ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS Y RECHAZO DE LOS TRANSPLANTES DE ÓRGANOS

U N I V E R S I D A D A U T Ó N O M A D E B A J A C A L I F O R N I AUnidad Valle Dorado, Esc. Ciencias de la Salud, Ensenada B.C

PATOLOGÍA BÁSICACapítulo 6

ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS

Autoinmunidad

Autoanticuerpos en personas normales

Autoanticuerpos inocuos después de una lesión de tejidos,para la eliminación de productos de degradación de lostejidos

Cómo se define la autoinmunidad patológica? Reacción

inmunitaria específica.

Para algún antígeno o

tejido propio.

1 Reacción no secundaria a lesión

Significado patogénico.

2 No haya causa bien definida.

3

Dalia Cosio

Manifestaciones clínicas

Dalia Cosio

Síndrome de Goodpasture

“Enfermedades específicas de órgano”

Trastornos

autoinmunitarios

Muchos anticuerpos van dirigidos contra el ADN,,

eritrocitos, plaquetas, que dan lesiones a todo el cuerpo

“Enfermedades sistémicas o generalizadas”

Linfocitos T y anticuerpos autoreactivos son específicos para las células B del páncreas.

Anticuerpos contra las membranas basales del

pulmón y riñón..

TOLERANCIA INMUNITARIA

Dalia cosio

Fenómeno en donde no surge respuesta a un antígeno por la falta de exposición de los linfocitos a éste.

CENTRAL

PERIFERICA

tolerancia inmunitariaLinfocitos con

receptores: Capaces de reconocer

antígenos propios

Eliminar o inactivar al

momento que comienzan a

reconocer antígenos

TOLERANCIA CENTRAL

- LINFOCITOS T- Reordenamientos génicos somáticos aleatorios generan

diversos RLT. Con afinidad a antígenos propios- Proceso de; Selección negativa o eliminación- Proteína AIRE estimula la expresión de algunos antígenos

propios en el timo (restringidos a tejidos periféricos)- Mutación del gen AIRE poliendocrinopatía autoinmunitaria.

LINFOCITOS B- Edición del receptor – Reordenamiento del gen de receptor antigénico- Linfocitos auto reactivos -- apoptosis

Dalia cosio

TOLERANCIA CENTRAL

-No todos los antígenos propios están presentes en el timo los linfocitos T portadores de duchos antígenos escapan a la

periferia.

TOLERANCIA PERIFERICA

Dalia cosio

ANERGIA

Inactivación funcional prolongada o irreversible de los linfocitos inducida por el contacto con antígenos en determinadas condiciones.

- Las células pierden su capacidad de desencadenar señales bioquímicas desde el complejo RLT

-Los linfocitos T que reconocen antigenos propios reciben una señal inhibidora procedente de receptores que son estructuralmente

homólogos a CD28CTLA-4 PD-1

Dalia cosio

SUPRESION POR LINFOCITOS T REGULADORES

Linfocitos T reguladores – prevencion de respuestas inmunitarias frente a los antigenos propios– Timo –

reconocimiento de antigeno propios

Gen CD25 se asocia a esclerosis multiple y otras enfermedades autoinmunitarias

La actividad inhibidora de los linfocitos puede estar mediada por la secrecion de citocinas inmunodepresoras como IL-10 y

TGF B

Dalia cosio

ELIMINACION MEDIANTE MUERTE CELULAR INDUCIDA POR LA ACTIVACION

Los linfocitos T CD4+ que reconocen antígenos propios pueden recibir señales que favorecen su muerte mediante

apoptosis

La acción de Bim no contrarrestada desencadena la apoptosis por vía mitocondrial

Sistema de Fas- ligando de Fas.se expresa principalmente en los linfocitos T activados. La ocupación de Fas por Fasl induce la apoptosis de los linfocitos T activados por la vía del receptor

de muerte celular.

Dalia Cosio

1er mecanismo

2do mecanismo

autoinmunidad

Desencadenantes ambientales

Linfocitos autoinmunes

Una combinación de herencia de genes de

susceptibilidad, pueden contribuir a la desaparición

dela autotolerancia

MECANISMOS DE LA AUTOINMUNIDAD

infeccionesLesión tisular

Dalia Cosio

• La mayoría de las enfermedades auto inmunitarias son trastornos genéticos complejos

MECANISMOS DE LA AUTOINMUNIDAD

Mayor contribución de los genes que se asocian a

autoinmunidad

La presencia de alelos particulares afecta a la selección negativa de

linfocitos T en el Timo o al desarrollo de linfocitos T

reguladores.

Dalia Cosio

MECANISMOS DE LA AUTOINMUNIDAD

Polimorfismos

de l gen

PTPN-22

• Codifica una tirosina fosfatasa de proteínas

Polimorfismo del gen

NOD-2

• Detector citoplasmático de microorganismos; se expresa en células epiteliales y otros muchos tipos celulares

Genes que codifican

cadenas ɑ del receptor de la

IL-2 y del receptor de IL-7

• Pueden regular en mantenimiento de linfocitos T reguladores

• Asociado a esclerosis múltiple

Genes asociados a

enfermedades autoinmunes

Laura Citlalli Jacobo BautistaDalia Cosio

Afectan mecanismos deregulación inmunitaria yautotolerancia…

Enfermedad de Crohn

Participación de las infecciones

Activación de la expresión de

cooestimuladores de CPA

Activación de linfocitos T específicos para antígenos propios.

No se da la ANERGIA

Microorganismos que expresan antígenos con la misma secuencia de aminoácidos que los

antígenos propios

puede llevar a la activación de linfocitos

autorreactivos

Mimetismomolecular

Cardiopatíareumática

Anticuerpos frente a proteínas

estreptocócicas

miocarditis

Dalia CosioMimetismo molecular

Proteínas miocárdicas

Características generales de las enfermedades autoinmunitarias

Progresiva

Recaídas

Remisiones

Lesión inexorable

Linfocitos erradican infecciones complejas

Progresión: Fenómeno

propagación del epítopo

Se ‘’propaga’’ la respuesta

inmunitaria

Manifestaciones determinadas por

respuesta inmunitaria

Respuesta Linfocitos TH1 –

inflamación c/macrófagos

Producción de AC

Lesión tisular

Activación del complemento

Difícil clasificación de trastornos

Clínica diferenteAnatomopatología

Serología

Sistémicos

Vasos sanguíneos y TC

‘’ enfermedades vasculares del colágeno’’

Específicos de órgano

Ana Karen Durazo

LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO (LES)

PIEL ARTICULACIONES

MEMBRANAS SEROSAS RIÑÓN

Anticuerpos antinucleares (ANA)

• Inicio agudo• Evolución crónica• Remisiones• Recaídas• Fiebre• Lesiones

Ana Karen Durazo

MultisistémicaOrigen autoinmunitario

Criterios

Ana Karen Durazo

Relación mujeres:hombres

9:1

Prevalencia 2-3 veces > en negros

e hispanos que blancos

Frecuencia

1/700 mujeres en edad fértil

Ana Karen Durazo

Anticuerpos en el LES

Autoanticuerpos

Reconocen componentes nucleares y citoplasmáticos no específicos

Se dirigen a antígenos de superficie de células sanguíneas

Ana Karen Durazo

Au

toan

ticu

erp

os

An

ucl

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en

co

ntr

a an

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ucl

ear

es

AC contra el ADN

AC contra las histonas

AC contra las proteínas de las histonas unidad al ARN

AC contra antígenos nucleolares

Autoanticuerpos anucleados (ANA)

Ana Karen Durazo

Detección de antoanticuerpos

Inmunofluorescenciaindirecta

Identifica AC que se unen antígenos nucleares

ADN

ARN

Proteínas

Indica el tipo de AC presente en el suero del

paciente

Ana Karen Durazo

• Algunos puntos definidos de fluorescencia en núcleo

•AC contra ARN

•Presencia de puntos uniformes o variables.

•AC contra componentes nucleares distintos al ADN

•Menos espeícífico

• Indicativos de AC contra ADN bicatenario

• AC contra la cromatina, histonas y ADN bicatenario

Tinción nuclear

homogénea o difusa

Patrones de tinción

anular o periférica

Patrón nucleolar

Patrón moteado

Se reconocen 4 patrones básicos

Prueba sensible pero no específica

AC contra ADN bicatenario y Smith : Diagnósticos del LESAna Karen Durazo

También:

• AC dirigidos contra:

• Células sanguíneas:

• Proteínas que forman complejos con FL» Anticuerpos antifosfolipídicos

Ana Karen Durazo

Anticuerpos antifosfolipídicos

40-50% de pacientes con lupus

Anexina V Β -2 glucoproteína I

Proteína S Proteína C

Síndrome de anticuerpos antifosfolipídicoos secundario

Estado de hipercoagulabilidad

Trombosis venosas y arteriales

Abortos espontáneos Isquemia cerebral u ocular

Ana Karen Durazo

Etiología y patogenia del LES

Se desconoce la causa

Defecto fundamental del LES:

Fallo de los mecanismo que mantienen la autotolerancia

Factores genéticos

Factores ambientales

Ana Karen Durazo

Factores genéticosContribuciones de genes del CPH y no asociados

Predisposición genética

20% de familiares con LES tienen autoanticuerpos y alteraciones de la inmunorregulación.

Mayor concordancia (>20%) en gemelos monocigóticos que en dicigóticos (1-3%)

Estudios: CPH regulan producción de autoanticuerpos particulares.

.

6% de pacientes con LES han heredado deficiencias de C2, C4 o C1q.

Reduce la eliminación de inmunocomplejos por el SFM, + depósito en tejidos.

Ana Karen Durazo

Factores inmunitariosPersistencia y activación incontrolada de linfocitos autorreactivos

Elimiación defectuosa de LBA en MO o defectos en tolerancia periférica.

= Fallo en la autotoleracia de los linfocitos B

LT cooperadores CD4+ específicos de antígenos nucleosómicos – evaden tolerancia = Autoanticuerpos patogénicos.

ADN y ARN de inmunocomplejos puede ocupar TLR y activar LB = + producción de AC antinucleares

Linfocitos en sangre con exposición a IF- de tipo I (no claro en LES) Acidos nucléicos propios simulan equivalentes microbianos.

Activar CD , LB y favorecer respuesta de Th1 = autoanticuerpos patogénicos

Citocinas que pueen participar en la activación no regulada de LB: TNF, BAFF (favorecen supervivencia de LB)

Ana Karen Durazo

Factores ambientales

Irradiación UV

Hormonas sexuales

Fármacos

Hidralacina

Procainamida

Ana Karen Durazo

Modelo de la patogenia del LES

Ana Karen Durazo

Potencien respuesta inmunitariaAumenten apoptosis

Mecanismo de lesión tisular

Autoanticuerpos – Mediadores de la lesión tisular > Parte de lesiones viscerales: producidas por inmunocomplejos

Autoanticuerpos para:

Las opsonizanFavorecen fagocitosis y lisis

Ana Karen Durazo

En tejidos

Núcleos de células

lesionaras reaccionan

con ANA

Pierden patrón

cromatínico y se hacen

homogéneos

Para producir

cuerpos del LE

(hematoxilínicos)

Se relaciona con la célula

del LE.

Leucocito fagocitado

que ha englobado el núcleo de una

célula lesionada

Ana Karen Durazo

MorfologíaRiñón

Nefritis lúpica50% de pacientes con LES

Mecanismo de lesión: Depósito de inmunocomplejos en:

AC antifosfolipídicos

• ADN

• AC anti-ADN

• Histonas

DepósitoContribuyen a

la lesión

Ana Karen Durazo

Clasificación morfológica de nefritis lúpica5 patrones

Mesangialmínima

(clase I)

Proliferativa mesangial

(clase II)

Proliferativa focal

(clase III)

Proliferativa difusa

(clase IV)

Membranosa

(clase V)

No específicos de Lupus

Ana Karen Durazo

Glomerulonefritislúpica mesangial

10-25 %

de los pacientes

Proliferación de células mesangiales

Depósito de inmunocomplejos

Sin afectación de capilares glomerulares

Aumento nulo a ligero – clase IAumento moderado – clase II

De matriz mesangialY número de células

mesangiales

Ana Karen Durazo

Glomerulonefritis proliferativa focal (Clase III)

En 35%<50% afectación de glomérulos

lo define

•Lesión segmentaria

•Lesiones globales

Formación de semilunas

•Necrosis fibrinoide

Prolif de células endoteliales y mesangiales

• Infiltración leucocítica

Depósito de eosinófilos o trombosis intracapilar

Gómez S. Yazmín

Glomerulonefritis proliferativa difusa (clase IV)

35-60% de pacientes

Forma más grave

•Cambios anatomopatológicos pueden set idénticos a clase III:

•Proliferación de células endoteliales, mesangiales y epiteliales.

Semilnas celulares

Gómez S. Yazmín

50%Pacientes

Sintomáticos

Hematuria

Proteinuria

Hipertensión

Insuficiencia renal

Clase IIIClase IV

Gómez S. Yazmín

Glomerulonefritis membranosa(clase V)

10-15% de pacientes

Caracterizada por:Engrosamiento difuso de paredes capilares

Inmunofluorescencia, se detectan depósitos de anticuerpos y de complemento.

Microscopia electrónica-Inmunocomplejos

Localizaciones: mesangial, intramembranosa, subepitelial o

subendotelial.

Gómez S. Yazmín

Micrografía de asa capilar glomerular renal.

•B: membrana basal•End: endotelio•Ep: epitelio•ERI: eritrocito•EU: espacio urinario•Mes: mesangio

NLM: subepiteliales

Tipos proliferativos (III y IV): subendoteliales Asa de alambre

Gómez S. Yazmín

Asa de alambre

Frecuentes en nefritis lúpica proliferativa, focal y difusa (clases III y IV). Reflejan enfermedad activa.

Gómez S. Yazmín

Piel

• Eritema en área facial en forma de mariposa (malar)

• Afecta puente, nariz y mejillas.

• Exantema similar en extremidades y tronco

Gómez S. Yazmín

Piel También

Urticaria

ampollas

Lesiones maculopapulare

s

ulceraciones

Provoca o acentúa eritema

Histológicamente:•Degeneración vacuolar

de capa basal de epidermis

•Edema en dermis•Inflamación perivascular

Gómez S. Yazmín

Piel

Microscopía de inmunofluorescencia

Depósito de inmunoglobulinas y complemento en unión dermoepidérmica.

Gómez S. Yazmín

Articulaciones

• Sinovitis no erosiva con poca deformidad

Gómez S. Yazmín

Sistema nervioso central

Síntomas neuropsiquiátricos

Vasculitis aguda

Estudios histológicos no hay vasculitis significativa

Oclusión no inflamatoria de vasos pequeños por

proliferación de la íntima

Lesión del endotelio por anticuerpos

antifosfolipídicos

Gómez S. Yazmín

Pericarditis y afectación a otras cavidades serosas

Aguda Subaguda Crónica

Sup mesotelialesrecubiertas por exudado

fibrinoso

•Se engruesan, se hacen opacas y cubiertas por

tejido fibroso. •Puede obliterarse la

cavidad de manera parcial o total.

Gómez S. Yazmín

Sistema cardiovascular

•Miocarditis o infiltración de células mononuclearesTaquicardias y alteraciones en ECG

•Alteraciones valvularesEngrosamiento difuso de velos (estenosis e insuficiencia)

•Endocarditis verrugosa no bacteriana (de LibmanSacks)Depósitos verrugosos únicos o múltiples, 1-3mm. En

cualquier válvula y en cualquier velo.

Gómez S. Yazmín

Sistema cardiovascular

Arteriopatíacoronaria

Jovenes , larga evolución,

corticoesteroides

Hipertensión, obesidad,

hiperlipidemia

Inmunocomplejosy anticuerpos

antifosfolipídicos

Gómez S. Yazmín

Bazo

Esplenomegalia

Engrosamiento capsular

Hiperplasia folicular

Arterias peniciliadas centrales:

Hiperplasia concéntrica de íntima y células musculares

lisas

Lesiones en piel de cebolla

Gómez S. Yazmín

Pulmones

Pleuritis y derrames pleurales

50%

Lesión alveolar con edema y hemorragia

• Fibrosis intersticial crónica e hipertensión pulmonar secundaria

<

Gómez S. Yazmín

Otros órganos y tejidos

Cuerpos de LE o

hematoxilínicos

Ganglios linfáticos >

tamaño

Linfadenitisnecrosante

Folículos hiperplásicos

Indicativos

Gómez S. Yazmín

Características clínicas

Común: paciente mujer, joven

• Exantema en mariposa

• Fiebre

• Dolor sin deformidad en articulaciones periféricas

• Dolor torácico pleurético

• Fotosensibilidad

Gómez S. Yazmín

Sutiles y desconcertantes

Enfermedad febril de origen

desconocido

Hallazgos urinarios

anormales

Simula artritis reumatoide o

fiebre reumática

Características clínicas

En muchos pacientes

Gómez S. Yazmín

ANA en casi 100%

Hallazgos pueden indicar

Características clínicas

Lesión renal: hematuria cilindros eritrocíticos,

proteinuria, Sx nefrótico.

Propensos a infecciones

Gómez S. Yazmín

• Evolución variable e impredecible

Características clínicas

Casos agudosMuerte en semanas a

meses

Formación inmunocompl

ejos

Activación del

complemento

hipocomplementemia

Gómez S. Yazmín

Tratamiento adecuado

Exacerbaciones y remisiones, en periodo

de años o décadas

Pacientes sin tratamiento

Evolución benigna, manif. cutáneas y leve

hematuria.

Tasa supervivencia

5 años

90%

10 años

80%

Causas común de muerte:

•Insuficiencia renal

•Infecciones recurrentes

Gómez S. Yazmín

Lupus eritematoso discoide crónico

Se caracteriza:

• Placas cutáneas

• Edema (grados variables)

• Eritema

• Descamación

• Tapones foliculares

• Atrofia cutánea, rodeados por borde eritematoso y elevado.

Gómez S. Yazmín

Lupus eritematoso cutáneo subagudo

• Afecta de manera predominante la piel

• Exantema suele ser generalizado, superficial y sin cicatrización.

• Síntomas sistémicos leves compatibles con LES

• Asociación con anticuerpos contra antígeno SS-A y genotipo HLA-DR3

Gómez S. Yazmín

Lupus eritematoso inducido por fármacos

• Hidralacina

• Procaínamida

• Isoniacida

• D-penicilamina

Aparición de ANA

20

26

80

ProcainamidaArtralgias, fiebre,

serositis.

Gómez S. Yazmín

Artritis reumatoide

Enfermedad inflamatoria crónica

Naturaleza autoinmunitaria

Articulaciones

Piel V. Sancguineos Pulmones Corazón

Síndrome de Sjögren

Emmanuel Vázquez

Sequedad ocular (queratoconjuntivitis seca)

Sequedad de la boca (xerostomía)

Es el trastorno más frecuente relacionado a la AR.

Emmanuel Vázquez

Etiopatogenia75% Factor Reumatoide80% ANA

Anti SS-A (Ro) y Anti SS-B (La)

Anticuerpos son marcadores serológicos

Inflamación Crónica

FibrosisEmmanuel Vázquez

El síndrome de Sjögren se asocia determinados alelos HLA:

HLA-B8, HLA-DR3, y DRW52, así como HLA-DQA1 y HLADQB1.

Lo que indica que la herencia de determinadas moléculas de clase II predispone la aparición de autoanticuerpos particulares.

Emmanuel Vázquez

Infección vírica de las glándulas Salivales

Muerte celular

Liberación de autoantígenos

Etiología

a-fodrina

Emmanuel Vázquez

Primer hallazgo histológico en las glándulas salivales mayores y menores es la infiltración linfocítica periductal y perivascular.

Las células epiteliales que revisten los conductos pueden mostrar hiperplasia, que obstruye los

conductos

Atrofia

Fibrosis

Hialinización de los ácinos

Sustitución del parénquima por grasa

Emmanuel Vázquez

Queratoconjuntividtisocasiona:

Visión borrosa y acumulación de

secreciones espesas en el saco conjuntival

Xerostomía produce:

Dificultad para tragar alimentos sólidos,

disminución del gusto, fisuras grietas en la mucosa y sequedad

de la misma.

Aumento de las células de la mucosa, epistaxis, bronquitis

recurrentes y neumonías.

Emmanuel Vázquez

Esclerosis Sistémica (Esclerodermia)

Emmanuel Vázquez

Inflamación crónica. Autoinmunidad

Lesión generalizada de los vasos sanguíneos pequeños

Fibrosis intersticial y perivascular progresiva en piel y múltiples órganos.

Emmanuel Vázquez

Esclerodermia difusa

Afectación cutánea

Progresión rápida

Afectación visceral

temprana

Emmanuel Vázquez

Esclerodermia limitada

Afectación cutánea está limitada a : dedos de las

manos, antebrazos y cara

Evolución es benigna

Calcinosis, fenómeno de

Raynaud

Afectación visceral es

tardía

Alteración de la actividad esofágica,

esclerodactilia, telangiectasias.

Síndrome de CREST

Emmanuel Vázquez

Emmanuel Vázquez

Respuestas autoinmunitarias anormales

TGF-B e IL-13

Colágeno y otras proteínas por los

fibroblastos.

ANA

Dirigido contra la ADN topoisomerasa

Y un anticuerpo anticentromérico

Emmanuel Vázquez

Lesión vascular

ROS

Lesión endotelial microvascular

Factores plaquetarios y endoteliales

Estenosis microvascular

Lesiones isquémicas y cicatrización

Emmanuel Vázquez

Fibrosis

Citocinasfibrinógenas

Hiperreactividad de los fibroblastos

Cicatrización después de

la lesión isquémica

Emmanuel Vázquez

Piel

Atrofia difusa de la piel que comienza en los dedos de las manos

Histológicamente hay infiltrados de linfocitos T CD4

Fibrosis progresiva de la dermis que queda unida a las estructuras subcutáneas

Hay un marcado aumento del colágeno compacto en la dermis

Perdida de las crestas interpapilares, atrofia de anexos dérmicos.

Tubo digestivo

Afectado en el 90% de los pacientes y puede aparecer atrofia progresiva y sustitución por tejido fibroso colagenoso de la capa

muscular.

Rigidez similar a una manguera de goma

Esófago

Disfunción del esfínter esofágico inferior.

Emmanuel Vázquez

Sistema osteomuscular

Inflamación de la

membrana sinovial

Hipertrofia de tejidos sinoviales

Hiperplasia de tejidos sinoviales

Fibrosis

Recuerda a los cambios

en la AR

Emmanuel Vázquez

Riñones

Engrosamiento de la íntima de las arterias interloblillares

Proliferación concéntrica de las células de la intima

Emmanuel Vázquez

Pulmones y Corazón

Pulmones

• Hipertensión pulmonar y fibrosis intersticial

• Vasoespasmo secundario a la disfunción endotelial.

Corazón

• Aparece pericarditis con derrame y fibrosis miocárdica

Emmanuel Vázquez

Características clínicas

Disfagia

• Destrucción de la pared esofágica inferior

• Dolor abdominal, por sx de malabsorción intestinal, perdida de peso, anemia.

Dificultad respiratoria

• Por fibrosis pulmonar

• Fibrosis miocárdica puede causar arritmias o insuficiencia cardíaca

Proteinuria

• Produce síndrome nefrótico

Emmanuel Vázquez

Miopatías Inflamatorias

Emmanuel Vázquez

Son un grupo infrecuente de trastornos que se caracterizan por lesión e inflamación de los músculos, principalmente esqueléticos, por mecanismo inmunitario.

Emmanuel Vázquez

• Dermatomiositis: Es una enfermedad muscular que involucra inflamación y erupción en la piel. Es un tipo de miopatía inflamatoria.

• Polimiositis: Es una enfermedad inflamatoria relativamente infrecuente que lleva a debilidad, hinchazón (inflamación), sensibilidad y daño en músculos.

• Miositis por cuerpos de inclusión: La miositis por cuerpos de inclusión (MCI) es un trastorno degenerativo inflamatorio de los músculos esqueléticos que progresa lentamente y que se caracteriza por inicio debilidad de músculos específicos de inicio tardío y rasgos histopatológicos distintivos.

Emmanuel Vázquez