talla

media en adulto es 147 cm.– Malformaciones cardiovasculares: 15%-50%,

coartación de aorta y defecto septo ventricular.

– Edema de manos y pies: en recién nacida.– Anomalías renales: riñón en herradura, otras

anomalías estructurales y agenesia en 1/3.


• Características físicas:– Pubertad y desarrollo sexual: pobre crecimiento,

mínimo desarrollo mamario. Algunas mujeres tienen reglas y esto es más probable en presencia de línea celular 46,XX (mosaico).

– Educación: inteligencia normal pero IQ es 10-15 puntos más bajo que los hermanos/as. Un leve retraso del habla y del lenguaje. Dificultades en habilidades espaciales, perceptivas y visuales.

– La mayoría de ellas van a colegios convencionales.


• Características físicas:– Comportamiento: problemas de ajuste social

son frecuentes.– Empleo: la mayoría lleva una vida adulta

independiente.– Fertilidad y embarazo: la mayoría son

infértiles. FIV con donante de ovocitos ha resultado con éxito. Riesgo en el embarazo del 2% para disección aórtica.

– Sordera: muy frecuente.


• Genética:– El riesgo de recurrencia tras el nacimiento de

un bebé con 45,X es muy bajo (<1%).


• Genética:– Riesgos de la descendencia: la fertilidad natural es

rara. El diagnóstico prenatal debe ofrecerse por el riesgo aumentado para trisomía 21 y 45,X.

– Las mujeres que portan reordenamientos estructurales están en riesgo para un feto femenino afecto de manera similar o un problema más grave en un feto varón que puede no ser viable.

– Es posible la biopsia de vellosidades o la amniocentesis.


• Genética:– Diagnóstico prenatal: debería ofrecerse la

biopsia de vellosidades a 11-12 sem o la amniocentesis a 15-16 sem. Eco para translucencia nucal en 10-14 sem para evidenciar el hidrops.


• Plan de consulta para atención primaria:– Exploración:

• Altura.• Cuello corto, ancho, “webbed neck”, nacimiento posterior del

pelo bajo.• Manos y pies: tumefacción/edema,

metacarpianos/metatarsianos cortos, sobre todo el 4º.• Tórax: pezones separados, tórax en armadura.• Cardiovascular: pulsos femorales retrasados, soplos

cardiacos, HTA.• Nevus pigmentados.• Desarrollo sexual secundario y genitales externos.

Síndrome de KlinefelterSíndrome de Klinefelter


• 47,XXY tiene una prevalencia de 1/600 – 1/800 nacimientos de varones.

• Es más frecuente conforme aumenta la edad materna:– 1/2.500 a 33 años.– 1/300 a 43 años.

• Normalmente diagnosticados prenatalmente como hallazgo inesperado en amniocentesis o en la vida adulta durante estudios de infertilidad.

• La mayoría permanecen sin diagnosticar.


• Genética:– Los padres de niños 47,XXY: no se cariotipan

de rutina. El riesgo de recurrencia es bajo (<1%).

– Su descendencia: los varones 47,XXY son generalmente infértiles. Para los pocos que son fértiles o con uso de ICSI, puede haber un incremento del riesgo de aneuploidías y se debe ofrecer Diagnóstico Genético Preimplantación (DGP) o amniocentesis.


• Diagnóstico prenatal:– Se debe ofrecer a los padres, aunque hay un

fino balance entre un riesgo de recurrencia muy pequeño y el riesgo de pérdida del embarazo asociado al procedimiento.

– Está indicado si un paciente con Klinefelter concibe un embarazo a causa del riesgo aumentado de aneuploidías.



• Hitos del desarrollo: el habla y el lenguaje puede estar ligeramente retrasados, pero en la mayoría de chicos el desarrollo está dentro del rango normal. Se ha notado con frecuencia una tendencia hacia el comportamiento pasivo y no asertivo.



• Escolarización: hay un modesto decremento en el IQ de 10-15 puntos al compararlo con hermanos, pero el IQ varía ampliamente entre 67 y 133.

• 2/3 tendrán más problemas con la lectura y la ortografía que sus iguales 46,XY.

• En un estudio el 70% recibió apoyo educativo adicional.• La mayoría de los chicos 47,XXY tienen trabajos de menor

habilidad pero no aumenta el paro.• La variación es amplia y algunos Klinefelter seguirán

carreras profesionales.


• Plan de consulta para atención primaria:– Historia.

• Fertilidad: los hombres 47,XXY son generalmente infértiles. De vez en cuando tienen algo de semen en sus testículos, incluso cuando no hay en el eyaculado.


• Plan de consulta para atención primaria:– Exploración.

• Altura: los hombres 47,XXY tienden a ser altos, con una altura final de 186 cm (comparado con los 177 cm de 46,XY).


• Plan de consulta para atención primaria:– Exploración.

• Los niños entran en la pubertad de manera normal.• A mitad de la pubertad los testículos empiezan a

involucionar, y los chicos desarrollan hipogonadismo hipergonadotrópico con testosterona disminuida.

• Los testículos son pequeños en la vida adulta y los hombres con Klinefelter son infértiles, con excepciones esporádicas.

• No tienen más frecuencia de ser homosexuales.• Con la excepción de los testes pequeños, tienen genitales

normales y relaciones sexuales normales.


• Estudios analíticos:– Análisis del semen: la mayoría serán

azoospérmicos, y raramente el mosaicismo puede permitir la producción de esperma y la subsiguiente fertilidad.


• Impacto sobre el paciente y/o la familia.– La presentación adulta generalmente confina

el impacto del diagnóstico a problemas de fertilidad.


• Manejo en atención primaria.– Asesorar a los padres sobre si su hijo

muestra dificultades de desarrollo, de comportamiento o educativas. Podrían pedir la ayuda de un profesional, pues la intervención precoz puede mejorar el resultado.


• Manejo en atención primaria.– Derivar a un endocrinólogo pediátrico

alrededor de los 10 años de edad para monitorizar el crecimiento, la medida de testosterona, FSH y LH. Si los estudios sugieren un hipogonadismo hipergonadotropo se debería ofrecer la suplementación con testosterona. Esta suplementación (inyecciones i.m. o parches) mejoran la autoestima, el crecimiento de vello facial y la líbido. También protege frente a osteoporosis.


• Manejo en atención primaria.– Para el manejo de la infertilidad, derivar a un

especialista de medicina reproductiva para considerar inseminación artificial con donante, o concepción asistida con FIV e ICSI. El esperma para ICSI puede ser obtenida del eyaculado o de biopsia testicular.


• Manejo en atención primaria.– Algunos autores de la literatura científica

mencionan un riesgo aumentado de cáncer en los varones 47,XXY. Un estudio con hombres con Klinefelter encontró que la incidencia de cáncer global no está aumentada y no se justifican medidas de rutina de cribado.


• Manejo en atención primaria.– El cáncer de mama es más frecuente en

hombres XXY que en XY (riesgo relativo: 20); sin embargo la edad media al diagnóstico fue de 72 años y el riesgo actual (aproximadamente del 3%) es mucho más bajo que el de las mujeres.

Ejemplos de enfermedades Ejemplos de enfermedades monogénicas: A. Dominantesmonogénicas: A. Dominantes

• Neurofibromatosis.

• Enfermedad de Huntington.

• Hipercolesterolemia familiar.

Neurofibromatosis NF1Neurofibromatosis NF1

• Enfermedad de von Recklinghausen.

• Autosómica Dominante: 17q11.2

• 1/2.500 al nacimiento: un médico de familia podría llegar a tener casi uno por cupo.

• NF1 vs NF2.– NF2 más rara, sordera progresiva por

schwannomas vestibulares: 22q.


• Criterios diagnósticos (dos o más):– Manchas café con leche: seis o más.– Neurofibromas: dos o más.– Pecas en axilas, cuello o ingles.– Glioma óptico.– Nódulos de Lisch en iris: dos o más.– Lesión ósea: displasia del esfenoides, o

adelgazamiento del córtex de huesos largos.– Un familiar de primer grado con NF1.


• Genética (padres afectos):– La herencia es autosómica dominante con un

50% de riesgo para la descendencia.– La tasa de nuevas mutaciones es del 50%.


• Genética (padres NO afectos):– Tras cuidadosa valoración clínica y estudio

ocular.– Una proporción pequeña pero significativa

tiene mosaicos gonadales, con un riesgo de recurrencia más alto. Por tanto la derivación a un especialista y el asesoramiento son importantes.


• Genética:– NF1 es totalmente penetrante. Todas las mutaciones

en NF1 dan manifestaciones clínicas.– Muchas de las características muestran expresión

dependiente de la edad.– Como la NF1 muestra expresividad altamente

variable, no es posible predecir las manifestaciones de la condición basado en la presencia o ausencia de complicaciones en otros miembros de la familia.

NeurofibromatosisNeurofibromatosis

• Plan de consulta en medicina de familia.– Historia:

• Historia familiar detallada indagando específicamente en otros familiares con manchas café con leche, bultos o nódulos en su piel.

• Árbol genealógico de tres generaciones.

NeurofibromatosisNeurofibromatosis

• Plan de consulta en medicina de familia.– Exploración.

• Piel:• Las manchas café con leche que midan más de 0’5 cm que

se incrementan con el paso del tiempo.• Pecas en axilas, en nuca e ingles.• El neurofibroma plexiforme desfigurante es aparente a partir

de 2 años de edad.• Los neurofibromas dérmicos aparecen desde la niñez tardía.• Aumento generalizado de pigmentación cutánea, respecto a

sanos.

Enfermedad de HuntingtonEnfermedad de Huntington

• Enfermedad neurológica progresiva con degeneración de los ganglios basales causando movimientos involuntarios, manifestaciones psiquiátricas y demencia.

• Causado por un número aumentado de repeticiones de tripletes CAG en el gen HD en 4p16. Se da fenómeno de anticipación por expansión de la repetición CAG.


• Genética, herencia y riesgo de recurrencia:– Autosómica dominante, con 50% de riesgo

para los hijos/as.– Factores que influencian la edad de inicio

incluyen: edad de inicio de otros familiares y si la mutación se transmite por el padre o por la madre.


• Historia:– Edad de inicio de miembros afectos de la

familia y edad de muerte.– Enfermedad psiquiátrica, suicidio o demencia

en miembros aparentemente no afectos (pueden haber sido EH).

– Árbol genealógico de 3 generaciones: extender más lejos si es posible para incluir todos los afectos conocidos.


• Manejo en Atención Primaria 1:– Para un individuo sintomático que requiere

derivación inicial para ayuda con el diagnóstico, derivar al Neurólogo, o en el caso de posible enfermedad juvenil a un Neuropediatra.

– Para aquellos más preocupados sobre su riesgo genético, o el de sus hijos/as, derivar a Genética Clínica.


• Manejo en Atención Primaria 2:– Esta condición tan lenta, de larga evolución y

degenerativa necesitará un enlace cercano con todos los estamentos legales para asegurar la entrega de cuidados físicos y financieros apropiados.

– Cuando existan jóvenes madurando con un padre afecto con EH será necesario habilitar apoyo apropiado y consejo.

– Conocimiento del no-afecto, pero individuo “a riesgo” preocupado por su futuro.

Hipercolesterolemia Hipercolesterolemia FamiliarFamiliar

- Enfermedad hereditaria autosómica dominante.

- Mutaciones en gen LDLR (19p13.2).

- Codifica el receptor de las LDL.

Dominio de unión al ligando

Dominio de homología conel precursor de EGF

Dominio deO-glicosilación

Dominio transmembrana

NH2

COOHDominio citoplásmico

2 3 456 7

89

1011

1213

1415 16 17 18PROMOTOR 1

5’ 3’

- Clínica: · xantomas· xantelasma· arco corneal· CI precoz

- Dos cuadros sindrómicos diferentes:· heterocigoto· homocigoto

• Aproximadamente 1/500 de la población de Europa y Norteamérica son heterocigotos para mutaciones en LDLR.

• Hay mayor incidencia de HF en ciertas poblaciones como Afrikaaners, cristianos libaneses, fineses y franco-canadienses debido a efectos fundadores.

Hipercolesterolemia familiarHipercolesterolemia familiar

• Historia:– Árbol genealógico de tres generaciones con

preguntas sobre familiares con hipercolesterolemia, infartos y angina.

– Historia de tenosinovitis del tendón de Aquiles.


• Exploración:– Explorar cuidadosamente xantomas

tendinosos sobre los tendones aquíleos y sobre los tendones de los nudillos con los dedos extendidos.

– Comprobar la tensión arterial.


• Estudios:– Perfil lipídico en ayunas.


• Manejo en Atención Primaria:– Los pacientes afectos deberían estar bajo el

cuidado de una clínica de lípidos y también por la Atención Primaria al mismo tiempo.

– Prescribir inicialmente estatinas y manejo a largo término con consejos sobre efectos adversos de los fármacos, monitorización anual del perfil lipídico...

– Consejos sobre estilo de vida saludable (tabaco, ejercicio, etc).

Ejemplos de enfermedades Ejemplos de enfermedades monogénicas: A. Recesivasmonogénicas: A. Recesivas

• Fibrosis quística.

• Hemoglobinopatías (enfermedad de células falciformes, talasemias).

• Hemocromatosis.

Fibrosis QuísticaFibrosis Quística


• FQ es la condición más frecuente autosómica recesiva en la población del norte de Europa.

• La incidencia en el norte de Europa es de 1/2.000 – 1/4.000 recién nacidos.

• Tasa de portadores sanos: 1/30.• Parejas a riesgo: 1/30 x 1/30: 1/900• Al ser A. Recesiva: 1/4 x 1/900 = 1/3.600• Así, en teoría, uno de cada 3.600 recién nacidos

tendrá Fibrosis Quística.


• 3 fenotipos clínicos se asocian con mutaciones en CFTR (7q31-32):– 1) FQ clásica: enfermedad pulmonar

obstructiva, bronquiectasias, insuficiencia del páncreas exocrino, elevación del cloro en sudor e infertilidad en varones debido a ausencia bilateral congénita de conductos deferentes (CBAVD). Normalmente presente tras cribado neonatal, pero si no se detecta, en infancia hay fallo para medrar e infecciones pulmonares recurrentes.


– 2) FQ no-clásica: enfermedad pulmonar crónica ± enfermedad exocrina pancreática ± elevado cloro en sudor ± CBAVD.

– 3) Ausencia congénita bilateral de conductos deferentes (CBAVD).


• Genética, herencia y riesgo de recurrencia– Autosómica recesiva y por lo tanto el riesgo

de recurrencia para los padres de un niño afecto es de ¼ ó el 25%.


• Plan de consulta en Atención Primaria.– Historia.– Exploración.

• Enfermedad torácica crónica.• Anomalías gastrointestinales y nutricionales.• Síndromes de pérdida de sal.• Azoospermia obstructiva.


• Exploración:– Enfermedad torácica crónica:

• Tos crónica y producción de esputos de colonización típica de patógenos FQ.

• Obstrucción al flujo aéreo (sibilantes).• Sinusitis y obstrucción nasal por pólipos nasales.

– Anomalías gastrointestinales y nutricionales:• Ileo meconial, prolapso rectal, obstrucción intestinal distal,

insuficiencia pancreática, pancreatitis recurrente, fallo para medrar, hipoproteinemia y edema.

– Síndromes de pérdida de sales:• Depleción aguda de sal y acidosis metabólica crónica.

– Azoospermia obstructiva (CBAVD).


• Manejo inicial en Atención Primaria:– El médico de familia debería derivar, bajo

sospecha, a un pediatra que colaborará con Genética Clínica, o directamente a Genética Clínica. El inicio de los síntomas suele ser en edad pediátrica.

HemoglobinopatíasHemoglobinopatías

• Enfermedad de células falciformes.

• Talasemias.

Enfermedad células falciformesEnfermedad células falciformes


• En adultos normales el 97% de la hemoglobina es HbA (α2β2), entre 0-3’5% es A2 (α2γ2) y entre 0-1% es F (α2δ2).

• Sustitución de ácido glutámico por valina en 6ª posición de la cadena beta de globina HbS.

• Esto provoca que a menor presión de oxígeno, el eritrocito se deforme y adquiera apariencia de una hoz.

• La nueva forma provoca dificultad para la circulación de los eritrocitos. Por ello se obstruyen los vasos y causan síntomas como dolor en las extremidades.

• Los eritrocitos también tienen una vida media más corta anemia.


• Genética:– Autosómica recesiva, cromosoma 11.– Los individuos homocigotos recesivos sólo producen globina

beta con valina. Afecta a 4/1.000 afroamericanos.– Los individuos heterocigotos producen la mitad de la globina con

ácido glutámico y la otra mitad con valina. Llevan vida bastante normal. Afecta a 8/1.000 afroamericanos. Ventaja para sobrevivir a malaria.

– A homocigotos y heterocitos, si planean un embarazo, se les puede ofrecer cribado de hemoglobinopatías. También Diagnóstico Genético Preimplantación (DGP).

– Antes del embarazo hay que derivar al servicio de Genética de zona.

ββ-talasemias-talasemias

• Conjunto de desórdenes sanguíneos hereditarios, caracterizado por anomalías en la síntesis de las cadenas beta de las hemoglobinas.

• Su consecuencia es un rango fenotípico que varía de la anemia severa a individuos clínicamente asintomáticos.

• La incidencia total anual de individuos sintomáticos es de 1 cada 100.000 individuos en el mundo.


• Las beta talasemias son causadas por mutaciones homocigotas puntuales, o, más raramente, por deleciones en el gen de las cadenas beta en el cromosoma 11, de la síntesis de dichas cadenas está reducida (beta+) o ausente (beta0).

• La transmisión es autosómica recesiva, sin embargo, mutantes dominantes han sido incluso notificadas.

• Producen anemia severa en homocigotos y heterocigotos compuestos.


• Los heterocigotos para talasemia son el denominado rasgo talasémico. Suelen ser asintomáticos. Pueden tener anemia.

• A homocigotos y heterocitos, si planean un embarazo se les debería ofrecer cribado de hemoglobinopatías. También DGP.

• Antes del embarazo, derivar al servicio de genética de zona.

HemocromatosisHemocromatosis


• Enfermedad del metabolismo del hierro que causa absorción excesiva de hierro de la dieta con su sobrecarga progresiva.

• Resulta en cirrosis hepática, diabetes mellitus, pigmentación cutánea y fallo testicular.

• Causado por mutaciones en el gen HFE del cromosoma 6.


• En términos evolutivos los heterocigotos tenían una ventaja cuando las dietas eran pobres y había frecuentes infecciones por parásitos intestinales.

• En caucásicos 1/200 son homocigotos para la mutación C282Y. Pero esta mutación no es del todo penetrante y muchos de estos homocigotos nunca desarrollará clínica.

• La penetrancia se influencia por el sexo, la edad, el alcohol, otros factores genéticos y las pérdidas de hierro.


• Genética:– Hay dos mutaciones frecuentes: C282Y y

H63D. – El 90% son homocigotos para C282Y.– Herencia autosómica recesiva.– La penetrancia es incompleta y la expresión

es variable por lo que muchos que están predispuestos genéticamente nunca manifestará clínica seria.


Historia:• Obtener un árbol genealógico de 3 generaciones.• Obtener una historia clínica detallada de los familiares

afectos.• Para los hijos buscar síntomas de hemocromatosis:

– Piel bronceada.– Cirrosis hepática.– Diabetes mellitus.

• Síntomas precoces:– Debilidad y letargia.– Artralgia.– Impotencia o amenorrea.– Disnea (cardiomiopatía).


• Exploración:– Manos por artropatía de pequeñas

articulaciones.– Pigmentación.– Arritmias cardiacas.– Signos de hipogonadismo.


• Estudios en Atención Primaria:– Metabolismo del hierro:

• Ferritina: elevadas concentraciones (depósitos).• Saturación de transferrina: > 50-55% indica

acúmulo de hierro. Lo normal es 20-40%. Los portadores tienen niveles intermedios.

– ADN para HFE: tras informar al paciente.– Si sintomático: función hepática, glucosa,

AFP, LH, FSH (impotencia/amenorrea) y ECG.


• Manejo en Atención Primaria:– Manejo de homocigotos y heterocigotos compuestos

con metabolismo férrico anormal:• Derivar al digestólogo.• Cribado bioquímico de familiares de primer grado o derivar la

familia al servicio de genética clínica.

• Riesgo mínimo de cirrosis hepática, pero si ferritina > 400/mg/L sangrías terapéuticas.

• 200-400/mg/L: donar sangre 4 veces al año.• <200/mg/L: monitorizar para valorar acúmulo de hierro.

Ferritina> 1.000 mg/L

Ferritina< 1.000 mg/L

Ejemplos de enfermedades Ejemplos de enfermedades monogénicas: ligadas a Xmonogénicas: ligadas a X

• Distrofias musculares de Duchenne y Becker.

• Hemofilia A y B.

• Síndrome del cromosoma X frágil.

Distrofias muscularesDistrofias musculares


• Distrofia muscular de Duchenne:– 1/3.000 – 1/4.000 varones recién nacidos.– Forma más frecuente y grave de distrofia

muscular en la niñez que acaba en muerte en los últimos años de la adolescencia o inicio de los 20 años.

– Es ligada a X recesiva por mutaciones en el gen de la distrofina (DMD) en Xp21.

– El gen DMD produce una proteína truncada.


• Distrofia muscular de Becker:– Parecida clínicamente a Duchenne pero más

suave con edad media de inicio a 11 años y sobrevive hasta la media edad y más allá.

– Causado en el mismo gen que el de Duchenne, el DMD, pero en Becker las mutaciones producen proteína parcialmente y el fenotipo es más suave.

– Duchenne y Becker son ligadas a X.


• Formas de presentación:– Los niños con Duchenne pueden presentar

retraso de desarrollo, especialmente retraso del habla y andan tardíamente (>18 meses).

– Se pierde habilidad de andar independiente a 7-13 años y son dependientes de silla de ruedas.

– 30% de los niños tienen un leve discapacidad de aprendizaje que no es progresiva.


• Formas de presentación:– La cardiomiopatía es casi universal y la

detección precoz puede permitir un tratamiento apropiado.


• Formas de presentación:– En Becker la pérdida de la habilidad para caminar

puede ocurrir tarde (ej: media edad o más tarde) con algunos pacientes permaneciendo ambulantes con ayudas. En adolescentes y década de 20 años la debilidad muscular es más evidente causando dificultad en caminar rápido, correr y subir escaleras

– Algunos pacientes presentan un fenotipo intermedio entre Duchenne y Becker.


• Mujeres portadoras:– Algunas pueden tener una elevación ligera de

la creatinín kinasa (CK) pero otras lo tienen en el rango normal.

– Por tanto, una CK elevada indica portadora, pero una CK normal no lo excluye.

– Un pequeño porcentaje de mujeres son portadoras con clínica y tienen un grado variable de debilidad muscular.


• Genética, herencia y riesgo de recurrencia:– Ligada a X recesiva: con 4 posibilidades de

descendencia para una mujer portadora: varón normal, mujer normal, varón afecto y mujer portadora.

– La penetrancia es completa en los varones que heredan la mutación.


• Exploración:– Observar la marcha del niño. Más evidente

cuando tiene que darse prisa.– Maniobra de Gower, donde el niño se flexiona

sobre su muslo con sus manos para levantarse del suelo, debido a la debilidad muscular proximal.

– Raramente saltan con ambos pies juntos.– Hipertrofia de pantorrillas en la mayoría.


• Estudios:– Si se sospecha el diagnóstico derivar a

neuropediatra o pediatra para valoración y estudios.


• Manejo en Atención Primaria– Considerar vacunas de la gripe y la

antineumococo.– Distintivo de minusválido para el coche.– Servicios sociales.


• Manejo de complicaciones a largo plazo:– Pérdida de deambulación.– Escoliosis.– Hipoventilación nocturna.– Problemas cardiacos.– Discapacidad cognitiva.

Hemofilia A y BHemofilia A y B

Hemofilia A y BHemofilia A y B

• Sangrado debido a fallo en hemostasia secundaria. Defecto en estabilización del trombo.

• Factor VIII: hemofilia A, Xq28.

• Factor IX: hemofilia B, Xq27.

• Genética– Ligada a X recesiva: mujeres la portan y

hombres la padecen.– Excepción: mujeres con inactivación

desfavorable del X (lyonización) pueden tener hemofilia leve.

• Presentación– Sangrado espontáneo en las articulaciones y

músculos o tras una lesión menor.

• Historia– Árbol genealógico de 3 generaciones con

preguntas específicas: alteraciones del sangrado, sobre todo articular.

– También sangrado tras cirugía, extracción dental o amigdalectomía.

– Extender el árbol genealógico si se conocen otros varones afectos.

• Exploración– Derivar urgentemente si se sospecha

hemartrosis articular.

• Estudios– Cuando el diagnóstico del probando es

incierto, implicar al hematólogo.– Hemograma: plaquetas.– Cribado de la coagulación: tiempo de

protrombina, tiempo de tromboplastina parcial activada.

– Un cribado normal no descarta Von Willebrand u otras enfermedades.

• Manejo en Atención Primaria:– Complicaciones potenciales a largo plazo:

• Artropatía, con dolor, y pérdida de función.• Muerte por sangrado (p.ej: hemorragia

intracraneal).• Infecciones transmitidas por transfusiones: VIH,

VHB, VHC.• Desarrollo de anticuerpos.

Test de compatibilidad genéticaTest de compatibilidad genética

• Antes de la concepción, a ambos miembros de la pareja.

• Estatus de portador sano para 600 enfermedades autosómicas recesivas.

• Si coindide el mismo gen para ser portador sano en ella y él: DGP o donante de gameto.

• Recombine.com• IVI.

• Sanidad privada coste.

Teléfono Unidad de Genética del Hospital La Fe

96.197.31.53

[email protected][email protected]

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Enfermedades genéticas más prevalentes Ismael Ejarque Doménech, MD, PhD - Grupo de trabajo sobre...

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